Ⅲ型代謝型谷氨酸受體在痛覺(jué)調(diào)控中的作用

王靜，高進(jìn)賢，高琲，葛斌，吳樹(shù)金，3*（1. 寧夏醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，銀川 750004；. 甘肅省人民醫(yī)院藥劑科，蘭州 730000；3. 蘭州大學(xué)藥學(xué)院，蘭州 730000）

谷氨酸（glutamate，Glu）是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，存在于整個(gè)大腦、脊髓和外周，并在傷害性刺激和組織、神經(jīng)損傷時(shí)釋放增多，參與痛覺(jué)的傳遞及慢性疼痛相關(guān)的中樞敏化。谷氨酸通過(guò)激活兩類受體來(lái)介導(dǎo)其作用，分別是離子型谷氨酸受體（ionic glutamate receptor，iGluR）和代謝型谷氨酸受體（metabotropic glutamate receptor，mGluR）[1]。

關(guān)于iGluR類的藥物因?yàn)椴涣挤磻?yīng)多，研究受到限制。如氯胺酮具有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛特性，然而，由于其潛在的擬精神作用，對(duì)氯胺酮這類iGluR藥物的使用僅限于可以進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)的環(huán)境[2]。近年來(lái)對(duì)mGluR在疼痛中作用的研究日益深入。mGluR是C家族G蛋白偶聯(lián)受體，參與調(diào)節(jié)整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性，在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前膜和突觸后膜表達(dá)。根據(jù)氨基酸序列同源性、胞內(nèi)G蛋白偶聯(lián)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及配體選擇等藥理學(xué)特性（見(jiàn)圖1），將mGluR分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型共計(jì)8種（見(jiàn)表1），其中Ⅲ型包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8。除mGluR6僅在視網(wǎng)膜內(nèi)存在外（與疼痛無(wú)明顯相關(guān)性），其他Ⅲ型mGluR都在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，在不同的解剖區(qū)域具有一定的亞型特異性[3]。本文就近年Ⅲ型mGluR在不同腦區(qū)的分布、突觸的定位及可能的突觸前受體調(diào)節(jié)模式在痛覺(jué)調(diào)控中的作用進(jìn)行綜述，以期為Ⅲ型mGluR痛覺(jué)調(diào)控的相關(guān)研究提供參考。

圖1 mGluR介導(dǎo)的化學(xué)和分子信號(hào)通路示意圖Fig 1 Signaling downstream pathways of mGluR

表1 代謝型谷氨酸受體分型Tab 1 Classification of mGluR

1 Ⅲ型mGluR的結(jié)構(gòu)和生理功能

1.1 mGluR的結(jié)構(gòu)

mGluR由1個(gè)大的細(xì)胞外親水性N端（N-terminal）結(jié)構(gòu)域、7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域（hepatahelical domain，HD）和1個(gè)大的細(xì)胞內(nèi)C端（C-terminus）組成。N端包含1個(gè)配體結(jié)合區(qū)域，并包含1個(gè)高度保守的富半胱氨酸區(qū)域（cysteine-rich domain，CRD）。N端配體結(jié)合域類似于金星捕蠅器的嘴，稱為金星捕蠅器結(jié)構(gòu)域（venus flytrap domain，VFD），它包含谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)。VFD通過(guò)CRD與HD相連。這7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域由胞內(nèi)和胞外環(huán)連接，隨后是1個(gè)可變長(zhǎng)度的細(xì)胞內(nèi)C端（見(jiàn)圖2）[4-5]。

圖2 mGluR的結(jié)構(gòu)Fig 2 Structure of mGluR

1.2 Ⅲ型mGluR的生理功能

一般情況下，Ⅲ型mGluR定位于突觸前。在突觸前位置，mGluR4和mGluR8通常位于突觸外位置，而mGluR7則高度定位于活性區(qū)。Ⅲ型mGluR活化后，通過(guò)抑制突觸前鈣離子內(nèi)流來(lái)抑制谷氨酸或γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的釋放。在突觸后末端，谷氨酸與谷氨酸門控離子通道N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-isoxazole-4-prorionate，AMPA）和紅藻酸鹽（kainate，KA）結(jié)合后，使細(xì)胞內(nèi)鈉離子或鈣離子增加，促進(jìn)細(xì)胞興奮性（見(jiàn)圖3）[5]。

圖3 Ⅲ型mGluR細(xì)胞定位和細(xì)胞功能Fig 3 Cell localization and function of group Ⅲ mGluR

2 Ⅲ型mGluR在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)

Ⅲ型mGluR在整個(gè)痛覺(jué)上行及下行調(diào)控神經(jīng)軸中都有表達(dá)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)情況如下：在丘腦、杏仁核、前額葉皮層中有mGluR4、mGluR7和mGluR8表達(dá)；在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中有mGluR7和mGluR8表達(dá)；在脊髓中有mGluR4和mGluR7表達(dá)。除此之外，在外周痛覺(jué)感受器中，mGluR4、mGluR7和mGluR8都有表達(dá)[6]。近期研究表明，mGluR8在脊髓中也有表達(dá)（見(jiàn)圖4）[7]。

圖4 Ⅲ型mGluR在疼痛通路中的表達(dá)示意圖Fig 4 Schematic representation of the expression of group Ⅲ mGluR within the pain pathways

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)Ⅲ型mGluR在痛覺(jué)調(diào)控中的作用

3.1 杏仁核中Ⅲ型mGluR調(diào)節(jié)疼痛的作用

中央杏仁核（central amygdala，CeA）是情緒認(rèn)知活動(dòng)的整合中心，CeA突觸前Ⅲ型mGluR可能是緩解深層組織炎癥病變引起疼痛的潛在治療靶點(diǎn)。

有研究將mGluR7激動(dòng)劑AMN082注射到正常大鼠CeA中，結(jié)果大鼠的后肢屈肌反射閾值顯著降低了，增加了對(duì)無(wú)害和有害刺激的超聲波發(fā)聲時(shí)間，并增加了焦慮樣行為，提示mGluR7激動(dòng)劑在正常大鼠中具有促傷害性作用和焦慮樣作用；但在關(guān)節(jié)炎大鼠中則無(wú)以上改變，這表明關(guān)節(jié)炎相關(guān)的變化可能阻斷了mGluR7介導(dǎo)的作用[8]。給予mGluR8選擇性激動(dòng)劑DCPG則顯示，在關(guān)節(jié)炎大鼠中，顯著提高了大鼠的脊髓后肢屈肌反射閾值，部分逆轉(zhuǎn)了機(jī)械超敏反應(yīng)，顯著降低了對(duì)無(wú)害和有害刺激的超聲波發(fā)聲時(shí)間，逆轉(zhuǎn)了關(guān)節(jié)炎的影響，同時(shí)顯示出一定的抗焦慮作用，但對(duì)正常大鼠則無(wú)上述影響，提示mGluR8選擇性激動(dòng)劑在疼痛模型中具有抗傷害性和抗焦慮樣作用。綜上表明，CeA中的mGluR7和mGluR8在痛覺(jué)調(diào)控中發(fā)揮著相反的作用[8]。

上述情況產(chǎn)生的機(jī)制可能是AMN082增加了正常大鼠腦切片中的單突觸興奮性突觸后電流（excitatory postsynaptic currents，EPSCs）和動(dòng)作電位，但對(duì)疼痛模型無(wú)此作用；此外，還與AMN082降低了正常大鼠單突觸和多突觸抑制性突觸后電流（inhibitory postsynaptic currents，IPSCs）有關(guān)。因此，在正常大鼠中，激動(dòng)突觸前 mGluR7，抑制了CeA中抑制性突觸傳遞，促進(jìn)興奮性傳遞，增加了谷氨酸能在CeA腦區(qū)的投射，從而產(chǎn)生促傷害性作用，但在疼痛時(shí)對(duì)突觸傳遞沒(méi)有影響。與之相反，DCPG在關(guān)節(jié)炎大鼠腦切片中比在正常大鼠腦切片中更有效的抑制EPSCs的峰值，而對(duì)抑制性突觸的傳遞無(wú)影響。因此，激動(dòng)疼痛模型突觸前 mGluR8產(chǎn)生的抗傷害性作用是通過(guò)抑制CeA中疼痛相關(guān)的興奮性突觸傳遞發(fā)揮的[9]。

3.2 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中 Ⅲ型mGluR調(diào)節(jié)疼痛的作用

導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal grey，PAG）是痛覺(jué)下行調(diào)控的重要處理中心，谷氨酸和GABA在PAG水平上的痛覺(jué)處理中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[10]。

有研究表明，在福爾馬林炎癥性疼痛大鼠模型中，全身給藥或腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（ventrolateral periaqueductal grey，VL PAG）內(nèi)局部注射mGluR8選擇性激動(dòng)劑（S）-3，4-DCPG，能顯著減少福爾馬林誘導(dǎo)的雙相傷害性行為；mGluR7拮抗劑MMPIP進(jìn)行VL PAG內(nèi)局部注射，也能產(chǎn)生與（S）-3，4-DCPG相同的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但全身給藥無(wú)效。在角叉菜膠炎癥性疼痛大鼠模型中，全身給藥或VL PAG內(nèi)局部給藥（S）-3，4-DCPG均顯著增加了熱刺激誘發(fā)的縮足潛伏期和機(jī)械刺激誘發(fā)的縮足閾值（paw-withdrawal mechanical threshold，PWMT）。將Ⅲ型mGluR拮抗劑MSOP注射入VL PAG時(shí)，則可以抑制上述鎮(zhèn)痛效應(yīng)[10-11]。在坐骨神經(jīng)結(jié)扎（spare nerve injury，SNI）神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中，注射MMPIP 到VL PAG中相比假手術(shù)組顯著增加了SNI組的甩尾潛伏期。而當(dāng)全身給藥時(shí)，未顯示出鎮(zhèn)痛作用[10]。在另一項(xiàng)研究中，SNI損傷3 d后腹腔內(nèi)注射（S）-3，4-DCPG顯著增加了熱刺激誘發(fā)的縮足潛伏期和機(jī)械刺激誘發(fā)的縮足閾值，7 d后注射（S）-3，4-DCPG則沒(méi)有改變[11]。以上結(jié)果表明，激動(dòng)mGluR8受體可緩解炎性及早期神經(jīng)病理性疼痛大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏，而對(duì)于持續(xù)性神經(jīng)病理性疼痛，其效果較差。在正常小鼠中，VL PAG內(nèi)注射（S）-3，4-DCPG增加了其甩尾潛伏期，注射AMN082則降低了其甩尾潛伏期[12]。以上研究結(jié)果提示在PAG中激動(dòng)mGluR7和mGluR8起著相反的作用。

近期有研究顯示，在糖尿病神經(jīng)病變小鼠模型中，潛在的mGluR8激動(dòng)劑Homo-AMPA注射入VL PAG增加了小鼠的甩尾潛伏期和縮足閾值；降低了延髓頭端腹內(nèi)側(cè)核團(tuán)（rostroventromedial medulla，RVM）ON細(xì)胞的持續(xù)活性、爆發(fā)的頻率和爆發(fā)的持續(xù)時(shí)間。在對(duì)照組中，Homo-AMPA增加了其甩尾潛伏期，降低了ON細(xì)胞的持續(xù)活性、爆發(fā)的頻率和爆發(fā)的持續(xù)時(shí)間；還增加了RVM OFF細(xì)胞持續(xù)活性，減少并延遲了OFF細(xì)胞的暫停[13]。以上研究表明，PAG的鎮(zhèn)痛作用主要是通過(guò)調(diào)節(jié)RVM內(nèi)的神經(jīng)元產(chǎn)生的，其對(duì)脊髓背角的投射抑制了傷害性神經(jīng)元的活動(dòng)和疼痛反應(yīng)[13]。

3.3 脊髓中Ⅲ型mGluR調(diào)節(jié)疼痛的作用

3.3.1 Ⅲ型mGluR選擇性激動(dòng)劑L-AP4 在脊髓神經(jīng)損傷大鼠模型中，鞘內(nèi)注射Ⅲ型mGluR選擇性激動(dòng)劑L-AP4可以顯著提高機(jī)械刺激誘導(dǎo)的縮足閾值，降低了大鼠的機(jī)械痛覺(jué)敏化；而鞘內(nèi)注射Ⅲ型mGluR的選擇性拮抗劑MAP4則可以抵消這個(gè)作用，雙向證實(shí)了在脊髓水平激動(dòng)Ⅲ型mGluR受體后對(duì)病理性神經(jīng)痛發(fā)揮著鎮(zhèn)痛的作用。然而鞘內(nèi)注射L-AP4并不能改變正常大鼠的痛閾值，但是鞘內(nèi)注射MAP4卻可以誘發(fā)正常大鼠出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏，降低傷害性刺激痛覺(jué)閾值，相關(guān)機(jī)制尚不十分清楚，或許與正常情況下谷氨酸釋放的基礎(chǔ)水平相關(guān)，從而限制了Ⅲ型mGluR的作用[14]。其他研究也證實(shí)，鞘內(nèi)給予Ⅲ型mGluR激動(dòng)劑ACPT-Ⅰ或mGluR4激動(dòng)劑PHCCC對(duì)正常大鼠機(jī)械或熱刺激后的傷害性感受閾值沒(méi)有影響，但顯著降低了炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛大鼠的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，使用MAP4消除了ACPT-Ⅰ對(duì)以上兩個(gè)模型的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。此外，ACPT-Ⅰ和mGluR4選擇性激動(dòng)劑PHCCC僅逆轉(zhuǎn)了炎癥和神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模型的痛覺(jué)過(guò)敏，并未起到完全鎮(zhèn)痛的作用。ACPT-Ⅰ的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用可能是通過(guò)激活mGluR4來(lái)發(fā)揮的[15]。

在坐骨神經(jīng)慢性壓迫性神經(jīng)損傷（chronic constriction injury，CCI）大鼠模型中，L-AP4鞘內(nèi)注射既降低了假手術(shù)組的痛覺(jué)傷害性反應(yīng)，也降低了CCI組大鼠福爾馬林誘導(dǎo)的痛覺(jué)傷害性反應(yīng)。在完全弗氏制劑（complete Freund’s adjuvant，CFA）炎癥大鼠模型中，L-AP4鞘內(nèi)注射不影響辣椒素誘導(dǎo)的傷害性反應(yīng)，但降低了正常大鼠對(duì)辣椒素誘導(dǎo)的傷害性反應(yīng)。這些結(jié)果與L-AP4降低了福爾馬林誘導(dǎo)的CCI大鼠脊髓谷氨酸釋放的增加，但不影響辣椒素誘導(dǎo)的CFA大鼠谷氨酸釋放的增加相類似。因此L-AP4可緩解神經(jīng)病理性或福爾馬林誘導(dǎo)的炎癥性大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏，但不影響CFA炎癥性大鼠的傷害性反應(yīng)[16]。使用L-AP4對(duì)福爾馬林炎癥性疼痛綿羊模型機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏沒(méi)有影響，這與在大鼠中使用L-AP4的結(jié)果不同，其原因尚不清楚，可能與劑量或物種相關(guān)[17]。

在一項(xiàng)對(duì)脊髓損傷的大鼠電生理研究中，由初級(jí)傳入神經(jīng)誘發(fā)的谷氨酸能EPSCs的基線振幅顯著大于對(duì)照組，但神經(jīng)損傷大鼠的 GABA 能和甘氨酸能IPSCs基線頻率遠(yuǎn)低于對(duì)照組大鼠。注射L-AP4后對(duì)神經(jīng)損傷大鼠EPSCs 振幅的抑制作用大于對(duì)照組，然而，L-AP4對(duì)GABA能和甘氨酸能 IPSCs 的抑制作用并無(wú)顯著差異。該研究表明，神經(jīng)損傷增加了來(lái)自初級(jí)傳入神經(jīng)的谷氨酸能輸入，但減少了脊髓背角神經(jīng)元的GABA能和甘氨酸能輸入。Ⅲ型mGluR激動(dòng)劑對(duì)神經(jīng)病理性疼痛發(fā)揮抗傷害性作用的原因可能是激活Ⅲ型mGluR會(huì)減弱神經(jīng)損傷大鼠初級(jí)傳入的谷氨酸能輸入[18]。

L-AP4可以激活mGluR4和mGluR7，抑制傷害性刺激誘發(fā)的淺背角神經(jīng)元的動(dòng)作電位，從而抑制炎性和神經(jīng)病理性疼痛，但是L-AP4不改變正常動(dòng)物的痛閾值[14]。Wang等[19]研究了mGluR4選擇性激動(dòng)劑VU0155041和mGluR7激動(dòng)劑AMN082，發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射 VU0155041減弱了神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)過(guò)敏，而鞘內(nèi)注射AMN082并沒(méi)有該作用。此外，與L-AP4的作用相似，VU0155041和AMN082均未能在正常大鼠中誘導(dǎo)任何抗傷害性感覺(jué)。這些觀察結(jié)果表明，體內(nèi)脊髓mGluR4（而非mGluR7）可能與神經(jīng)性痛覺(jué)過(guò)敏相關(guān)。mGluR4的mRNA表達(dá)在脊髓背角呈現(xiàn)彌散性分布，包括灰質(zhì)和白質(zhì)，主要在非傷害神經(jīng)元和背角中間神經(jīng)元，但在Ⅰ、Ⅱ板層表達(dá)很少。因此它可能參與非傷害性信息在脊髓傳遞過(guò)程中遞質(zhì)釋放的調(diào)控。

3.3.2 mGluR7激動(dòng)劑AMN082 雖然AMN082并沒(méi)有抑制神經(jīng)病理性疼痛模型大鼠的痛覺(jué)過(guò)敏，但在另一項(xiàng)研究中，鞘內(nèi)注射AMN082可以抑制福爾馬林炎癥性疼痛綿羊模型患肢機(jī)械痛覺(jué)過(guò)敏，對(duì)健側(cè)肢沒(méi)有影響。這是因?yàn)槭褂肁MN082增強(qiáng)了脊髓內(nèi)源性mGluR7受體活性，抑制炎癥性綿羊的急性傷害性感受處理和痛覺(jué)過(guò)敏[17]。還有研究表明，鞘內(nèi)注射AMN082對(duì)角叉菜膠和爪切口誘發(fā)的炎癥大鼠的熱痛覺(jué)過(guò)敏有顯著的抑制作用，且在誘發(fā)炎癥前后均能抑制熱痛覺(jué)過(guò)敏，但對(duì)機(jī)械痛覺(jué)超敏沒(méi)有影響[20]。

上述對(duì)神經(jīng)病理性疼痛研究結(jié)果表明，脊髓mGluR可能在調(diào)節(jié)脊神經(jīng)結(jié)扎所致神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要作用。然而，另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，Ⅰ型mGluR拮抗劑、Ⅱ型或Ⅲ型mGluR激動(dòng)劑在脊髓神經(jīng)結(jié)扎大鼠中均未表現(xiàn)出任何抗神經(jīng)性疼痛的活性，表明脊髓mGluR并沒(méi)有直接參與脊髓神經(jīng)結(jié)扎后神經(jīng)性疼痛的發(fā)展。脊髓損傷后，周圍神經(jīng)表現(xiàn)出自發(fā)的和持續(xù)的傳入放電，導(dǎo)致脊髓的敏化，從而驅(qū)動(dòng)神經(jīng)性疼痛的發(fā)展。在此研究中雖然單獨(dú)使用Ⅲ型mGluR激動(dòng)劑ACPT-Ⅲ沒(méi)有抗神經(jīng)病理性疼痛的活性，但是增加了嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，使嗎啡的用量大幅下降，其具體機(jī)制尚不明確[21]。

3.3.3 Ⅲ型mGluR拮抗劑CPPG 近期有研究顯示[7]，在福爾馬林炎癥性大鼠模型中，Ⅲ型mGluR拮抗劑CPPG減弱了大鼠炎癥性階段的傷害感受行為和脊髓背角Ⅰ-Ⅱ板層興奮性神經(jīng)元中fos細(xì)胞的表達(dá)[7]。而L-AP4對(duì)福爾馬林炎癥性大鼠模型則無(wú)作用，這與之前的Ⅲ型mGluRs激動(dòng)劑具有鎮(zhèn)痛作用的研究結(jié)果不一致[14-20]。該研究發(fā)現(xiàn)，mGluR4和mGluR8mRNA優(yōu)先表達(dá)于pax2陽(yáng)性抑制性神經(jīng)元，而非lmx1b陽(yáng)性興奮性神經(jīng)元。鑒于這些結(jié)果和正常條件下這些受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)（Gi/o），mGluR4和mGluR8的作用可能為抑制抑制性神經(jīng)元，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)元的反應(yīng)性增加。這些結(jié)果表明，Ⅲ型mGluR的拮抗劑有可能是抑制了mGluR4和mGluR8，觸發(fā)了抑制性神經(jīng)元的去抑制，抑制了脊髓背角Ⅰ-Ⅱ板層興奮性神經(jīng)元的興奮性，從而產(chǎn)生了抗傷害性行為的作用[7]。

綜上，多數(shù)研究表明，Ⅲ型mGluR激動(dòng)劑具有一定的鎮(zhèn)痛作用。但仍有相反的研究結(jié)果，即Ⅲ型mGluR激動(dòng)劑單獨(dú)使用無(wú)鎮(zhèn)痛作用，還有研究表明是Ⅲ型mGluR拮抗劑而非激動(dòng)劑有鎮(zhèn)痛作用，因此需要進(jìn)一步的研究。

3.4 背側(cè)紋狀體中Ⅲ型mGluR調(diào)節(jié)疼痛的作用

背側(cè)紋狀體（dorsal striatum，DS）作為基底神經(jīng)節(jié)的一部分可能在痛覺(jué)處理過(guò)程中發(fā)揮作用。向假手術(shù)大鼠DS微量注射AMN082，促進(jìn)了機(jī)械痛覺(jué)超敏和熱感受反應(yīng)，增加了RVM ON細(xì)胞的活性，抑制了RVM OFF細(xì)胞的活性；增加了DS網(wǎng)狀核中總傷害性O(shè)FF神經(jīng)元的活性。相反，AMN082則抑制SNI大鼠的痛覺(jué)超敏和甩尾潛伏期，抑制了RVM ON細(xì)胞的活性，增加了RVM OFF細(xì)胞的活性；抑制了DS網(wǎng)狀核中總傷害性O(shè)FF神經(jīng)元的活性。但AMN082既降低了假手術(shù)組大鼠的谷氨酸水平也降低了SNI組谷氨酸水平。此外，在DS外1 mm處微注射AMN082未能改變假手術(shù)和SNI大鼠的機(jī)械刺激誘發(fā)的縮足閾值。AMN082對(duì)機(jī)械痛覺(jué)超敏和谷氨酸釋放的作用均可以被mGluR7選擇性拮抗劑ADX71743阻斷。通過(guò)向丘腦下核顯微注射利多卡因來(lái)阻斷間接通路（蒼白球外段-丘腦下核-蒼白球內(nèi)段-黑質(zhì)網(wǎng)狀部）后，利多卡因消除了AMN082對(duì)假手術(shù)大鼠總傷害性O(shè)FF神經(jīng)元的影響，而對(duì)SNI大鼠則沒(méi)有影響[22]。因此，激活mGluR7在生理?xiàng)l件下促進(jìn)疼痛的作用可能是由基底神經(jīng)節(jié)的間接途徑介導(dǎo)的，在病理?xiàng)l件下抑制疼痛的作用可能是由基底神經(jīng)節(jié)的直接途徑介導(dǎo)的[22]。

DS內(nèi)微注射選擇性mGluR8激動(dòng)劑（S）-3，4-DCPG，沒(méi)有改變假手術(shù)大鼠的甩尾潛伏期和機(jī)械刺激誘發(fā)的縮足閾值，也對(duì)其ON和OFF細(xì)胞的活性沒(méi)有影響；但（S）-3，4-DCPG增加了SNI大鼠的甩尾潛伏期和機(jī)械刺激誘發(fā)的縮足閾值，抑制了ON細(xì)胞活性，同時(shí)增加了OFF細(xì)胞的活性。而DS內(nèi)注射選擇性mGluR4激動(dòng)劑VU0155041，則對(duì)正常生理狀態(tài)和SNI大鼠的熱痛敏和ON、OFF細(xì)胞活性方面均無(wú)效[23]。這些結(jié)果表明，在神經(jīng)病理性疼痛模型中刺激mGluR8可抑制熱感受反應(yīng)和機(jī)械性痛敏，該作用與抑制RVM內(nèi)的ON細(xì)胞和刺激OFF細(xì)胞有關(guān)，但在正常大鼠中激動(dòng)mGluR8沒(méi)有改變疼痛反應(yīng)的作用[23]。

4 外周系統(tǒng)中Ⅲ型mGluR調(diào)節(jié)疼痛的作用

外周神經(jīng)元是感覺(jué)傳感器和傳遞器，在各種生理和病理?xiàng)l件下通過(guò)釋放谷氨酸與外周環(huán)境相互作用。強(qiáng)烈的有害刺激或炎癥條件導(dǎo)致初級(jí)傳入神經(jīng)終末釋放谷氨酸到外周組織。動(dòng)物研究的結(jié)果顯示，通過(guò)調(diào)節(jié)外周谷氨酸能系統(tǒng)，可以起到鎮(zhèn)痛作用[24]。

有研究顯示，在蜂毒誘發(fā)的大鼠足底炎癥性疼痛模型中，足底注射選擇性Ⅲ型mGluR激動(dòng)劑L-AP4具有鎮(zhèn)痛作用，與對(duì)照組相比，對(duì)炎癥性疼痛模型大鼠的撤足次數(shù)產(chǎn)生了劑量相關(guān)的抑制作用，而選擇性Ⅲ型mGluR拮抗劑MSOP預(yù)處理則消除了這種抑制效應(yīng)。但L-AP4對(duì)蜂毒誘導(dǎo)的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏沒(méi)有抑制作用，不能抑制縮足閾值的降低[25]。在角叉菜膠關(guān)節(jié)炎疼痛大鼠模型中，誘發(fā)疼痛期間和疼痛維持期間，用L-AP4治療，增加了大鼠的縮足閾值和負(fù)重值，表明 L-AP4激活Ⅲ型mGluR對(duì)角叉菜膠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎疼痛具有抗痛覺(jué)過(guò)敏作用[26]。在CFA關(guān)節(jié)炎疼痛模型中，大鼠膝關(guān)節(jié)注射高劑量L-AP4也能使負(fù)重值增加，還能抑制因?yàn)橄リP(guān)節(jié)上的機(jī)械壓力造成的外周感覺(jué)神經(jīng)末梢的神經(jīng)元興奮性。但是，在非炎癥狀態(tài)下沒(méi)有顯著的抑制作用。因此，激活外周Ⅲ型mGluR可以抑制CFA炎癥大鼠神經(jīng)末梢的神經(jīng)元放電速率，從而在負(fù)性調(diào)節(jié)傷害性行為和疼痛傳遞中發(fā)揮重要作用[27]。近期有研究顯示，在福爾馬林炎性疼痛大鼠模型中，足底注射Ⅲ型mGluR激動(dòng)劑減弱了炎癥性階段的傷害感受行為和脊髓背角fos蛋白的水平，降低了脊髓中促炎因子腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-1β（interleukine-1β，IL-1β）的水平。該研究表明，外周Ⅲ型mGluR通過(guò)減少外周感覺(jué)輸入和中樞敏化參與痛覺(jué)的傳遞[28]。

5 結(jié)論

mGluR在中樞、脊髓、外周痛覺(jué)感受器中廣泛表達(dá)，使得mGluR調(diào)節(jié)疼痛的機(jī)制和作用位點(diǎn)尚不清楚。目前的研究表明，在CeA、PAG中選擇性mGluR7拮抗劑和mGluR8激動(dòng)劑均可發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)；而應(yīng)用AMN082激活mGluR7對(duì)正常動(dòng)物則產(chǎn)生了促傷害反應(yīng)。在DS中mGluR7和mGluR8激動(dòng)劑在神經(jīng)病理性疼痛模型中產(chǎn)生了相同的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但是應(yīng)用AMN082激活mGluR7對(duì)正常動(dòng)物則產(chǎn)生了促傷害反應(yīng)，這提示在生理病理?xiàng)l件下mGluR7是通過(guò)不同機(jī)制、途徑參與痛覺(jué)的調(diào)控。脊髓上的mGluR4與神經(jīng)病理性痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān)，這表明mGluR4在疼痛處理中的作用也很重要。綜上，關(guān)于Ⅲ型mGluR在痛覺(jué)調(diào)控中的作用尚不完全明確，目前的相關(guān)研究結(jié)果也存在一定的爭(zhēng)議，尚需要在生理和各種不同的病理情況下，在不同的痛覺(jué)調(diào)控水平上，進(jìn)行深入的研究。