低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合貝伐珠單抗治療腦膠質(zhì)瘤的臨床效果

范娟，楊東方，王森，王麗森，唐森

(駐馬店市中心醫(yī)院 a.放療科;b.腫瘤內(nèi)科;c.神經(jīng)內(nèi)科，河南 駐馬店 463000)

腦膠質(zhì)瘤是多因素引發(fā)的在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤，在顱內(nèi)腫瘤中占比40%～50%，且惡性程度較高[1-2]。手術(shù)切除是治療該病首選方式，但因其生長(zhǎng)浸潤(rùn)性特征導(dǎo)致病灶無法徹底切除，術(shù)后輔助放療是預(yù)防其復(fù)發(fā)的主要方式[3]，隨著放療技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步，低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療可最大程度保護(hù)周圍正常組織，并提高治療劑量，具有明顯生存優(yōu)勢(shì)[4-5]。但研究表明，術(shù)后膠質(zhì)瘤放療敏感性較差，預(yù)防復(fù)發(fā)價(jià)值有限[6]。近年來研究顯示，過表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是致使腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)重要原因，而貝伐珠單抗作為一種靶向VEGF藥物，對(duì)VEGF生物學(xué)特征可發(fā)揮特異性拮抗功能[7]。但臨床有關(guān)低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療與貝伐珠單抗聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤的研究較少，因而本次開展此項(xiàng)研究，結(jié)果如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018年4月至2021年4月在駐馬店市中心醫(yī)院治療的腦膠質(zhì)瘤患者66例為研究對(duì)象進(jìn)行前瞻性研究。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理檢查診斷明確為腦膠質(zhì)瘤；②臨床分級(jí)Ⅲ、Ⅳ級(jí)；③手術(shù)方案為部分切除或全部切除腫瘤。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤；②精神疾??；③近期采用中藥治療或抗生素治療；④免疫系統(tǒng)疾??；⑤重要器官嚴(yán)重功能不全；⑥嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、血液疾病或骨髓儲(chǔ)備功能異常；⑦復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤；⑧放療禁忌證。按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組33例、對(duì)照組33例，兩組一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析具有可比性(P>0.05)，見表1。本研究取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，且患者均知情同意。

表1 一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1對(duì)照組 治療方式為低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療。(1)患者于術(shù)后3～6周間行CT模擬定位，平臥雙手與身體平行放置，熱塑面膜于60～70 ℃水箱進(jìn)行軟化處理，瀝干水分后固定頭部，完全冷卻后制成個(gè)體化面罩。戴面罩CT掃描，層厚3 mm，平掃與增強(qiáng)連續(xù)掃描，所得圖像經(jīng)內(nèi)部網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)至治療計(jì)劃系統(tǒng)工作站，進(jìn)行圖像構(gòu)建。(2)根據(jù)患者CT、MRI圖像在平掃CT圖像上進(jìn)行靶區(qū)逐層勾畫，靶區(qū)定位。腫瘤靶區(qū)(GTV)：MRI強(qiáng)化區(qū)域與T2Flair高信號(hào)區(qū)域。臨床靶區(qū)(CTV)1：GTV外擴(kuò)1 cm，并根據(jù)正常組織結(jié)構(gòu)適當(dāng)調(diào)整，全部包括原瘤床區(qū)域。CTV2：GTV外擴(kuò)2.5～3 cm，并適當(dāng)調(diào)整，最大程度避開重要器官。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)：包含計(jì)劃腫瘤靶區(qū)(PGTV)、計(jì)劃臨床靶區(qū)(PCTV)1、PCTV2，由以上3個(gè)靶區(qū)外擴(kuò)3 cm獲取，并適當(dāng)調(diào)整，避開重要器官。(3)制定動(dòng)態(tài)調(diào)強(qiáng)放射治療計(jì)劃：PGTV劑量給定64 Gy、PCTV1劑量給定60 Gy、PCTV2劑量給定54 Gy，分27次完成，單次劑量選擇分別為2.37 Gy、2.22 Gy、2.00 Gy，每日1次，每周5次，在6周內(nèi)完成全部治療。海馬劑量：健側(cè)海馬Dmax常規(guī)低于12 Gy，可放寬至20～24 Gy；患側(cè)海馬Dmax低于24 Gy，Dmean低于12 Gy。由6MV-X線直線加速器執(zhí)行計(jì)劃，首次治療前驗(yàn)證錐形束CT(CBCT)，校正位置誤差可接受或無誤差后開展治療，后續(xù)每隔1周進(jìn)行1次CBCT驗(yàn)證，確保精確治療位置。

1.2.2研究組 接受低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合貝伐珠單抗治療：500 mL生理鹽水中加入5～10 mg·kg-1貝伐珠單抗，行靜脈滴注，2～3周重復(fù)1次，共治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效 按實(shí)體瘤療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)估療效，共包括4個(gè)等級(jí)：進(jìn)展(progressive disease，PD)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、部分緩解(partial remission，PR)、完全緩解(complete remission，CR)。疾病控制率(disease control rate，DCR)為SD、PR、CR所占比率之和，治療有效率(response rate，RR)為PR、CR所占比率之和。

1.3.2腫瘤標(biāo)志物與免疫因子 采集晨空腹靜脈血2 mL，離心取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子(endothelial growth factor，EGF)、白細(xì)胞介素-2(interleukin 2，IL-2)、VEGF、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、可溶性白細(xì)胞介素-2受體(soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R)、多效生長(zhǎng)因子(pleiotrophin，PTN)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平。

1.3.3不良反應(yīng) 比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、白細(xì)胞減少等。

1.3.4生存情況 自手術(shù)起截止末次隨訪時(shí)間(2022年2月)，觀察記錄患者總生存時(shí)間(分組至死亡發(fā)生時(shí)間)。

2 結(jié)果

2.1 療效研究組療效與對(duì)照組相比更好，且DCR、RR率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較[n(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物、免疫因子治療后，兩組IL-2、IL-6、TNF-α、VEGF、EGF、IgE水平均降低，SIL-2R、PTN水平均升高(P<0.05)；且研究組IL-2、IL-6、TNF-α、VEGF、EGF、IgE、SIL-2R、PTN水平均較對(duì)照組更低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平、免疫因子水平比較

2.3 不良反應(yīng)兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，研究組患者存在1例惡心、嘔吐，2例白細(xì)胞減少，對(duì)照組存在1例惡心、嘔吐，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.065，P>0.05)。

2.4 生存情況截至末次隨訪時(shí)間(2022年2月)，隨訪2～46個(gè)月，研究組中死亡14例(42.42%)，生存19例(57.58%)，中位生存時(shí)間27.901個(gè)月；對(duì)照組死亡20例(60.61%)，生存13例(39.39%)，中位生存時(shí)間17.235個(gè)月。Kaplan-Meier生存分析顯示，研究組總生存情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組患者總生存情況Kaplan-Meier圖分析

3 討論

腦膠質(zhì)瘤是臨床常見難治性中樞神經(jīng)腫瘤，該病最突出的生物學(xué)特點(diǎn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)[9]。瘤體向周圍組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)會(huì)使病灶邊界不明，給手術(shù)切除增加難度。外科手術(shù)切除病灶是首選治療方式，但難以完全切除，為術(shù)后復(fù)發(fā)奠定生物學(xué)基礎(chǔ)[10]?；熓侵冈贒NA鏈間與鏈內(nèi)交鏈中采用化學(xué)藥物發(fā)揮作用，從而形成DDP-DNA復(fù)合物，對(duì)DNA復(fù)制進(jìn)行干擾，并進(jìn)入細(xì)胞核結(jié)合核內(nèi)DNA，使DNA產(chǎn)生不可逆損傷，致使細(xì)胞無法正常新陳代謝，促進(jìn)有絲分裂腫瘤死亡，抑制細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)移，但化療易出現(xiàn)腫瘤耐藥性，成為現(xiàn)階段臨床治療障礙。放療可通過放射線對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行滅殺，術(shù)后放療可進(jìn)一步殺死殘留病灶，提高局部控制效果。但在放射治療過程難以避免對(duì)正常中腦組織產(chǎn)生放射性損傷。低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療通過不同靶區(qū)給予不同劑量與不同分次劑量在腫瘤靶區(qū)與周圍組織形成劑量梯度，可使治療增益比提高[11]。但研究提出，腦膠質(zhì)瘤放療敏感性差，僅調(diào)強(qiáng)放療清除殘余病灶效果未達(dá)預(yù)期，具有較高遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率[12]。

隨著分子機(jī)制深入研究發(fā)現(xiàn)：腦膠質(zhì)瘤病灶內(nèi)VEGF高表達(dá)，結(jié)合受體可對(duì)病灶內(nèi)血管生成進(jìn)行介導(dǎo)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞浸潤(rùn)性生長(zhǎng)[13]。貝伐珠單抗可結(jié)合VEGF對(duì)促血管生成進(jìn)行拮抗，積極作用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤治療[14]。本研究創(chuàng)新性提出低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療與貝伐珠單抗聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤，結(jié)果顯示研究組療效與對(duì)照組相比更好，且DCR、RR率優(yōu)于對(duì)照組。這提示兩者治療腦膠質(zhì)瘤均具有療效，且聯(lián)合治療效果顯著，分析為在低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療殺死局部腫瘤活性后，貝伐珠單抗特異性抑制VEGF，致使腫瘤細(xì)胞血供與氧供減少，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

癌細(xì)胞浸潤(rùn)生長(zhǎng)過程中會(huì)繼發(fā)釋放促凝物質(zhì)，并大量釋放纖維蛋白原激活物，進(jìn)而對(duì)纖溶物質(zhì)釋放產(chǎn)生促進(jìn)作用，形成促凝物質(zhì)與纖溶物質(zhì)間惡性循環(huán)，促進(jìn)癌細(xì)胞浸潤(rùn)擴(kuò)散[15-16]。IL-2、IL-6、TNF-α為促炎因子，VEGF可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，三者均可促進(jìn)細(xì)胞增殖遷移與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)；SIL-2R具有抑制免疫功能，EGF可對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮直接促增殖、生長(zhǎng)作用；PTN具有多種生物學(xué)功能，可致使腫瘤細(xì)胞增殖遷移；IgE是免疫蛋白分子，具有親細(xì)胞性。本研究中，治療后，兩組IL-2、IL-6、TNF-α、VEGF、EGF、IgE水平均降低，SIL-2R、PTN水平均升高；且研究組IL-2、IL-6、TNF-α、VEGF、EGF、IgE、SIL-2R、PTN水平均低于對(duì)照組。這提示低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合貝伐珠單抗治療能有效殺傷膠質(zhì)瘤細(xì)胞，降低血清中具有增殖活力的相關(guān)因子水平。且本研究中兩組治療期間均較少發(fā)生不良反應(yīng)，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示聯(lián)合貝伐珠單抗治療不增加不良反應(yīng)，具有安全性。兩組治療后均較少發(fā)生不良反應(yīng)，分析為低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療勾畫腦干、晶體器官，并按規(guī)定限量，最大程度減少放療毒性，降低不良反應(yīng)。同時(shí)本研究Kaplan-Meier生存分析顯示，研究組總生存時(shí)間均高于對(duì)照組。這提示低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療與貝伐珠單抗聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤具有良好遠(yuǎn)期治療效果。

綜上所述，低分割同期推量調(diào)強(qiáng)放療與貝伐珠單抗聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤療效較好，可有效提高生存率。