甲氨蝶呤聯(lián)合美洛昔康治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果及對(duì)免疫功能及生化指標(biāo)的影響探討

張彩鳳 徐兢鴻

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于臨床常見(jiàn)慢性、全身性自身免疫疾病,主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng),可引發(fā)軟組織腫脹疼痛,可反復(fù)發(fā)作,遷延難愈,對(duì)患者健康及生活質(zhì)量均有明顯威脅［1,2］。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在未得到及時(shí)治療時(shí),晨僵、局部腫脹、疼痛等進(jìn)行性加重,可致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)異常及功能喪失,故臨床應(yīng)加以重視［3,4］。甲氨蝶呤是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一線藥物,其療效確切,可起到抗炎、免疫抑制作用,但單獨(dú)用藥療程長(zhǎng),無(wú)法迅速緩解癥狀,故需聯(lián)用其他藥物治療［5］。美洛昔康則為非甾體類(lèi)抗炎藥,具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛作用,且臨床少見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),適用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期治療［6,7］?；诖?本次研究選擇本院2021年4月～2022年4月收治的80例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,通過(guò)隨機(jī)對(duì)照,探討甲氨蝶呤聯(lián)合美洛昔康治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年4月～2022年4月本院收治的80例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,以隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,各40例。對(duì)照組男17例,女23例；年齡40～77歲,平均年齡(55.38±8.40)歲；病程0.5～ 11.0年,平均病程(6.32±1.98)年。觀察組男16例,女24例；年齡41～79歲,平均年齡(54.85±8.72)歲；病程0.5～12.0年,平均病程(6.38±2.05)年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究已申報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：晨僵持續(xù)至少60 min/d,病程＞6周；關(guān)節(jié)腫脹數(shù)≥3個(gè)且病程＞6周；近端指關(guān)節(jié)腫脹時(shí)間≥6周；對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫脹時(shí)間≥6周；存在皮下結(jié)節(jié)；手X線片存在改變,如骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)間隙變窄等；血清學(xué)檢測(cè)類(lèi)風(fēng)濕因子水平明顯異常。上述標(biāo)準(zhǔn)滿足4條即可確診。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病程＞6個(gè)月；③認(rèn)知正常且依從性好；④對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腎等臟器功能不全者；②合并惡性腫瘤或嚴(yán)重感染者；③合并其他自身免疫疾病者；④近期使用影響本次研究療效的藥物者；⑤用藥過(guò)敏者；⑥病情嚴(yán)重,關(guān)節(jié)畸形者；⑦特殊生理時(shí)期者。

1.3 方法 兩組治療期間均常規(guī)使用碳酸鈣D、葉酸、胃黏膜保護(hù)劑等,積極控制原發(fā)性癥狀。對(duì)照組給予甲氨蝶呤(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H32020854,規(guī)格：5 mg)治療,1次/周,10 mg/次口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用美洛昔康(江蘇云陽(yáng)集團(tuán)藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20020146,規(guī)格：7.5 mg)治療,1次/d,15 mg/次口服。兩組均治療8周后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療后患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀基本消失,主要癥狀及體征緩解＞75%,活動(dòng)能力恢復(fù)正常,晨僵時(shí)間＜15 min/d,ESR、CRP水平正常；有效：治療后患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀明顯減輕,典型癥狀緩解50%～75%,活動(dòng)功能改善明顯,晨僵時(shí)間15～30 min/d,ESR或CRP水平下降；無(wú)效：癥狀、體征及相關(guān)指標(biāo)未見(jiàn)明顯改善或病情進(jìn)展［8］?？傆行?顯效率+有效率。

1.4.2 癥狀和體征改善情況 于治療前后記錄患者晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)以及關(guān)節(jié)壓痛數(shù),均測(cè)量3 d后取平均值進(jìn)行比較。

1.4.3 免疫功能指標(biāo) 于治療前后采集患者空腹靜脈血,使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+水平,計(jì)算CD4+/CD8+水平。

1.4.4 生化指標(biāo) 治療前后采集患者靜脈血并分離血清,使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)紅ESR、CRP、CCP抗體、RF水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療前后癥狀和體征改善情況比較 治療前,兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)以及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)以及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)均優(yōu)于治療前,且觀察組優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后癥狀和體征改善情況比較()

表2 兩組治療前后癥狀和體征改善情況比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前及治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組CD3+水平與治療前比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較()

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05

2.4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較 治療前,兩組ESR、CRP、CCP抗體、RF水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組ESR、CPR、CCP抗體、RF水平均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較()

表4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

3 討論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬于自身免疫炎性疾病,其發(fā)生與內(nèi)分泌、心理、社會(huì)、遺傳等因素均存在一定關(guān)系。本病患者早期可發(fā)生關(guān)節(jié)位置紅腫熱痛,隨著病情進(jìn)展,可導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙、僵硬、畸形、萎縮等［9］,致殘率高,對(duì)患者健康及生活質(zhì)量均造成威脅。甲氨蝶呤屬于具有免疫抑制作用的臨床常用抗風(fēng)濕病藥物,也是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)治療該病療效確切的藥物［10］。該藥物可抑制二氫葉酸還原酶、甲?；D(zhuǎn)移酶的活性,可避免二氫葉酸還原為四氫葉酸,進(jìn)而可抑制嘌呤與胸腺嘧啶的合成,可減少中性粒細(xì)胞的趨化作用,能減輕炎性因子的生成與釋放,繼而可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)［11,12］。但該藥物起效時(shí)間較長(zhǎng),初期效果不佳,而長(zhǎng)期用藥患者耐受性不佳,容易發(fā)生胃腸道、肝毒性以及骨髓抑制等不良反應(yīng),且近年來(lái)通過(guò)對(duì)該藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn),其存在肝臟、胃腸、腎臟毒性報(bào)告,原因考慮為該藥物阻斷了前列腺素形成,致使腎灌注量下降及腎小球的過(guò)濾能力降低,故有必要通過(guò)聯(lián)合用藥提高療效,降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13,14］。

美洛昔康屬于非甾體類(lèi)抗炎藥,其能夠通過(guò)抑制環(huán)氧酶抑制前列腺素產(chǎn)生,進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。該藥物對(duì)環(huán)氧酶-2的抑制作用較對(duì)環(huán)氧酶-1的抑制作用更強(qiáng),抗炎作用強(qiáng)且胃腸道、腎臟不良反應(yīng)輕微,可緩解類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀［15,16］。對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者,在給予抗風(fēng)濕藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用非甾體類(lèi)抗炎藥可進(jìn)一步改善患者癥狀,減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。本次研究結(jié)果顯示,觀察組總有效率高對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,觀察組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)以及關(guān)節(jié)壓痛數(shù)優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。由此說(shuō)明通過(guò)甲氨蝶呤聯(lián)合美洛昔康可提高類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療效果,有利于改善患者癥狀及體征。

T淋巴細(xì)胞源于骨髓多能干細(xì)胞,能夠起到效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)兩種作用,而T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫功能失調(diào)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用［17］。其中CD4+細(xì)胞能夠起到增強(qiáng)、擴(kuò)大免疫應(yīng)答過(guò)程的作用,而CD8+細(xì)胞則能夠起到殺傷以及抑制作用。類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者因體內(nèi)CD8+細(xì)胞水平降低,CD4+水平上升,導(dǎo)致CD4+/CD8+平衡被破壞,故而大量抗體產(chǎn)生,進(jìn)而可引發(fā)炎癥組織損傷［18］。本次研究結(jié)果顯示,治療后,兩組CD4+、CD4+/CD8+水平均低于治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。由此說(shuō)明通過(guò)聯(lián)用美洛昔康與甲氨蝶呤,能夠有效糾正患者的細(xì)胞免疫紊亂,可糾正免疫功能,調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群水平。但治療后,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。該研究結(jié)果提示美洛昔康與甲氨蝶呤在改善細(xì)胞免疫功能上并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì),但本次研究時(shí)間仍然較短,缺乏長(zhǎng)期隨訪研究,故仍有必要繼續(xù)隨訪,進(jìn)一步探討聯(lián)合用藥對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)病后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如ESR、CPR、CCP抗體、RF等水平明顯上升［19］。ESR為單位時(shí)間內(nèi)血漿細(xì)胞的下降速度,如水平異常提示可能為風(fēng)濕性疾病、炎癥感染急性期等。CRP則為肝臟細(xì)胞合成的炎癥反應(yīng)指標(biāo),在炎癥狀態(tài)下合成水平明顯上升,且其水平異常與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)存在一定關(guān)聯(lián),可用于該疾病病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后的評(píng)估［20］。RF則屬于作用于變形免疫球蛋白G(IgG)的自身抗體,在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的血清、關(guān)節(jié)炎中水平很高,是臨床診斷本病的重要指標(biāo)。CCP抗體則為風(fēng)濕性疾病自身抗體的一種,可用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的輔助診斷和病情評(píng)估,且診斷敏感性、特異性高［21］。本次研究結(jié)果顯示,治療后,觀察組ESR、CRP、CCP抗體、RF水平均明顯低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。該研究結(jié)果則證實(shí)甲氨蝶呤聯(lián)用美洛昔康可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),有利于控制患者病情。

綜上所述,對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者給予甲氨蝶呤聯(lián)合美洛昔康治療能提高臨床療效,可明顯改善患者癥狀、體征及機(jī)體免疫功能、生化指標(biāo),值得推廣。