血液灌流治療高脂血癥性急性胰腺炎的臨床療效及機體炎癥反應(yīng)研究

劉靚懿，宿冬遠，張忠文，張 玲，孫祖建，胡 蓉

急性重癥胰腺炎 （severe acute pancreatitis，SAP）是一種劇烈炎癥反應(yīng)，主要由多種原因?qū)е拢瑖乐卣呖沙霈F(xiàn)胰腺壞死現(xiàn)象。 此病誘因多樣，致死率高，導致SAP 發(fā)生的常見原因包括膽石癥、 高脂血癥和酒精[1，2]。在中國，隨著生活水平的提高，人們飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生巨大變化，高甘油三酯（triglycerides，TG）已成為中國SAP 發(fā)生的第三大病因[3]。 相關(guān)流行病調(diào)查研究顯示[4]，高脂血癥性重癥胰腺炎（hyperlipidemicsevere acute pancreatitis，HL-SAP） 約 占 中 國SAP 總 數(shù) 的25.6 %， 當TG 水平超過11.3 mmol/L 時， 極易引發(fā)HL-SAP。 HL-SAP 患者起病急且兇險， 疾病并發(fā)癥多，且預(yù)后差、死亡率高，因此加強對HL-SAP 患者的診斷和及時有效的治療，對挽救患者生命、改善患者臨床預(yù)后尤為重要[5]。目前除藥物與手術(shù)治療外，血液凈化療法亦受到越來越多的重視。筆者研究探討血液灌流聯(lián)合低分子肝素治療HL-SAP 患者的臨床效果，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2019 年3 月至2021 年3 月在崇州市人民醫(yī)院收治的HL-SAP 患者83 例， 其中男性53 例，女性30 例；年齡30 ～69 歲，平均年齡50.96 歲（標準差7.08 歲）；身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）20 ～31 kg/m2，平均BMI 25.80 kg/m2（標準差2.47 kg/m2）。此次研究已通過醫(yī)院倫理委員會同意。

選擇標準： ①均符合 《急性胰腺炎診治指南（2014）》中SAP 診斷標準[6]，同時，TG ≥11.3 mml/L，或5.6 mmol/L

排除標準：①過敏體質(zhì)；②由于嗜酒、缺血、免疫、結(jié)石等其他因素所引起的患者；③存在血液灌流相關(guān)禁忌證。

按照簡單數(shù)字表法隨機將患者分為觀察組（低分子肝素+ 血液灌流）42 例和對照組（低分子肝素）41例。觀察組男性25 例，女性17 例；年齡30 ～69 歲，平均年齡51.09 歲（標準差6.95 歲）；BMI 20 ～31 kg/m2，平均BMI 25.67 kg/m2（標準差2.49 kg/m2）。 對照組男性28 例， 女性13 例； 年齡30 ～68 歲， 平均年齡50.83 歲 （標準差7.22 歲）；BMI 20 ～31 kg/m2， 平均BMI 25.93 kg/m2（標準差2.52 kg/m2）。

兩組患者的性別、年齡、BMI 比較，差異無統(tǒng)計學意義（t/χ2=0.691、0.168、0.340，P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有納入患者均應(yīng)用規(guī)范化基礎(chǔ)治療和常規(guī)護理，囑咐差異禁食后，給予胃腸減壓和營養(yǎng)支持，指導服用降脂類藥物， 根據(jù)患者自身的具體情況采取降壓、降糖、抗感染、機械通氣等對癥治療措施。

對照組：低分子肝素（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，H20060190）5 000 U 皮下注射，每天注射1 次。

觀察組：除上述治療措施外，加用血液灌流治療，采用DM08/ABM 型床旁血液濾過系統(tǒng)和HA330 型血液灌流器 （珠海健帆生物科技股份有限公司，中國），設(shè)置血流量的參數(shù)為150 mL/min，血液灌流的時間為1.5 ～2.0 h，每天治療1 次。

1.2.2 觀察指標

臨床指標：TG 恢復(fù)時間 （TG ＜5.6 mmol/L）、ICU住院時間、血淀粉酶恢復(fù)時間及禁食時間。

急性生理學與慢性健康 （acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ）評分：完整量表涵蓋3 個大項（慢性健康狀況評分、年齡評分、急性生理學評分），評分越低，健康狀況越好，分別于治療前和治療3 d、5 d、7 d 后對患者的病情嚴重程度進行評分。

炎性因子水平：分別于治療前和治療3 d、5 d、7 d后收集患者空腹靜脈血， 于4 ℃、3 000 r/min 下離心10 min 去除乳糜微粒，收集上層血清檢測。 檢測血清C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細胞介素6（in-terleukin-6，IL-6）水平。 試劑盒均購自美國賽默飛世爾公司。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 處理數(shù)據(jù)。 計量資料比較采用t檢驗，以均數(shù)± 標準差表示；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以例（%）表示。 相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床觀察指標比較

觀察組患者TG 恢復(fù)時間、ICU 住院時間、 血淀粉酶恢復(fù)時間和禁食時間均顯著優(yōu)于對照組 （P <0.05）。 見表1。

表1 兩組臨床觀察指標比較Tab.1 Comparison of clinical observation indexes between 2 groups

2.2 兩組治療前后APACHE-Ⅱ評分比較

治療前兩組患者APACHE-Ⅱ評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 治療3 d、5 d、7 d 后，兩組評分顯著低于治療前（P<0.05），且觀察組在各時間節(jié)點的評分顯著低于對照組（P<0.05）。 見表2。

表2 兩組患者治療前后APACHE-Ⅱ評分比較Tab.2 Comparison of APACHE-Ⅱscores before and after treatment between 2 groups

2.3 兩組治療前后血清炎性因子水平比較

治療前兩組患者血清CRP、TNF-α 及IL-6 相比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 治療3 d、5 d、7 d后兩組3 項指標均較治療前顯著降低（P<0.05），且觀察組3 項指標在在各時間節(jié)點的結(jié)果均顯著低于對照組（P<0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較Tab.3 Comparison of inflammatory factor levels before and after treatment between 2 groups

2.4 各相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，患者APACHE-Ⅱ評分與CRP、TNF-α 及IL-6 分別關(guān)聯(lián)比較，Spearman 分析結(jié)果均呈顯著正相關(guān)關(guān)系 （r=0.427、0.378、0.583，P=0.000）。 見圖1。

圖1 APACHE-Ⅱ評分與CRP、TNF-α 及IL-6 相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis of APACHE-Ⅱscore with CRP,TNF-α and IL-6

3 討論

SAP 是由于膽道系統(tǒng)疾病、酒精和高脂血癥引起的一種常見急腹癥，典型病理特點之一便是胰腺炎癥反應(yīng)，該病具有發(fā)病急、進展迅速、致死率高等特點，需及時給予患者有效的綜合治療方案以提高患者臨床預(yù)后[7]。 研究報道顯示[8~10]，急性高脂血癥與急性胰腺炎并發(fā)的概率約為12%～38%， 目前多項臨床研究[11~14]數(shù)據(jù)已明確HL-SAP 的發(fā)病機制，但是及時診斷和后續(xù)治療方案仍有待商榷。與其他病因所導致的SAP 相比較，HL-SAP 患者除了常規(guī)臨床表現(xiàn)外，還有其他的特點[15]：①患者以中青年男性居多，常伴有酗酒、糖尿病史、肥胖，部分患者還有高TG 家族史；②血液中的高TG 可使患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜脂血癥、發(fā)疹性黃瘤等；③患者可能出現(xiàn)多種并發(fā)癥，臨床預(yù)后不佳，有反復(fù)發(fā)作的傾向，臨床治療以降脂措施為核心。 血液濾過可通過過濾血液中的過量溶質(zhì)和液體達到凈化血液的目的， 但是血液濾過需要大量的置換液，可能導致患者出現(xiàn)發(fā)熱現(xiàn)象，嚴重者會出現(xiàn)敗血癥[16，17]。血液灌流的適用范圍比較廣，最常用于急性藥物或毒物中毒，其次為肺間質(zhì)疾病、尿毒癥和腎性骨病。它無需置換液，血液通過一次性血漿灌流器，凈化后重新返回患者體內(nèi)，能夠在降低機體損傷的同時將血液中高TG 清除干凈，成本低且療效好[18，19]。 血漿灌流也可能會出現(xiàn)并發(fā)癥，但由于全程操作時間較短，感染和敗血癥的發(fā)生率可以忽略不計。

TG 是人體生命活動所需能量的重要來源，TG 代謝過程中會產(chǎn)生游離脂肪酸，由于高脂血癥胰腺炎患者機體內(nèi)存在過量TG，脂肪酸也相應(yīng)地過量代謝，而這些遠超機體正常承受能力范圍的游離脂肪酸對機體胰腺有毒性作用， 可直接造成腺泡細胞的損傷，并且還會成為炎性應(yīng)激的刺激物，釋放多種促炎細胞因子，加重胰腺組織的炎癥、壞死損害。而隨著血液循環(huán)和淋巴循環(huán)，上述產(chǎn)物還會輸送到其他器官，導致患者出現(xiàn)多器官損傷的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrom，SIRS）， 尤其對患者的呼吸循環(huán)功能造成嚴重影響[20~22]。血液中的高脂肪沉積可導致血液黏度的增加，使血液流動速度低于正常范圍甚至形成微小血栓，促炎細胞因子也會損傷內(nèi)皮細胞，代謝產(chǎn)物在胰腺血管內(nèi)堆積，從而誘發(fā)胰腺缺血壞死的急性發(fā)作[23]。 在筆者研究中，觀察組患者的各項臨床指標評估結(jié)果均優(yōu)于對照組，表示與傳統(tǒng)的保守治療聯(lián)合低分子肝素相比較，聯(lián)用血液灌流可更有效緩解臨床癥狀， 有助于患者TG 水平的快速降低，從而縮短治療時間。李虎年等[24]研究顯示，相較于單純連續(xù)性腎臟替代治療，血液灌流聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代可更快降低HLAP 患者TG 水平， 縮短住院時間；蔡華忠等[25]研究顯示，血液灌流聯(lián)合低分子肝素治療HLAP 患者，可改善TG 水平，提高了臨床療效；均支持筆者研究結(jié)論。

指標CRP、TNF-α 及IL-6 水平的變化是機體炎癥狀態(tài)的重要體現(xiàn)，顯著升高時意味著患者體內(nèi)炎癥應(yīng)答劇烈，病情處于發(fā)展或較重狀態(tài)。筆者研究中，經(jīng)治療后兩組患者病情與炎癥程度得到不同程度的改善，APACHE-Ⅱ評分和3 種炎癥指標水平均顯著低于治療前，同時觀察組患者顯著低于對照組，提示低分子肝素聯(lián)合血液灌流可更有效減輕患者病情嚴重程度，同時清除血液中的大部分有害物質(zhì)能進一步有助于患者炎性因子水平的降低，加快患者恢復(fù)。此外，APACHE-Ⅱ評分量表主要用于重癥患者的臨床量化評估， 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，HL-SAP 患者APACHEⅡ評分與CRP、TNF-α 及IL-6 各自關(guān)聯(lián)分析， 結(jié)果均呈顯著正相關(guān)，但3 種比較的相關(guān)系數(shù)均小于0.8，這意味著它們間的相關(guān)性并不強。這一相關(guān)關(guān)系提示APACHE-Ⅱ評分除評價患者即時癥狀程度外， 還能在一定程度上反映出患者機體炎癥的水平， 評分越高，機體炎癥反應(yīng)可能越劇烈。因此，在臨床工作中關(guān)注APACHE-Ⅱ評分的動態(tài)變化，有助于及時了解患者的病情進展，為患者的臨床治療方案調(diào)整提供及時參考。

總之， 筆者認為血液灌流配合治療可有利于HL-SAP 患者的康復(fù)，提升預(yù)后，安全性較好，是一種有價值的治療選擇； 此外， 臨床工作中關(guān)注APACHE-Ⅱ評分變化能為患者的診治起到一定參考作用。 筆者研究同時存在一定局限性，試驗流程中存在不完善之處，將來有必要實施隨訪節(jié)點增多、臨床癥狀和不良反應(yīng)并發(fā)癥全面收集的大樣本研究方案，以提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù)。