維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病的效果與安全性分析

王 萍 顧利民 徐 丹

江蘇省阜寧縣人民醫(yī)院血液科 224400

急性髓系白血病(AML)是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤性疾病，以老年人為高發(fā)群體，中位年齡在68歲[1]。誘導(dǎo)、強化及鞏固治療是其標(biāo)準治療方案，但因老年患者年齡偏大、多存在基礎(chǔ)疾病、身體健康狀況差等，明顯增加治療難度。多數(shù)患者在誘導(dǎo)治療后得到緩解，但仍有部分患者因疾病復(fù)發(fā)而死亡[2]。目前老年復(fù)發(fā)性AML的治療方案選擇有限，阿扎胞苷是一種去甲基化藥物，具備直接性細胞毒性、殺死S期細胞的作用，屬于治療AML的一線藥物[3]，但因該藥去甲基化維持時間較短，患者多需要維持治療，導(dǎo)致無法耐受毒副反應(yīng)，故可進行聯(lián)合用藥。維奈克拉是B細胞淋巴瘤因子(BCL)-2的抑制類藥物，對慢性淋巴細胞白血病的治療具有較好效果，對AML的治療情況也有一定研究[4]。為了更進一步提高老年復(fù)發(fā)AML治療效果，本文予以維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2022年4月醫(yī)院收治的46例老年復(fù)發(fā)AML患者。納入標(biāo)準：(1)年齡≥60歲；(2)初次治療后復(fù)發(fā)，符合AML診斷標(biāo)準[5]；(3)預(yù)估生存時間在6個月以上；(4)知情研究，并簽署同意書。排除標(biāo)準：(1)慢性淋巴細胞白血病、早幼粒細胞白血病等其他疾病類型；(2)伴傳染性病毒感染者；(3)未明確分型者；(4)合并其他血液疾病。將患者按隨機等分法分為兩組，每組23例，兩組之間的臨床資料對比(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 方法 對照組：給予阿扎胞苷(正大天晴藥業(yè)，國藥準字H20041346，規(guī)格：5ml∶4mg )皮下注射，每次75mg/m2，連續(xù)1～5d，輔以2d休息，28d為1個療程。觀察組：阿扎胞苷治療同對照組，同時口服維奈克拉片(AbbVic Ireland NL B.V，國藥準字HJ20200055，規(guī)格：100mg/片)，初始為100mg，第2天加服劑量100mg，為200 mg；第3天開始維持劑量400 mg，28 d為1個療程，共2個療程。兩組治療期間常規(guī)止吐、預(yù)防感染、保肝等對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)效果評價：在治療結(jié)束后的第3天到院進行評價，完全緩解：癥狀、體征均消失，骨髓原始細胞比率不足5%；部分緩解：癥狀、體征改善，原始細胞比率測定在5%～20%；未緩解：癥狀、體征改善不明顯，原始細胞比率測定在20%以上。(2)實驗室指標(biāo)因子：在治療前后采集兩組患者晨起外周血5ml，離心10min，3 000r/min，用酶聯(lián)免疫法檢測干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α。(3)血液學(xué)指標(biāo)：治療前后將采集的空腹外周血，用邁瑞五分類血球儀血液細胞分析儀 BC-5000檢測，包括血小板與白細胞計數(shù)及骨髓原始細胞比率。(4)不良反應(yīng)：觀察患者治療期間不良事件，包括血液學(xué)不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、感染等。

2 結(jié)果

2.1 近期效果 觀察組治療總緩解率為78.26%，明顯高于對照組的43.48%(χ2=5.841,P=0.016<0.05)，見表2。

表2 兩組近期效果比較[n(%)]

2.2 TNF-α及IFN-γ 治療前兩組血清TNF-α、IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組TNF-α水平降低，IFN-γ水平增加，且觀察組變化明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清TNF-α、IFN-γ水平比較

2.3 血液學(xué)指標(biāo) 治療前兩組血液學(xué)指標(biāo)比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后兩組血小板、白細胞計數(shù)升高，骨髓原始細胞比率降低，且觀察組變化幅度明顯(P<0.05)，見表4。

表4 兩組血液學(xué)指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng) 兩組血液學(xué)不良反應(yīng)、感染及胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

AML是來自造血干細胞或祖細胞的造血系統(tǒng)惡性腫瘤，具備極其復(fù)雜的遺傳背景，預(yù)后差，且老年患者5年生存率不足10%[6]。臨床治療，多采用強化治療+異體造血系統(tǒng)移植，但老年患者身體耐受力差，抵抗力下降，多不耐受強化治療。因此對老年AML患者，臨床常采用低甲基化藥物治療,但單藥治療局限性較高，癥狀緩解持續(xù)時間短，反應(yīng)率較低。另外多數(shù)老年AML患者在初次化療治療后，仍有較高的AML疾病復(fù)發(fā)率[7]。因此老年復(fù)發(fā)AML的臨床治療選擇，仍是困擾血液科醫(yī)師的一大難題。阿扎胞苷屬于胞嘧啶核苷類似物，通過阻斷細胞DNA途徑，抑制RNA復(fù)制，促使S期細胞凋亡。由于AML發(fā)生過程中，DNA甲基化及轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程是其常見表現(xiàn)，且啟動子異常甲基化會沉默抑癌基因，此時采用阿扎胞苷具備去甲基化作用，故能啟動抑癌基因的作用，促使惡性細胞凋亡[8]。維奈克拉屬于小分子BCL-2抑制類藥物，抗腫瘤活性廣泛。因BCL-2家族是調(diào)控細胞線粒體生存及細胞死亡信號的關(guān)鍵因子，由促凋亡、抗凋亡分子與效應(yīng)蛋白相互作用，調(diào)控內(nèi)源性細胞凋亡通路[9]。故服用維奈克拉促進內(nèi)源性細胞凋亡信號通路活性，促使惡性細胞凋亡，并能清除靜止期白血病干細胞，臨床治療活性較高。但單藥應(yīng)用時，惡性細胞易出現(xiàn)耐藥性，故多建議聯(lián)合用藥。

本文觀察組治療總緩解率高于對照組(P<0.05)，表明維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷可增加老年復(fù)發(fā)AML患者治療后緩解率。符麗梅等[10]研究說明維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷結(jié)合后治療總緩解率為70.00%，高于單藥的43.33%(P<0.05)，再次證實兩藥結(jié)合的近期效果更好。分析原因是阿扎胞苷可促進造血細胞分化，降低髓樣細胞白血病-1(MCL-1)水平，誘導(dǎo)細胞DNA去甲基化，促使惡性細胞凋亡；但因MCL-1是AML發(fā)病過程中主要的抗凋亡蛋白，故容易導(dǎo)致患者產(chǎn)生耐藥性[11]。因此聯(lián)合維奈克拉誘導(dǎo)內(nèi)源性細胞凋亡，協(xié)同作用下促使惡性細胞凋亡，降低MCL-1含量，降低惡性細胞對阿扎胞苷的耐藥性[12]。在安全性方面，兩組治療后不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明兩藥聯(lián)合并未增加患者治療副作用，但因研究病例少，且未進行遠期效果評價，可能會影響研究結(jié)果，需進一步探討。

本文觀察組治療后血小板、白細胞計數(shù)高于對照組，骨髓原始細胞比率低于對照組(P<0.05)。因老年復(fù)發(fā)AML患者存在白細胞、血小板計數(shù)降低情況，而采用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷可使患者血液學(xué)指標(biāo)逐漸趨于正常。骨髓原始細胞比率是反映AML治療效果的重要指標(biāo)，未分化骨髓細胞屬于原始細胞，多聚集在骨髓及外周血內(nèi)，若其比率超過20%，會改變機體造血功能，誘發(fā)血液疾病的發(fā)生[13]。此時采用兩藥結(jié)合治療，維奈克拉能在短時間內(nèi)啟動惡性細胞凋亡，增加AML細胞對去甲基化藥物的敏感性，從而提高臨床治療活性，降低原始細胞數(shù)量。本文觀察組治療后IFN-γ水平高于對照組，TNF-α低于對照組(P<0.05)，提示兩藥結(jié)合具有較高的抗炎效果。分析原因是維奈克拉可改變線粒體細胞外膜通透性，增加半胱天冬酶活性，促進腫瘤細胞凋亡信號通路活性，有效調(diào)控基因因子釋放炎癥因子，降低機體血清炎癥水平；同時兩藥結(jié)合可減輕腫瘤細胞氧化損傷，促進活性氧產(chǎn)生，故能更進一步起到抗炎作用。

綜上所述，老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者經(jīng)維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療，近期治療效果好，總緩解率高于單藥治療，且未增加用藥不良反應(yīng)，安全性高，并起到一定的抗炎作用，促使血液學(xué)指標(biāo)趨于正常，值得臨床更進一步探討。但本研究尚有不足，研究樣本量少、研究時間短，未對患者遠期預(yù)后效果進行評價，使研究結(jié)果存在偏倚。故在未來研究，仍需擴大樣本量、延長隨訪時間，設(shè)計多中心、大規(guī)模臨床研究，以此為老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者的治療選擇提供更為精準、合理的參考依據(jù)，并期待未來研究出更為精準的靶向治療方案。