右佐匹克隆聯(lián)合奧氮平治療難治性失眠癥的效果觀察及對睡眠質(zhì)量的影響

楊結(jié)忠

摘要?目的：分析右佐匹克隆+奧氮平對于難治性失眠癥的治療作用。方法：選取2020年12月至2022年12月間福建省安溪縣城廂衛(wèi)生院收治的難治性失眠癥患者98例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組49例。觀察組在采用右佐匹克隆的基礎(chǔ)上聯(lián)合奧氮平進(jìn)行治療；對照組單純口服右佐匹克隆進(jìn)行治療，比較治療總有效率、睡眠質(zhì)量評分、心理狀態(tài)評分、血清學(xué)指標(biāo)變化、不良反應(yīng)率、復(fù)發(fā)率。結(jié)果：觀察組的治療總有效率明顯高出對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療1 d前，2組患者睡眠質(zhì)量評分、心理狀態(tài)評分、血清學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1個(gè)月后，觀察組的睡眠質(zhì)量評分低于對照組，心理狀態(tài)評分低于對照組，血清學(xué)指標(biāo)水平高于對照組（P<0.05）。觀察組的不良反應(yīng)率低于對照組，隨訪6個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)率均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：在難治性失眠癥患者采取右佐匹克隆治療的前提下，聯(lián)合奧氮平能夠增強(qiáng)療效，可改善患者的睡眠質(zhì)量以及負(fù)面心理，調(diào)節(jié)其腦神經(jīng)功能，減少復(fù)發(fā)情況。此外，聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)較少，具有較高的治療安全性。

關(guān)鍵詞?右佐匹克??；奧氮平；難治性失眠癥；睡眠質(zhì)量

Effect of Dzopiclone Combined with Olanzapine in Refractory Insomnia and Its Effect on Sleep Quality

YANG Jiezhong

（Chengxiang Health Center，Anxi County，F(xiàn)ujian Province，Anxi 362400，China）

Abstract?Objective：To analyze the treatment effect of dexzopiclone+olanzapine for refractory insomnia.Methods：A total of 98 patients with refractory insomnia，admitted to Chengxiang Health Center in Anxi County，F(xiàn)ujian Province from December 2020 to December 2022，were selected as research subjects，and randomly divided into observation group and control group according to the random number table method，with 49 cases in each group.The observation group was combined with olanzapine; the control group was treated with dexzaplone alone，comparing the total response rate，sleep quality score，psychological state score，change in serological index，adverse reaction rate and recurrence rate.Results：The total response rate of the observation group was significantly higher than that of the control group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.One day before treatment，the sleep quality score，psychological status score and serological index were compared in the 2 groups（P>0.05）.After 1 month of treatment，the sleep quality score of the observation group was lower than that of the control group，the psychological state score was lower than that of the control group，and the serological index level was higher than that of the control group（P<0.05）.The rate of adverse reactions in the observation group was lower than that of the control group，and the recurrence rate within 6 months of follow-up was lower than that of the control group（P<0.05）.Conclusion：On the premise of right zopiclone treatment for patients with refractory insomnia，combined with olanzapine can enhance the efficacy，improve the quality of sleep and negative psychology，regulate their brain nerve function，and reduce recurrence.In addition，the combination has fewer adverse reactions and has a high therapeutic safety.

Keywords?Dexzopiclone; Olanzapine; Refractory insomnia; Sleep quality

中圖分類號：R256.23；R338.63??文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2023.11.013

失眠是常見的睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難、睡眠狀態(tài)維持時(shí)間短、睡眠質(zhì)量低等，嚴(yán)重影響患者的身心健康。難治性失眠癥是指常規(guī)失眠治療方法難以改善患者癥狀，具有較高的治療難度。藥物治療是難治性失眠癥的常用療法，藥物種類多樣，治療效果有所差異^［1］。右佐匹克隆屬于選擇性γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜和促進(jìn)入睡等作用。然而，該藥單一治療具有局限性，對于失眠維持和深度睡眠的改善效果相對有限。此外，長期服用該藥可能導(dǎo)致藥物耐受性和不良反應(yīng)^［2］。為此，臨床多聯(lián)合奧氮平等藥物，其屬于非典型抗精神病，可拮抗組5-羥色胺以及多巴胺受體，進(jìn)而改善睡眠質(zhì)量。2種藥物聯(lián)用能夠多途徑發(fā)揮治療作用，減輕睡眠障礙，進(jìn)而顯著增強(qiáng)療效^［3］?；谝陨侠砟?，本研究選取98例難治性失眠癥患者，分析右佐匹克隆基礎(chǔ)上聯(lián)合奧氮平的治療效用?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2020年12月至2022年12月間福建省安溪縣城廂衛(wèi)生院收治的難治性失眠癥患者98例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組49例。觀察組中男28例，女21例；年齡24～61歲，平均年齡（43.26±2.84）歲；病程7～31個(gè)月，平均病程（16.32±2.41）個(gè)月。對照組中男27例，女22例；年齡23～63歲，平均年齡（43.88±2.71）歲；病程6～30個(gè)月，平均病程（16.82±2.50）個(gè)月。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）年齡小于65歲，超出18歲；2）匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)表（PSQI）評分超出8分；3）經(jīng)藥物治療、綜合干預(yù)后，失眠癥狀無改善；4）符合用藥指征；5）對本研究知情且同意。

1.3?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）對研究藥物過敏；2）合并重癥肌無力或呼吸功能不全等疾?。?）近1周曾接受抗抑郁/抗焦慮藥物治療；4）處于妊娠或是哺乳期；5）存在藥物依賴或是乙醇依賴現(xiàn)象；6）存在精神類疾?。?）中途退出研究。

1.4?治療方法

對照組單純口服右佐匹克?。ǔ啥伎岛胨帢I(yè)，國藥準(zhǔn)字H20100074），規(guī)格：3 mg，劑型：片劑，口服劑量為3 mg/次，1次/d，于睡前30 min給藥，持續(xù)用藥1個(gè)月。

觀察組在右佐匹克隆治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20052688），規(guī)格：5 mg，劑型：片劑，口服劑量為10 mg/次，1次/d，于睡前30 min給藥，持續(xù)用藥1個(gè)月。

1.5?觀察指標(biāo)

1）睡眠質(zhì)量：發(fā)放PSQI量表，評測時(shí)間為治療1 d前、治療1個(gè)月后，包括他評項(xiàng)目7項(xiàng)，即睡眠時(shí)長、入睡耗時(shí)、睡眠質(zhì)量、日間功能、睡眠障礙、催眠用藥、睡眠效率，每項(xiàng)0～3分，總計(jì)21分，睡眠質(zhì)量負(fù)向計(jì)分。2）心理狀態(tài)：發(fā)放焦慮自評量表（標(biāo)準(zhǔn)分50分）、抑郁自評量表（標(biāo)準(zhǔn)分53分），評測時(shí)間同為治療前后，負(fù)面心理正向計(jì)分。3）血清學(xué)指標(biāo)：治療1 d前與治療1個(gè)月后，抽取空腹5 mL量靜脈血，離心操作10 min，轉(zhuǎn)速設(shè)定每3 000 r/min，提取上清液后，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）與5-羥色胺（5-HT）水平。4）不良反應(yīng)率：統(tǒng)計(jì)用藥期間的體質(zhì)量增加、惡心、腹瀉、嘔吐、皮疹等不良反應(yīng)。5）復(fù)發(fā)率：隨訪1、3、6個(gè)月，記錄2組的復(fù)發(fā)率。

1.6?療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以PSQI評分為基準(zhǔn)，臨床治愈：PSQI評分降幅超出75%，失眠癥狀基本消失；顯著療效：PSQI評分降幅在50%～75%間，失眠癥狀顯著好轉(zhuǎn)；初步見效：PSQI評分降幅在25%～49%，失眠癥狀有所好轉(zhuǎn)；未見療效：PSQI評分降幅未達(dá)25%，失眠癥狀無變化。

2?結(jié)果

2.1?2組患者治療總有效率比較?治療后，觀察組的總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患者睡眠質(zhì)量評分比較?治療1 d前，組間比較睡眠質(zhì)量評分，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1個(gè)月后，觀察組的睡眠質(zhì)量評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患者心理狀態(tài)評分比較

治療1 d前，2組患者心理狀態(tài)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1個(gè)月后，觀察組的心理狀態(tài)評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4?2組患者血清學(xué)指標(biāo)比較?治療1 d前，2組患者的血清學(xué)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療1個(gè)月后，觀察組的血清學(xué)指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5?2組患者不良反應(yīng)率比較

觀察組的不良反應(yīng)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6?2組患者復(fù)發(fā)率比較

隨訪不同時(shí)間段觀察組的復(fù)發(fā)率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3?討論

難治性失眠癥是指對常規(guī)失眠治療難以產(chǎn)生明顯療效的慢性失眠癥狀，會(huì)嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量、日常功能以及心理健康。難治性失眠癥是多因素綜合作用的結(jié)果，包括生物學(xué)、心理社會(huì)和環(huán)境因素。具體而言，高度的焦慮、抑郁、緊張和其他情緒問題可能導(dǎo)致失眠加重，形成難治性失眠癥。生物鐘紊亂、腦部化學(xué)物質(zhì)失衡也會(huì)誘發(fā)難治性失眠癥^［4］。且長期不規(guī)律的生活習(xí)慣、過度使用刺激性物質(zhì)（如咖啡因和尼古?。┮约叭狈w育鍛煉等，均會(huì)促使失眠癥狀加劇。

該病的癥狀為入睡困難、睡眠維持困難、早醒和睡眠質(zhì)量下降等，多數(shù)患者伴有日間疲倦、注意力不集中、情緒波動(dòng)、易怒等表現(xiàn)。疾病進(jìn)展可能導(dǎo)致心理問題，甚至誘發(fā)嚴(yán)重的心理疾病，增加疾病風(fēng)險(xiǎn)性。因此，需盡早對該病患者采取對癥治療^［5］。

右佐匹克隆是選擇性較高的γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑，主要用于失眠治療。其治療機(jī)制為：藥物成分作用于大腦中的γ-氨基丁酸受體，強(qiáng)效抑制γ-氨基丁酸受體功能，從而作用于中樞神經(jīng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜以及催眠等作用。該藥不對其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放過程或是生成過程產(chǎn)生影響，用藥安全性較高，且具有良好的藥物耐受性，不易導(dǎo)致藥物依賴性^［6］。口服右佐匹克隆后，其治療作用迅速顯現(xiàn)，可在短時(shí)間內(nèi)引導(dǎo)患者進(jìn)入睡眠狀態(tài)，糾正入睡困難表現(xiàn)。右佐匹克隆的半衰期較短，藥效發(fā)揮速度快，且不會(huì)引起過度嗜睡^［7］。盡管右佐匹克隆在失眠治療中具有一定優(yōu)勢，但仍具有單一用藥缺陷性，難以改善患者的深度睡眠，且長期用藥易出現(xiàn)戒斷癥狀。此外，右佐匹克隆可能導(dǎo)致體質(zhì)量增加、惡心、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)^［8］。

奧氮平是應(yīng)用率較高的抗精神病藥物，對于失眠癥具有明顯的治療潛力。奧氮平是多巴胺、5-羥色胺、M膽堿能受體拮抗藥物，能夠在多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)中發(fā)揮作用^［9］。其對于難治性失眠癥的治療機(jī)制為：1）5-羥色胺受體拮抗：奧氮平可拮抗5-羥色胺受體，抑制其生理作用。5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛的傳遞物質(zhì)，主要的活性部分是吲哚胺，可以發(fā)揮抗抑郁、保護(hù)神經(jīng)元和抑制腦損害等治療作用^［10］。2）多巴胺受體拮抗：奧氮平對多巴胺受體具有拮抗作用，可降低多巴胺活性，影響大腦的興奮狀態(tài)，有助于患者盡快入睡。相較于傳統(tǒng)的催眠藥物，奧氮平不易引起日間嗜睡問題，可以維持患者的日間警覺狀態(tài)。

基于以上作用機(jī)制，本研究為難治性失眠癥患者采取右佐匹克隆以及奧氮平聯(lián)合治療，并獲得如下療效。

3.1?聯(lián)合用藥可提升難治性失眠癥患者的治療總有效率與睡眠質(zhì)量

右佐匹克隆可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高度興奮性，促進(jìn)患者入睡。而奧氮平作為非典型抗精神病藥物，可抑制覺醒信號，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜等效果^［11］。2種藥物的不同作用機(jī)制可在入睡困難和睡眠維持等方面產(chǎn)生互補(bǔ)作用，從而提高治療效果。且右佐匹克隆在促進(jìn)入睡層面具有優(yōu)勢，而奧氮平有助于維持深度睡眠，減少夜間醒來次數(shù)。聯(lián)合應(yīng)用以上藥物可以綜合改善患者的睡眠質(zhì)量^［12］。PSQI量表是綜合性的睡眠質(zhì)量評價(jià)量表，涵蓋睡眠質(zhì)量的多個(gè)方面，如入睡困難、睡眠維持、睡眠時(shí)間等。2種藥物聯(lián)合應(yīng)用可同時(shí)改善多個(gè)睡眠指標(biāo)，從而降低PSQI評分。

3.2?聯(lián)合用藥可改善難治性失眠癥患者的負(fù)面心理?失眠與焦慮、抑郁之間存在相互影響的關(guān)系。失眠會(huì)加重焦慮和抑郁情緒，而焦慮/抑郁情緒又可以加劇失眠癥狀。2種藥物能夠減輕失眠癥狀，尤其是入睡困難和睡眠維持等問題，因此患者的焦慮和抑郁情緒可得到改善^［13］。此外，右佐匹克隆以及奧氮平均具有鎮(zhèn)靜、改善睡眠等藥理作用，可緩解患者的緊張和不安心理，從而降低焦慮和抑郁程度。加之奧氮平對多巴胺受體有拮抗作用，多巴胺在情緒調(diào)節(jié)中扮演重要角色，因此奧氮平可通過對多巴胺系統(tǒng)的影響，減輕焦慮和抑郁心理^［14］。更為重要的是，2種藥物聯(lián)用能夠增強(qiáng)情緒調(diào)節(jié)功效，充分發(fā)揮藥物成分對神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的治療作用，進(jìn)而減輕患者的負(fù)面心理。

3.3?聯(lián)合用藥可改善難治性失眠癥患者的血清學(xué)指標(biāo)?BDNF是神經(jīng)保護(hù)因子，與神經(jīng)細(xì)胞的存活、生長和修復(fù)有關(guān)。5-HT是一種神經(jīng)遞質(zhì)，參與情緒調(diào)節(jié)、睡眠、焦慮等多種生理和心理過程。BDNF和5-HT在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能和調(diào)節(jié)作用較為復(fù)雜，會(huì)參與到情緒、認(rèn)知和神經(jīng)可塑性等調(diào)節(jié)過程。右佐匹克隆基礎(chǔ)上聯(lián)合奧氮平能夠?qū)DNF和5-HT物質(zhì)水平產(chǎn)生影響，進(jìn)而調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)通路和細(xì)胞信號通路，改善患者的腦神經(jīng)功能^［15］。

3.4?聯(lián)合用藥可降低難治性失眠癥患者的不良反應(yīng)與復(fù)發(fā)率?2種藥物聯(lián)合使用能夠減少各自藥量，縮短單一用藥療程，且藥物間具有協(xié)同機(jī)制，可發(fā)揮增效減毒等作用，進(jìn)而減少用藥后的不良反應(yīng)。且2種藥物聯(lián)合使用能夠多層面、多渠道、多途徑地改善患者的睡眠質(zhì)量，提高疾病根治性，因此患者的疾病復(fù)發(fā)率較低。

綜上所述，為難治性失眠癥患者采取右佐匹克隆以及奧氮平聯(lián)合治療的效果較佳，能夠獲得較佳療效，全面改善患者的生命質(zhì)量，且對其負(fù)面心理、腦神經(jīng)功能均有調(diào)節(jié)功效，用藥安全效益較高。

利益沖突聲明：無。

參考文獻(xiàn)

［1］李淑文.右佐匹克隆聯(lián)合奧氮平治療難治性失眠癥療效及安全性觀察［J］.世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志，2022，9（2）：212-214，217.

［2］劉海剛，陶治平，賀思濃.右佐匹克隆與扎來普隆治療失眠癥患者的安全性評價(jià)［J］.中外醫(yī)療，2023，42（9）：115-118，123.

［3］李云鶴，李勝前，韓彬.舒眠膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療非器質(zhì)性失眠癥的效果及對睡眠參數(shù)的影響［J］.世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志，2022，9（3）：380-382，386.

［4］姚尚爭，李富強(qiáng).長期服用右佐匹克隆對慢性失眠癥患者認(rèn)知功能的影響［J］.中國藥物濫用防治雜志，2022，28（9）：1199-1202.

［5］劉潔虹，梁馮，盤著.右佐匹克隆聯(lián)合艾司唑侖治療老年失眠癥的效果觀察［J］.基層醫(yī)學(xué)論壇，2022，26（22）：145-147.

［6］徐亞輝，張曉洋，梁雪陽，等.右佐匹克隆聯(lián)合心身睡眠治療系統(tǒng)治療慢性失眠癥療效評價(jià)［J］.臨床心身疾病雜志，2021，27（3）：31-35.

［7］劉穎，朱永.右佐匹克隆治療失眠癥的療效及對患者甲狀腺激素水平的影響［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2021，59（4）：111-113，118.

［8］劉嘉婧.右佐匹克隆與阿普唑侖治療失眠癥療效對比［J］.中國保健營養(yǎng)，2021，31（10）：253-254.

［9］郭少清，陳興泳.右佐匹克隆、唑吡坦及阿普唑侖治療失眠癥的療效觀察［J］.海峽藥學(xué)，2022，34（7）：104-107.

［10］李小英，張曉晴，劉立軍，等.右佐匹克隆在慢性失眠癥伴輕中度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者睡眠監(jiān)測中的應(yīng)用［J］.中國耳鼻咽喉頭頸外科，2021，28（4）：250-253.

［11］黃金榮，杜莉輝，鄒稱林，等.右佐匹克隆聯(lián)合低劑量奧氮平治療失眠癥的臨床研究［J］.藥品評價(jià)，2019，16（16）：30-31.

［12］梁萍娟，梁明媚，梁倩華.右佐匹克隆與勞拉西泮對失眠癥患者的臨床療效與不良反應(yīng)對比［J］.北方藥學(xué)，2020，17（4）：166-167.

［13］于宏妍，袁曉安.艾司唑侖與右佐匹克隆片治療失眠癥的臨床療效觀察［J］.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2020，20（65）：123-124.

［14］雷蕾，李直，王文哲，等.右佐匹克隆與佐匹克隆對失眠癥患者血清5-HT、BDNF及SAS評分的影響分析［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（24）：3694-3696.

［15］周蓉.右佐匹克隆與奧氮平聯(lián)合用藥治療難治性失眠癥的療效觀察［J］.心理醫(yī)生，2017，23（32）：127-128.