性早熟女童臨床特點(diǎn)及基礎(chǔ)性激素結(jié)果分析

馬蘭花 寧建英

我國中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)對(duì)性早熟的定義為女孩在8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，性早熟的發(fā)生會(huì)造成女童最終身高受損、月經(jīng)早初潮，可能引起相應(yīng)的心理問題或社會(huì)行為異常[1]。不僅影響患兒身心發(fā)育，也會(huì)帶來心理負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，近年來我國兒童性早熟的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[2]。目前，促性腺激素釋放激素(gonadotropinreleasing hormone，GnRH)激發(fā)試驗(yàn)是診斷中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。也是鑒別CPP、不完全性早熟(incomplete precocious puberty，IPP)和外周性性早熟(peripheral precocious puberty，PPP)的重要依據(jù)。在多數(shù)醫(yī)院，GnRH激發(fā)試驗(yàn)需住院檢測，且需多次抽血，給患兒及家長增加了經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，且有些家長不接受此項(xiàng)檢查。所以，若能在門診通過CPP患兒臨床特點(diǎn)及性激素的基礎(chǔ)值來判斷是否有下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA)的啟動(dòng)具有重要的臨床意義?，F(xiàn)國內(nèi)外關(guān)于診斷CPP的基礎(chǔ)性激素截點(diǎn)值尚無統(tǒng)一定論，本研究通過分析性早熟患兒的臨床特點(diǎn)，探討性激素基礎(chǔ)值在CPP診斷中的作用，有一定的臨床指導(dǎo)意義。

材料與方法

1.研究對(duì)象：回顧性分析2016年6月～2021年9月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科收治的性早熟患兒，符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)》診斷標(biāo)準(zhǔn)的均經(jīng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)明確診斷的50例CPP女童作為CPP組[1]。另選取同時(shí)期來筆者醫(yī)院就診的均經(jīng)GnRH激發(fā)試驗(yàn)明確診斷的50例IPP女童作為IPP組，診斷符合《性早熟診療指南(試行)》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的放療、化療病史；②合并其他影響內(nèi)分泌的疾?。虎巯忍煨赃z傳代謝病等其他重大疾病史；④腫瘤及罕見綜合征。兩組患兒均為漢族女童，兩組女童年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審批(倫理審批號(hào)：KJ2019-153-01)。

2.研究方法：對(duì)兩組患兒行臨床資料收集，并收集實(shí)驗(yàn)室檢查、性腺超聲、性激素基礎(chǔ)值檢測結(jié)果。骨齡(bone age, BA)由中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)CHN法評(píng)價(jià)所得。骨齡與年齡差值=BA-實(shí)際年齡(chronological age，CA)，骨齡指數(shù)(bone age index,BAI)=BA/CA。遺傳靶身高(target height，TH)=(父親身高+母親身高-13)/2(女童)。通過Bayley-Pinneau法計(jì)算預(yù)測成年身高(predicted adult height，PAH)。預(yù)測身高受損值=TH-PAH。本研究以血清 25羥維生素D>75nmol/L作為正常值。卵巢容積=長(cm)×寬(cm)×厚(cm)×0.5233。

結(jié) 果

1.一般情況比較：兩組女童中各有1例為早產(chǎn)，其他98例女童均為足月產(chǎn)，兩組患兒均為漢族女童，除2例早產(chǎn)外兩組女童出生體重及身長均在正常范圍內(nèi)，兩組女童飲食結(jié)構(gòu)均正常，運(yùn)動(dòng)情況正常，甲狀腺功能、甲乙丙肝定量、血常規(guī)、肝腎功能、糖化血紅蛋白、腫瘤標(biāo)志物、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、17羥孕酮、腎上腺B超、腹部常規(guī)超聲、心臟彩超、染色體均正常。

2.骨齡比較：CPP 組BA-CA及BAI均大于IPP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表1)。

表1 兩組骨齡比較

3.就診時(shí)情況比較：100例性早熟患兒中，以乳房發(fā)育為主訴就診88例，其中IPP組50例均因乳房發(fā)育就診；月經(jīng)初潮者均在CPP組。

4.身高比較:以骨齡計(jì)算，CPP組患兒PAH小于IPP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；CPP組TH-PAH大于IPP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

表2 兩組身高比較

5.性腺發(fā)育情況比較：CPP組子宮長徑、最大卵泡直徑、雙側(cè)卵巢平均容積均大于IPP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表3)。

表3 兩組性腺發(fā)育情況比較

6.25羥維生素D檢驗(yàn)結(jié)果比較：兩組檢測值均低于正常水平，CPP組患兒25羥維生素D檢測值小于IPP組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

7.性激素檢測值比較：CPP組基礎(chǔ)LH及LH/FSH均大于IPP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表4)。

表4 兩組的促性腺激素結(jié)果比較

8.確定LH基礎(chǔ)值截點(diǎn)： ROC上最靠左上方的點(diǎn)確定為截值點(diǎn)，LH截值點(diǎn)為0.53IU/L時(shí)，約登指數(shù)最大，為0.8，此時(shí)用于診斷中樞性性早熟的敏感度為 88%，特異性為92%，曲線下面積為 0.93，95% CI: 0.87～0.98(P<0.05，圖1)。

圖1 基礎(chǔ)LH對(duì)CPP診斷的 ROC 曲線分析

討 論

本研究中，CPP組患兒BA-CA及BAI均大于IPP組，CPP患兒BA提前且大于1歲，因CPP患兒BA超過CA，骨骼成熟較快，使骨骺提前閉合，生長周期明顯縮短，導(dǎo)致最終成年身高不同程度受損[6]。以骨齡計(jì)算，CPP組PAH低于IPP組，TH-PAH大于IPP組，部分CPP組患兒PAH達(dá)矮小癥標(biāo)準(zhǔn)[7]。CPP組患兒子宮長徑、雙側(cè)卵巢平均容積及最大卵泡直徑均大于IPP組，結(jié)果提示CPP組患兒除乳房發(fā)育外，伴有其他第二性征發(fā)育。兩組患兒均伴有不同程度的25羥維生素D缺乏，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維生素D在調(diào)節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)，尤其是參與骨礦化和骨量獲取的途徑方面發(fā)揮著重要作用，考慮性早熟患兒生長速率加快，維生素D需要量增加[8]。另一方面，黃曉燕等[9]研究顯示，維生素D水平低可能與性早熟的發(fā)展進(jìn)程有關(guān)，但維生素D如何影響HPGA早期激活的具體機(jī)制尚不清楚，因此對(duì)于性早熟患兒，無論是CPP還是IPP，均可適度予以維生素D口服補(bǔ)充。IPP可發(fā)展為CPP，因此IPP患兒亦需定期門診隨診，監(jiān)測患兒生長發(fā)育情況，及時(shí)診斷并予以干預(yù)治療，避免漏診,減少最終成年身高受損程度[10]。本研究中兩組性早熟患兒均為女童，符合國內(nèi)外目前性早熟患兒以女童為主的研究結(jié)論。大部分性早熟女童以乳房發(fā)育為早期表現(xiàn)而就診，伴有性腺容積增大，若伴有陰毛發(fā)育及月經(jīng)來潮，骨齡大于實(shí)際年齡1歲以上，身高百分位偏低，預(yù)測成年身高受損，應(yīng)考慮為CPP。

根據(jù)HPGA的提前激活情況, 性早熟分為CPP和PPP；IPP為CPP的變異, 包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche, PT)、單純性陰毛早發(fā)育(premature pubarche, PP)和單純性早初潮(premature menophania, PM)，其中以PT最為常見，與本研究結(jié)果相符[11]。此類患兒亦為8歲之前出現(xiàn)乳房發(fā)育，但無其他第二性征發(fā)育，無骨齡提前及生長加速，GnRH激發(fā)試驗(yàn)陰性。現(xiàn)臨床上多以女孩出現(xiàn)乳房增大作為性早熟的早期表現(xiàn)而進(jìn)一步做性激素激發(fā)試驗(yàn)，考慮到性激素激發(fā)試驗(yàn)的繁瑣性，有臨床研究者提出LH基礎(chǔ)值檢測可初步診斷CPP[12,13]。

目前國內(nèi)外研究對(duì)于LH基礎(chǔ)值診斷截點(diǎn)無統(tǒng)一定論，有研究報(bào)道，基礎(chǔ)血清 LH≥0.2IU/L對(duì)預(yù)測陽性GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果具有70% 的敏感度和70% 的特異性[14]。而Vurall等[15]研究則表明，當(dāng)基礎(chǔ) LH 的截點(diǎn)為0.65IU/L 時(shí)，診斷CPP的敏感度為78%，特異性為100%，截點(diǎn)下降為0.1IU/L時(shí)，敏感度達(dá)到100%，但特異性降低到32%。鄧春暉等[16]研究提示，當(dāng)切割值為1.5IU/L時(shí)，診斷敏感度下降為31.1%，特異性為100%，對(duì)于血清LH基礎(chǔ)值為1.5IU/L的女童，結(jié)合其臨床癥狀可以確診為CPP。但若以1.5IU/L作為診斷截點(diǎn)，將漏診一部分CPP患兒，因LH為脈沖式分泌，受檢測方法的影響，其水平差異很大[17]。約50%左右乳房Tanner Ⅱ期的女孩 LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平，且在臨床實(shí)際工作中，部分CPP患兒即便 LH 基礎(chǔ)值<0.1IU/L，經(jīng)促性腺激素激發(fā)試驗(yàn)后仍證實(shí)有 HPGA啟動(dòng)[18]。本研究中，CPP組女童的基礎(chǔ)LH及LH/FSH均高于IPP組，且當(dāng)基礎(chǔ)LH截點(diǎn)為0.53IU/L時(shí)，約登指數(shù)最大，為0.8，此時(shí)用于診斷CPP的敏感度為 88%，特異性為92%，具有較好的特異性及敏感度，但診斷CPP仍需結(jié)合臨床特點(diǎn)予以綜合判斷。本研究表明，以血清LH 基礎(chǔ)值0.53IU/L作為診斷截點(diǎn)對(duì)初步診斷 CPP具有一定指導(dǎo)意義，且方便易行，更能被患兒及其家長接受，可以進(jìn)一步深入研究，并廣泛應(yīng)用于臨床。

本研究的不足之處在于，總體研究病例數(shù)偏少，外周性性早熟患兒病例數(shù)極少未納入組，未能收集到健康兒童性激素水平數(shù)據(jù)，對(duì)結(jié)果有影響，后期需要開展大樣本量、多中心研究進(jìn)一步探索以支持本研究結(jié)論。