白細(xì)胞介素17A拮抗劑治療中重度難治性斑塊型銀屑病及對睡眠質(zhì)量的影響

陳玉 吳菁 李雪麗 霍玉萍

摘要?目的：觀察白細(xì)胞介素17A（IL-17A）拮抗劑治療中重度難治性斑塊型銀屑病的臨床應(yīng)用、安全性評估及對患者睡眠質(zhì)量影響情況。方法：選取2019年7月至2023年4月福清市醫(yī)院皮膚科、寧德市閩東醫(yī)院和廈門長庚醫(yī)院皮膚科收治的中重度難治性斑塊型銀屑病患者40例作為研究對象，使用IL-17A拮抗劑皮下注射治療，療程16周。采用銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）和體表受累面積（BSA）評分銀屑病患者病情的嚴(yán)重程度，皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)（DLQI）評分、焦慮自評量表（SAS）評分和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分評估患者的生命質(zhì)量、焦慮程度和睡眠質(zhì)量。結(jié)果：1）IL-17A拮抗劑在治療16周后，PASI、BSA、DLQI、SAS評分顯著降低（P<0.001）。2）觀察組治療后患者睡眠質(zhì)量明顯提高，PSQI總分＜5分，高睡眠質(zhì)量患者占62.5%。PASI和PSQI總分進(jìn)行相關(guān)性系數(shù)r=0.714，呈正相關(guān)。結(jié)論：IL-17拮抗劑在治療中重度斑塊型難治性銀屑病療效可觀，基本能夠改善患者的臨床癥狀，消退銀屑病皮損，降低炎癥反應(yīng)，提高患者生命質(zhì)量和睡眠質(zhì)量，緩解患者焦慮情緒，且具有較高的安全性和較低的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞?白細(xì)胞介素17A拮抗劑;中重度銀屑病;臨床應(yīng)用;睡眠障礙

Clinical Application of Interleukin-17A Antagonist in the Treatment of Moderate to Severe Refractory Plaque Psoriasis and Its Impact on Sleep Quality

CHEN Yu1，WU Jing1，LI Xueli2，HUO Yuping3

（1 Department of Dermatology，F(xiàn)uqing Hospital，F(xiàn)ujian Province，F(xiàn)uzhou 350300，China; 2 Fujian Ningde Mindong Hospital，F(xiàn)ujian Province，Ningde 352000，China; 3 Department of Dermatology，Xiamen Chang Gung Hospital，Xiamen 361000，China）

Abstract?Objective：To observe the clinical application，safety evaluation，and impact on sleep quality of patients with moderate to severe refractory plaque psoriasis treated with IL-17A antagonists.Methods：Forty patients with moderate to severe refractory plaque psoriasis admitted to the Dermatology Department of Fuqing Hospital and the Dermatology Department of Ningde Mindong Hospital and Xiamen Chang Gung Hospital from July 2019 to April 2023 were selected as the study subjects and treated with subcutaneous injection of IL-17A antagonist for 16 weeks.The severity of psoriasis patients was evaluated using PASI and BSA scores，while DLQI，SAS，and PSQI scores were used to assess their quality of life，anxiety level，and sleep quality.Results：After 16 weeks of treatment with IL-17A antagonists，the PASI，BSA，DLQI，and SAS scores significantly decreased（P<0.001） After treatment，the sleep quality of patients in the observation group significantly improved，with a total PSQI score of less than 5，and 62.5% of patients had high sleep quality.The correlation coefficient between PASI and PSQI total score is r=0.714，showing a positive correlation.Conclusion：Interleukin-17A antagonists have significant therapeutic effects in the treatment of moderate to severe plaque type refractory psoriasis.They can basically improve the clinical symptoms of patients，eliminate psoriasis skin lesions，reduce inflammatory reactions，improve the quality of life and sleep of patients，alleviate anxiety，and have high safety and low adverse reactions.

Keywords?Interleukin 17A antagonist;Moderate to severe psoriasis;Clinical application;Sleep disorders

中圖分類號：R751.05;R338.63??文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.11.008

銀屑病是一種慢性免疫性炎癥性的皮膚病，其中斑塊型銀屑病是臨床最常見的銀屑病類型^［1］。研究發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞及其分泌的相關(guān)細(xì)胞因子參與了銀屑病的發(fā)病過程，當(dāng)淋巴細(xì)胞活化，進(jìn)而釋放炎癥介質(zhì)，如白細(xì)胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A），使表皮出現(xiàn)增生和棘層發(fā)生增厚以及角化過度^［2］。銀屑病指南根據(jù)體表受累面積、皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)等銀屑病病損情況常分為輕、中、重度銀屑病，并提出中重度治療無效的銀屑病可采用生物制劑療法^［3］。目前，已有11種生物制劑被FDA批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊型銀屑病，有研究表明，與普通患者比較，銀屑病患者睡眠障礙發(fā)生率較高，嚴(yán)重程度較深^［4］。目前我國批準(zhǔn)用于銀屑病治療并已上市應(yīng)用的生物制劑包括7種，其中IL-17拮抗劑（司庫奇尤單抗）是一種全人源IgGlk抗體，可阻斷IL-17A，對中重度難治性銀屑病療效顯著，然而距2019年司庫奇尤單抗在國內(nèi)獲批僅僅數(shù)年。因此，本研究擬探討IL-17拮抗劑（司庫奇尤單抗）在治療中重度難治性斑塊型銀屑病的臨床應(yīng)用及對患者睡眠質(zhì)量的影響，為生物制劑治療銀屑病提供臨床基礎(chǔ)。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2019年7月至2023年4月福清市醫(yī)院皮膚科和廈門長庚醫(yī)院皮膚科收治的中重度難治性斑塊型銀屑病患者40例作為研究對象。其中男29例，女11例，年齡28～64歲，平均年齡（46.12±17.44）歲，具有銀屑病家族病史的12例，肝功能異常者3例，肥胖8例，超重12例。本研究所有患者均簽署知情同意書，并獲得福清市醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)［倫理審批號：K（2019）13號］。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）年齡≥18歲，男女不限；2）診斷為斑塊型銀屑病≥6個月；3）之前至少對一種系統(tǒng)性治療（包括阿維A、環(huán)抱素、甲氨蝶呤或光療）失敗、有禁忌證或不能耐受；4）體表受累面積（Body Surface Area，BSA）＞10%體表面積；5）銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)（Psoriasis Area and Severity Index，PASI）評分12分。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）非斑塊型銀屑病患者；2）由藥物引起的銀屑病患者；3）曾使用生物制劑治療過銀屑??；4）處于哺乳期、妊娠期或備孕階段的女性患者；5）具有免疫相關(guān)疾病、高血壓且血壓控制不佳、心肝腎功能不全、感染性疾病或惡性腫瘤、既往或目前感染結(jié)核、病毒性肝炎、艾滋病患者；6）有相關(guān)禁忌證者。

1.4?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）在臨床觀察過程中，未遵循本次治療用藥規(guī)定、不能及時復(fù)診和無法；2）資料填寫錯誤或不完整導(dǎo)致本研究結(jié)果無法分析的患者；3）因為各種原因不能繼續(xù)治療的患者。

1.5?IL-17拮抗劑治療方案?IL-17拮抗劑（諾華制藥有限公司，批號：A20190023）皮下注射300 mg，治療1次/周，連續(xù)5次，之后1次/月，療程為16周。

1.6?觀察指標(biāo)?1）選擇PASI作為衡量療效的標(biāo)準(zhǔn)^［5］，因為它是對于銀屑病患者皮損的面積和嚴(yán)重程度進(jìn)行評價的一個具體指標(biāo)，從一定程度上能夠反映銀屑病患者病情的嚴(yán)重程度，我們用來作為治療前后療效的比較。PASI評分?jǐn)?shù)值處于在0～72分之間，治療反應(yīng)通常以PASI評分下降的百分比來衡量，試驗中通常報告的數(shù)值為50%、75%、90%和100%。2）參照銀屑病BSA評分規(guī)則^［6］以及我國銀屑病診療指南^［5］，評分?jǐn)?shù)值處于在0～72分之間，分值越高銀屑病皮損受累面積越嚴(yán)重。3）根據(jù)皮膚病生命質(zhì)量指數(shù)（Dermatology Life Quality Index，DLQI）量表^［7］的10個問題，評估銀屑病對患者生命質(zhì)量所造成的影響。0分=沒有；1分=輕微；2分=嚴(yán)重；3分=非常嚴(yán)重。通過對每個問題的分?jǐn)?shù)求和來計算評分，評分范圍為0～30分，得分越高，說明疾病對患者生命質(zhì)量的影響越大。4）根據(jù)焦慮自評量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）^［8］的20個項目，評估焦慮患者的主觀感受。每個項目有4個分值：1=沒有或很少時間有，2=小部分時間有，3=相當(dāng)多時間有，4=絕大部分或全部時間都有。SAS標(biāo)準(zhǔn)分值是將20個項目分?jǐn)?shù)的總和除以最大分?jǐn)?shù)80，轉(zhuǎn)換為小數(shù)并乘以100得出。以SAS標(biāo)準(zhǔn)分為準(zhǔn)：25～49分，無焦慮：50～59分，輕度焦慮;60～69分，中度焦慮；70～100分，重度焦慮。5）根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）^［9］評定患者治療療程中的睡眠質(zhì)量，從睡眠質(zhì)量、入睡時間睡眠時間、睡眠效率睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙等方面入手評估，根據(jù)等級計分，0～3級，0分表示沒有難度，3分表示難度很大。PSOI總分范圍為0～21，當(dāng)PSQI≥5則說明患者睡眠質(zhì)量差。本研究PSQI的Cronbacha系數(shù)為0.825。6）監(jiān)測患者治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)，評價研究的安全性。7）按照2017年美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部發(fā)布的不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)將不良事件分為5個等級（輕度、中度、重度、危及生命、死亡），并根據(jù)《臨床試驗統(tǒng)計學(xué)》判斷該不良事件是否與試驗研究有關(guān)。

1.7?統(tǒng)計學(xué)方法?采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ²檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?IL-17拮抗劑治療前后PASI評分情況?IL-17拮抗劑能有效改善中重度難治性斑塊型銀屑病PASI評分情況，與治療前比較，治療16周后，PASI評分顯著降低（P<0.001）。見表1。

2.2?IL-17拮抗劑對BSA、DLQI、SAS評分影響情況??治療后BSA、DLQI、SAS評分均得到明顯改善，提示IL-17拮抗劑能有效改善難治性斑塊型中重度銀屑病患者，提高患者生命質(zhì)量并緩解患者的焦慮情緒。見表2。

2.3?IL-17拮抗劑對患者睡眠質(zhì)量的影響?所有患者治療前普遍睡眠質(zhì)量較差，高質(zhì)量睡眠僅占總病例數(shù)的5%，IL-17拮抗劑治療后患者隨著皮損的改善，睡眠質(zhì)量明顯提高，PSQI總分＜5分，提示患者睡眠質(zhì)量不差，高睡眠質(zhì)量患者占62.5%。PASI評分和PSQI總分進(jìn)行相關(guān)性分析結(jié)果顯示，r=0.714，顯示銀屑病患者皮損情況和睡眠質(zhì)量具有相關(guān)性。見表3。

2.4?IL-17拮抗劑臨床應(yīng)用安全性評價?基線資料中存在3例患者肝功能結(jié)果異常，因此在治療后進(jìn)行安全性分析，結(jié)果顯示這3名患者肝功能未見明顯加重，其余37例患者用藥安全性分析見表4。

2.5?IL-17拮抗劑臨床應(yīng)用不良反應(yīng)情況?IL-17拮抗劑治療后患者常見不良反應(yīng)中出現(xiàn)咳嗽和濕疹樣皮炎各發(fā)生1例，鼻咽炎和腹瀉未見不良反應(yīng)發(fā)生。

3?討論

銀屑病是一種常見的以紅斑、斑塊上覆銀白色鱗屑為特點的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性系統(tǒng)性皮膚病。斑塊型銀屑病臨床常見的銀屑病類型之一，皮損發(fā)病區(qū)域較為復(fù)雜，除了在頭皮、面部、指甲、手掌等身體部位的功能區(qū)域，在生殖器等特殊部位也是常見發(fā)病區(qū)域，中重度難治性斑塊型延綿難愈，嚴(yán)重危害了患者的身心健康^［10］。此外中重度斑塊型銀屑病常常伴發(fā)一些臨床常見的并發(fā)癥，如動脈粥樣硬化性心血管疾病、抑郁癥等^［11］。根據(jù)《中國銀屑病治療指南》，以輕中重度劃分指導(dǎo)臨床治療，輕度銀屑病以局部外用藥治療為主，可外涂潤膚劑、維A酸類、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等^［12］，中重度銀屑病患者在系統(tǒng)治療（口服免疫抑制劑如甲氨蝶呤）的基礎(chǔ)上聯(lián)合光療，中重度難治性銀屑病多考慮使用生物制劑^［13］。

IL-17拮抗劑（司庫奇尤單抗）作為一種拮抗IL-17的單克隆抗體，2019年正式在中國上市，目前尚缺乏在中國真實世界應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)（僅有中國三期臨床試驗的數(shù)據(jù)）。研究表明司庫奇尤單抗在治療中度甚至重度斑塊狀銀屑病臨床療效較好，具有明顯的優(yōu)勢，且安全性及耐受性也良好。本研究對IL-17拮抗劑在中重度難治性斑塊型銀屑病患者中的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評估。本研究結(jié)果顯示：與治療前比較，經(jīng)過IL-17拮抗劑治療16周后，PASI評分和BSA評分顯著降低，提示患者治療后皮損消退；這一結(jié)果與其他研究團(tuán)隊結(jié)果一致，于英瑤等^［14］研究1 000例中度斑塊型銀屑病患者，采用司庫奇尤單抗治療16周后，PASI 75占93.14%，PASI 90占83.33%，達(dá)到PASI 100的患者占69.61%。在研究中治療后患者DLQI、SAS評分均得到明顯改善，進(jìn)一步證實了IL-17拮抗劑能有效控制難治性斑塊型中重度銀屑病患者銀屑病的癥狀，改善患者的生命質(zhì)量，并緩解患者的焦慮情緒。在安全性評價和不良反應(yīng)記錄中，結(jié)果顯示基線資料中已存在肝功能異常的3例患者治療后肝功能未見明顯加重，其余37例患者用藥安全性良好；不良反應(yīng)中出現(xiàn)咳嗽和濕疹樣皮炎各發(fā)生1例，鼻咽炎和腹瀉未見不良反應(yīng)發(fā)生；說明該藥的安全性較高。

既往臨床治療中往往容易忽視銀屑病患者睡眠障礙問題，僅著眼于患者皮損問題。但相關(guān)的研究表明，多數(shù)銀屑病的患者都存在有明顯的睡眠障礙或紊亂，這可能與銀屑病患者在自然睡眠時交感神經(jīng)處于緊張狀態(tài)，炎癥介質(zhì)影響致下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)，激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂有關(guān)。銀屑病動物模型研究也發(fā)現(xiàn)睡眠剝奪可上調(diào)大鼠體內(nèi)蛋白酶活性，使炎癥介質(zhì)（IL-6、IL-17A等）水平升高，加劇炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重皮膚炎癥反應(yīng)，破壞銀屑病大鼠表皮屏障功能，說明了銀屑病與睡眠障礙間存在相關(guān)性和發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。還有研究發(fā)現(xiàn)皮膚在晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)體溫的方式中起著重要作用，因此銀屑病患者所產(chǎn)生的皮膚問題可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠障礙^［15］。銀屑病患者皮膚的痛感和癢感，在晚間隨著皮質(zhì)醇表達(dá)水平的下調(diào)而加劇，進(jìn)一步提高患者睡眠障礙率。且銀屑病患者在長期患病導(dǎo)致的抑郁、焦慮等不良心理狀態(tài)更進(jìn)一步加劇了患者的睡眠障礙。而當(dāng)患者出現(xiàn)睡眠障礙時，會使抗氧化應(yīng)激能力下降，加劇機(jī)體的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)水平升高，進(jìn)一步加重銀屑病的病情進(jìn)展。本研究結(jié)果也證實，與治療前比較，患者PSQI總分明顯下降，且降到小于5分以下；睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間等細(xì)分項也明顯改善；高睡眠質(zhì)量人數(shù)顯著增高；提示銀屑病癥狀的好轉(zhuǎn)可以促進(jìn)睡眠障礙的改善，說明白細(xì)胞介素17-A拮抗劑治療中重度銀屑病患者有利于改善睡眠質(zhì)量。

但對銀屑病與患者睡眠質(zhì)量相關(guān)性的研究，目前尚未達(dá)成一致共識，美國皮膚病學(xué)會銀屑病治療指南及中國銀屑病診療指南中均未建議將銀屑病與睡眠質(zhì)量進(jìn)行關(guān)聯(lián)評估，僅提出加強(qiáng)患者心理疾病建設(shè)以改善其心理、生理及社會功能以提高生命質(zhì)量。同時本研究將PASI和PSQI進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示呈正相關(guān)，推測銀屑病患者皮損嚴(yán)重程度和睡眠障礙之間存在惡性循環(huán)，銀屑病的加重可能進(jìn)一步增加患者的壓力、焦慮情緒等，進(jìn)而降低患者睡眠質(zhì)量。然而也有研究顯示PASI評分和PSQI評分不相關(guān)，比較182例銀屑病患者和110無銀屑病患者，多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)PASI和PSQI未見明顯相關(guān)性^［4］，表明銀屑病和睡眠障礙之間晝夜調(diào)節(jié)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等機(jī)制比較復(fù)雜。因此銀屑病患者睡眠質(zhì)量相關(guān)問題仍亟待進(jìn)一步研究。

綜上所述，IL-17拮抗劑在治療中重度斑塊型難治性銀屑病療效可觀。這可能與其能夠降低炎癥反應(yīng)，有效的提高患者的睡眠質(zhì)量，從而改善其臨床癥狀有關(guān)。并且治療有效的消退銀屑病皮損，緩解患者焦慮情緒，提高了生命質(zhì)量，且具有較高的安全性和較低的不良反應(yīng)。

利益沖突聲明：無。

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基金項目：福建省自然科學(xué)基金面上項目（2023J011911）作者簡介：陳玉（1976.08—），男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：皮膚與性病，E-mail：chen_yu666@163.com