重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案治療肺癌肝轉(zhuǎn)移的療效

邱子丹，廖建榮，姜允山

作者單位： 364099 福建省龍巖市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

根據(jù)最新癌癥報告指出，肺癌是我國發(fā)生率、病死率最高的惡性腫瘤。肺癌具有較高的隱匿性，早期無癥狀或癥狀不明顯，當患者就診時已經(jīng)進入中晚期，出現(xiàn)局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移，錯過最佳手術時期，只能夠采取化療、放療等治療方法[1]。肝臟是肺癌轉(zhuǎn)移的常見位置，其在肺癌轉(zhuǎn)移中占比>40%[2]。目前臨床上對于肺癌肝轉(zhuǎn)移主要是采取化療為主的治療方案，紫杉醇+順鉑治療方案是肺癌常用的治療方案，其對于肺癌的治療效果好，但是對于肺癌肝轉(zhuǎn)移灶的療效一般，因此需要采取更好的治療方法[3]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液是一種血管內(nèi)皮抑制素，能夠抑制新生血管形成，延長患者的生存時間，且不良反應少，有較高的安全性，聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案能夠進一步提高肺癌肝轉(zhuǎn)移的療效[4]。本研究觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案在肺癌肝轉(zhuǎn)移中的臨床療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2020年8月福建省龍巖市第一醫(yī)院收治的肺癌肝轉(zhuǎn)移患者100例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為抑制素組和常規(guī)組，每組50例。抑制素組男26例，女24例；年齡53～79(55.2±4.5)歲；肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量1～3(1.1±0.2)個。常規(guī)組男27例，女23例；年齡52～78(55.1±4.6)歲；肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量1～4(1.2±0.3)個。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)患者均經(jīng)病理組織學檢查確診為非小細胞肺癌且經(jīng)影像學檢查確診已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；(2)肝腎功能、凝血試驗和心電圖檢查均為正常；(3)患者及家屬簽署研究知情同意書。排除標準：(1)以往采用過紫杉醇+順鉑方案與重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液治療者；(2)治療期間采取介入治療(TACE、動脈栓塞等)的患者；(3)預期生存時間<6個月及肝功能異常患者。

1.3 治療方法 常規(guī)組患者采取常規(guī)紫杉醇+順鉑化療方案，具體方法為：治療前予地塞米松磷酸鈉注射液(成都倍特得諾藥業(yè)有限公司生產(chǎn))10 mg靜脈推注預處理，給予注射用紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉制藥有限公司生產(chǎn))135 mg/m2混合5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注；治療第1～3天，給予順鉑注射液(齊魯制藥有限公司生產(chǎn))25 mg/m2混合0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注。21 d為1個療程，連續(xù)化療2個療程。抑制素組患者則在常規(guī)組基礎上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，治療第1～7天，給予重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(商品名：恩度，山東先聲生物制藥有限公司生產(chǎn))30 mg混合0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注。21 d為1個療程，連續(xù)化療2個療程。

1.4 觀察指標與方法 比較2組患者原發(fā)病灶與轉(zhuǎn)移灶的緩解情況，治療前后外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+)變化，無進展生存時間及不良反應(骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害)發(fā)生情況。

1.5 療效評價標準 本次研究參照WHO關于實體瘤的臨床療效判斷標準[5]，分為完全緩解(腫瘤完全消失)、部分緩解(腫瘤縮小幅度≥50%)、穩(wěn)定(瘤體無變化)、進展(瘤體增大)?？偩徑饴?(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結 果

2.1 原發(fā)病灶療效比較 抑制素組與常規(guī)組患者原發(fā)病灶總緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義(36.0% vs. 32.0%，χ2=0.178，P=0.673)，見表1。

表1 常規(guī)組與抑制素組原發(fā)病灶療效比較 [例(%)]

2.2 轉(zhuǎn)移病灶療效比較 抑制素組患者轉(zhuǎn)移病灶總緩解率為40.0%，高于常規(guī)組的20.0%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.762，P=0.029)，見表2。

表2 常規(guī)組與抑制素組轉(zhuǎn)移病灶療效比較 [例(%)]

2.3 外周血T淋巴細胞亞群比較 治療前，2組患者CD3+、CD4+比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療2個療程后，2組患者CD3+、CD4+較治療前均升高，且抑制素組高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，見表3。

表3 常規(guī)組與抑制素組治療前后外周血T淋巴細胞亞群比較

2.4 無進展生存時間比較 抑制素組患者無進展生存時間為(8.5±2.1)個月，長于常規(guī)組的(6.5±1.8)個月，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.113，P<0.001)。

2.5 不良反應比較 抑制素組與常規(guī)組患者不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(30.0% vs. 28.0%，χ2=0.049，P=0.826)，見表4。

表4 常規(guī)組與抑制素組不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，晚期肺癌有較高的轉(zhuǎn)移率，肝臟是肺癌轉(zhuǎn)移常見位置。即使是早期肺癌，也有可能出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移[6]。這主要由于肺有著豐富的血管和淋巴組織，脫落的腫瘤細胞可能經(jīng)血液或淋巴管進入肝臟，形成轉(zhuǎn)移灶。肺癌肝轉(zhuǎn)移與其病理類型、疾病分期有著密切相關性[7]。研究指出，周圍性肺癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于中央性肺癌。肝臟轉(zhuǎn)移對肺癌患者的治療和預后有較大的影響[8]。因此需要采取有效的治療方案。

目前，臨床上對于肺癌肝轉(zhuǎn)移主要采取化療為主的治療措施，紫杉醇+順鉑方案是肺癌常用化療方案。其中紫杉醇是一種天然抗腫瘤藥物，在多種惡性腫瘤中有較好的應用價值，如卵巢癌、乳腺癌、頭頸癌與肺癌；其有著獨特的抗腫瘤作用，能夠引起微管蛋白二聚體失衡，從而加速微管蛋白聚合，抑制腫瘤細胞有絲分裂，加速腫瘤細胞凋亡[9]。紫杉醇能與微管緊密結合，從而穩(wěn)定其作用，在實體腫瘤中有著較好的治療作用。但由于該藥物的水溶性差，一般注射液會加入部分表面活性劑及乙醇，從而誘發(fā)過敏反應，因此給藥前通常會使用地塞米松預防。為進一步減少紫杉醇的致敏反應，目前研發(fā)出了紫杉醇脂質(zhì)體，其主要是利用脂質(zhì)體微粒來包裹紫杉醇，這種微粒具有類細胞結構，在進入人體后可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，從而讓藥物更好地在肺、肝臟等部位積蓄，提高藥物濃度，減少不良反應[10]。順鉑金屬鉑類絡合物，也是一種抗癌藥物，對于多種實體腫瘤有較好的療效，如卵巢癌、睪丸癌、肺癌、食管癌等[11]。該藥物主要與DNA結合，抑制細胞有絲分裂，從而達到抗腫瘤效果。研究指出，該藥物對DNA的損傷可能表現(xiàn)在改變細胞抗原性，因此激活抗體免疫機制，發(fā)揮細胞毒性[12]。但是順鉑使用過程中易誘發(fā)強烈的惡心嘔吐，因此也要采取相應的預防措施。但常規(guī)紫杉醇+順鉑方案對于肺癌肝轉(zhuǎn)移的總體療效不夠理想，還需要尋找更好的治療方法。

新生血管形成是腫瘤發(fā)生與進展的重要機制，因此在臨床治療中不僅需要使用化療藥物抑制腫瘤細胞形成，還可結合抑制血管形成、改變血管微環(huán)境等措施，共同發(fā)揮協(xié)同治療效果，讓患者獲益[13]?？寡苄纬伤幬飳τ谀[瘤新生血管形成具有一定的選擇性，從而減少對正常組織的影響，抑制腫瘤生長、破壞腫瘤血管微循環(huán)，提高治療效果[14]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)是我國自主研發(fā)的一種抗腫瘤血管形成靶向藥物，在2005年被批準用于晚期非小細胞肺癌的臨床治療中，目前重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合化療成為晚期肺癌的一線治療方案。該藥物的作用機制是抑制血管內(nèi)皮細胞遷移，從而抑制新生血管形成，阻斷腫瘤供給，達到抑制腫瘤生長的作用[15-16]。體外試驗指出，該藥物可抑制血管內(nèi)皮細胞遷移，聯(lián)合化療時，可進一步阻斷腫瘤生長，改善患者的臨床療效。本研究結果顯示，抑制素組原發(fā)病灶總緩解率為36.0%，常規(guī)組為32.0%，2組原發(fā)病灶療效比較差異無統(tǒng)計學意義；抑制素組轉(zhuǎn)移病灶總緩解率為40.0%，高于常規(guī)組的20.0%，由此可見重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案可提高肺癌肝轉(zhuǎn)移的療效。本研究結果顯示，治療后2組患者CD3+、CD4+較治療前均升高，且抑制素組高于常規(guī)組，說明重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案可進一步提高患者的免疫功能，抑制肝轉(zhuǎn)移，具有較好的應用價值。本研究中抑制素組無進展生存時間為(8.5±2.1)個月，不良反應總發(fā)生率為30.0%；常規(guī)組無進展生存時間為(6.5±1.8)個月，不良反應發(fā)生率總為28.0%，抑制素組無進展生存時間長于常規(guī)組，2組不良反應差異不顯著，由此可見重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑方案可延長患者的無進展生存時間，從而改善患者的預后情況。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液聯(lián)合紫杉醇+順鉑治療方案在肺癌原發(fā)病灶中的療效與單純紫杉醇+順鉑方案相當，但其對于肺癌肝轉(zhuǎn)移病灶的療效更好，能夠改善機體免疫力且不會增加藥物不良反應，可推廣應用。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。