維生素D輔助治療對(duì)EV71型HFMD患兒的療效和安全性分析

單 磊

天津市寧河區(qū)疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科 301500

手足口病(Hand foot and mouth disease，HFMD)是一種兒童常見(jiàn)傳染病，好發(fā)于5歲以下兒童。該病主要由腸道病毒(Enterovirus，EV)感染所致，包括腸道病毒71型(Enterovirus 71，EV71)、腸道病毒柯薩奇病毒A16(Coxsackievirus A16，CoxA16)等，其中大部分重癥以及死亡患者由EV71所致[1]。盡早診斷識(shí)別EV71型HFMD疾病，并給予有效的治療對(duì)提高療效、改善預(yù)后十分關(guān)鍵。維生素D屬于脂溶性維生素，是能夠參與機(jī)體運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵物質(zhì)。維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致代謝綜合征、心血管系統(tǒng)疾病、骨骼肌肉系統(tǒng)疾病等，已經(jīng)受到臨床的廣泛關(guān)注。相關(guān)研究[2]指出，血清25-(OH)D水平在血液中狀態(tài)穩(wěn)定、濃度高且半衰期較長(zhǎng)，可用于反應(yīng)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況。本文探討維生素D輔助治療對(duì)EV71型HFMD患兒的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月—2022年3月于我院接受治療的EV71型HFMD患兒共計(jì)80例作為觀察對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合EV71感染重癥病例臨床救治專(zhuān)家共識(shí)[3]EV71感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《(2018年版)手足口病診療指南》[4]中關(guān)于手足口病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)肛拭子或者咽拭子檢測(cè)EV71病毒核酸呈陽(yáng)性，且均為重癥手足口病患兒；患兒家屬知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能不全、支氣管哮喘以及骨髓造血功能差者；嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩者；病態(tài)竇房結(jié)綜合征者；正在進(jìn)行維生素D補(bǔ)充或者曾被診斷維生素D缺乏者；存在免疫缺陷病、佝僂病或者其他影響維生素D代謝疾病者。根據(jù)數(shù)字隨機(jī)法將患兒分為兩組，每組40例。對(duì)照組男18例，女22例；年齡0.4～5歲，平均年齡(2.97±0.43)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～25，平均BMI 22.61±1.16；病程3～20d，平均病程(11.06±4.37)d。觀察組男17例，女23例；年齡0.4～5歲，平均年齡(2.89±0.52)歲；BMI 18～26，平均BMI 22.76±1.38；病程3～20d，平均病程(11.21±4.56)d。兩組患者基本資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組接受常規(guī)對(duì)癥治療，患兒入院后給予其降顱壓、解毒、抗炎、退熱等治療，同時(shí)給予患兒營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)充電解質(zhì)、調(diào)節(jié)酸堿平衡，并指導(dǎo)家屬調(diào)整患兒飲食結(jié)構(gòu)。之后給予米力農(nóng)和人免疫球蛋白治療，其中50～75μg/kg米力農(nóng)(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123179，規(guī)格：5ml∶5mg)，靜脈注射，控制靜注時(shí)間在5～10min內(nèi)，之后控制維持劑量為0.25～0.75μg/(kg·min)，需對(duì)每日泵入劑量進(jìn)行嚴(yán)格把控，使其在1.13mg/kg以下，連續(xù)治療14d。人免疫球蛋白(武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19993017，規(guī)格：10%，0.15g/瓶)，肌肉注射1.5～3.0ml，每日分2次注射，連續(xù)治療14d。

1.2.2 觀察組使用維生素D輔助常規(guī)對(duì)癥治療。維生素D(青島雙鯨藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113033，規(guī)格：3 400單位/粒)，口服，1～2粒/d，連續(xù)治療14d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組臨床治療效果。判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：治療5d后，患兒體溫恢復(fù)至正常水平，皮疹癥狀消退，患兒可正常進(jìn)食，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和影像學(xué)檢查結(jié)果均正常；有效：治療5d后，患兒體溫恢復(fù)至正常水平，可以正常進(jìn)食，皮疹已經(jīng)消退，腱反射減弱、肌力減低等神經(jīng)系統(tǒng)體征未恢復(fù)，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和影像學(xué)檢查結(jié)果均正常；無(wú)效：患兒持續(xù)高熱超過(guò)5d，經(jīng)臨床影像學(xué)檢查，遺留后遺癥。(2)比較兩組臨床癥狀消退時(shí)間和體征改善時(shí)間，包括潰瘍癥狀消退時(shí)間、皮疹癥狀消退時(shí)間、體溫消退時(shí)間、進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間。(3)通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)患者IL-6、IL-10、IL-13水平，并進(jìn)行對(duì)比分析。(4)通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定患兒免疫球蛋白IgA、IgG、IgM等免疫功能指標(biāo)水平。(5)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較 觀察組臨床治療總有效率為95.00%，明顯高于對(duì)照組的80.00%(χ2=4.114，P=0.043<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組臨床癥狀和體征改善時(shí)間比較 觀察組潰瘍癥狀消退時(shí)間、皮疹癥狀消退時(shí)間、體溫消退時(shí)間、進(jìn)食恢復(fù)時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床癥狀和體征改善時(shí)間比較

2.3 兩組細(xì)胞因子水平比較 治療前兩組IL-6、IL-10、IL-13水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組IL-6、IL-10、IL-13水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組細(xì)胞因子水平比較

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較 治療前兩組免疫球蛋白IgA、IgG、IgM等指標(biāo)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組IgA、IgG、IgM指標(biāo)水平均有所上升，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)水平比較

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討論

手足口病是一種急性傳染病，常見(jiàn)于兒童，是病死率較高的一種疾病。大部分手足口病兒童預(yù)后效果良好，但少數(shù)會(huì)引發(fā)腦膜炎、急性遲緩性癱瘓、腦干腦炎以及腦脊髓炎、肺水腫等。EV71是手足口病的主要病原體，其為單鏈陽(yáng)性RNA病毒。部分學(xué)者[5]認(rèn)為，患兒感染EV71后機(jī)體免疫功能出現(xiàn)失衡和紊亂情況，進(jìn)而導(dǎo)致EV71型手足口病的發(fā)生。蘇樂(lè)等[6]指出，根據(jù)患者維生素D測(cè)定水平的不同分組，結(jié)果維生素D水平嚴(yán)重不足患者肺外臟器受累程度更加嚴(yán)重。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究[7]指出，兒童感染性疾病的發(fā)生與維生素D缺乏息息相關(guān)。

我國(guó)兒童普遍存在維生素D不足或者缺乏的現(xiàn)象，本次研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)體檢健康兒童出現(xiàn)維生素D不足或者缺乏的概率達(dá)到37%。據(jù)報(bào)道[8]，血清中維生素D含量缺乏時(shí)導(dǎo)致ICU病房?jī)和劳雎实囊豁?xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道[9]，血清中維生素D不足或者缺乏會(huì)對(duì)兒茶酚胺系統(tǒng)產(chǎn)生影響，并會(huì)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)出現(xiàn)不穩(wěn)定性。本文結(jié)果顯示，觀察組臨床治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，且臨床癥狀和體征改善時(shí)間、住院時(shí)間均比對(duì)照組短(P<0.05)。因人免疫球蛋白能夠促使機(jī)體免疫功能指標(biāo)IgG水平提升，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，同時(shí)增強(qiáng)機(jī)體抗病毒能力和提高機(jī)體免疫能力，進(jìn)而對(duì)免疫病理?yè)p傷產(chǎn)生有效的阻斷效果，減輕病毒損傷機(jī)體程度，緩解患兒臨床癥狀。與此同時(shí)，人免疫球蛋白可促使血漿膠體滲透壓增加，降低顱內(nèi)壓水平，最終改善患兒腦水腫癥狀。因免疫球蛋白的藥物效力在短時(shí)間內(nèi)消失，部分患兒并未獲得理想的效果。米力農(nóng)可增強(qiáng)機(jī)體心肌收縮力，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈。兩種藥物聯(lián)合使用，可有效提升臨床療效，改善臨床癥狀。據(jù)報(bào)道[10]，維生素D水平是評(píng)估兒童膿毒癥的關(guān)鍵因素，當(dāng)兒童維生素D水平缺乏或者不足時(shí)，會(huì)極大地增加膿毒癥患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)。重度、危重手足口病的發(fā)生發(fā)展與炎性風(fēng)暴有關(guān)，與炎性細(xì)胞因子被病毒激活進(jìn)而誘發(fā)自身免疫性疾病也具有一定的關(guān)系，該病發(fā)生機(jī)制和嚴(yán)重膿毒癥一致。所以，為患兒補(bǔ)充維生素D，增加患兒體內(nèi)維生素D水平，可抑制EV71型HFMD的進(jìn)展，提高臨床治療效果。

機(jī)體的細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞之間發(fā)揮相互調(diào)節(jié)作用，共同建立起機(jī)體免疫保護(hù)屏障。若機(jī)體遭受外源性抗原入侵，免疫細(xì)胞則會(huì)分泌IL-6、IL-10、IL-13等抗炎細(xì)胞因子，放大免疫應(yīng)答，同時(shí)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，避免機(jī)體受損。盧小蘊(yùn)等[11]報(bào)道表明，相比于健康兒童，EV71型HFMD患兒IL-6、IL-13水平明顯升高，且病情越重，IL-6、IL-13水平越高。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組細(xì)胞因子水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，且免疫功能指標(biāo)水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。因維生素D是機(jī)體必需的脂溶性維生素。維生素D不僅具有胞外生物學(xué)效應(yīng)，還可穩(wěn)定鈣、磷平衡。維生素D受體是維生素D代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，而25(OH)D-羥化酶也是維生素D代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，于機(jī)體骨骼、結(jié)腸、垂體、動(dòng)脈、胰腺、心肌、小腸、甲狀旁腺以及其他組織的細(xì)胞廣泛存在，參與眾多機(jī)體調(diào)節(jié)過(guò)程。相關(guān)報(bào)道[12]指出，25(OH)D-羥化酶和維生素D受體缺乏是重癥EV71型HFMD患兒病死的EV71型HFMD，而兒童新陳代謝比較快，單純從飲食無(wú)法獲得充足的維生素D。所以補(bǔ)充維生素D可調(diào)節(jié)機(jī)體代謝水平，提高機(jī)體免疫功能。本文結(jié)果顯示，治療過(guò)程中兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。說(shuō)明維生素D輔助治療對(duì)EV71型HFMD，安全性良好。

綜上所述，維生素D輔助治療EV71型HFMD，可改善臨床療效、臨床癥狀以及臨床體征，減輕細(xì)胞因子水平，提高免疫功能指標(biāo)水平，值得臨床進(jìn)一步深入研究。