利培酮臨床藥物不良反應(yīng)103例及合理用藥分析

呂杏放，張映娜，羅肇明，羅端慶，譚常贊

利培酮屬新型非典型抗精神分裂癥藥物，對(duì)多巴胺D2和5-HT2受體有強(qiáng)阻滯作用，與α1和α2受體也具有一定的親和力，主要用于治療急性和慢性精神分裂癥，以及其他各種精神病性明顯的陽性癥狀和陰性癥狀[1-2]。據(jù)美國FDA報(bào)道，1998—2005年間，利培酮導(dǎo)致死亡的人數(shù)達(dá)1 093人，致死人數(shù)排在所有藥物中第9位[3]。因此，本研究通過回顧性分析，收集廣東省肇慶市第三人民醫(yī)院2006年12月—2020年12月上報(bào)的利培酮不良反應(yīng)報(bào)告，分析藥物不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)及分布規(guī)律，為利培酮臨床合理用藥提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 回顧性收集廣東省肇慶市第三人民醫(yī)院2006年12月—2020年12月上報(bào)至國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心的利培酮不良反應(yīng)報(bào)告103例。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國家制定《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》中關(guān)于藥物不良反應(yīng)的定義及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入評(píng)價(jià)為肯定、可能和很可能與利培酮相關(guān)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告，經(jīng)藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)小組評(píng)審?fù)ㄟ^，并上報(bào)至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)及可能無關(guān)的利培酮報(bào)告。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 103例藥物不良反應(yīng)報(bào)告中，男51例(49.51%)，女52例(50.49%)，男女比例為1∶1.02，男女比例相當(dāng)；年齡16～110(49.90±21.86)歲，其中>60歲的老年患者居多，占34.95%。具體結(jié)果見表1。

表1 發(fā)生藥物不良反應(yīng)患者的年齡、性別分布 (例)

2.2 發(fā)生藥物不良反應(yīng)時(shí)的給藥劑量與給藥頻次 利培酮說明書推薦的給藥方案為一次2～4 mg，每天2次；當(dāng)天劑量超過10 mg時(shí)，療效并不比低劑量好，且更容易發(fā)生錐體外系反應(yīng)。103例不良反應(yīng)中，絕大部分患者的給藥劑量均≤10 mg/d，占98.06%；僅有2例患者的給藥劑量超過10 mg/d。具體詳見表2。當(dāng)給藥劑量<4 mg/d時(shí)，給藥頻次為每天1次患者的不良反應(yīng)發(fā)生比每天2次高，提示即使給藥劑量<4 mg/d時(shí)，仍需嚴(yán)格按藥品說明書執(zhí)行每天2次給藥。

表2 藥物不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)利培酮的給藥劑量及頻次 (例)

2.3 藥物不良反應(yīng)合并用藥情況 103例不良反應(yīng)報(bào)告中，有101例(98.06%)均合并使用了其他精神科藥物，主要包括奧氮平、丙戊酸、阿普唑侖、氯氮平、阿立哌唑、喹硫平、奧沙西泮及氨磺必利等。僅有2例(1.94%)單用利培酮治療。

2.4 藥物不良反應(yīng)累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn) 由于同一例不良反應(yīng)中可能存在多種臨床表現(xiàn)，分別對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，因此總例次為131。利培酮不良反應(yīng)可累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)及淋巴系統(tǒng)等，其中以神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚及其附件為主，分別為61例次(46.56%)和28例次(21.37%)。常見的臨床表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)、皮疹皮疹、瘙癢及嗜睡等。具體詳見表3。

表3 藥物不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.5 發(fā)生不良反應(yīng)后的處理及結(jié)果 103例發(fā)生不良反應(yīng)患者中，59例(57.28%)患者采取減藥或?qū)ΠY處理，其中治愈或痊愈18例，好轉(zhuǎn)41例；40例(38.83%)患者采取停藥或換藥處理，其中痊愈20例，好轉(zhuǎn)18例，未好轉(zhuǎn)1例，不詳1例；4例(3.88%)未采取任何措施，其中好轉(zhuǎn)3例，未好轉(zhuǎn)1例。2例嚴(yán)重不良反應(yīng)采取減藥處理后均好轉(zhuǎn)。

2.6 藥物不良反應(yīng)對(duì)原疾病的影響 103例不良反應(yīng)報(bào)告中，在藥物不良反應(yīng)對(duì)原疾病的影響方面，其中不明顯91例，病程延長8例，病情加重1例，不詳3例。提示臨床如發(fā)生不良反應(yīng)，除密切監(jiān)測不良反應(yīng)外，還需關(guān)注藥物不良反應(yīng)對(duì)原疾病的影響。

3 討 論

利培酮為一線抗精神分裂癥藥物，對(duì)各種精神病性明顯的陽性癥狀和陰性癥狀均有效，被廣泛用于臨床。在體內(nèi)主要通過CYP2D6和CYP3A5等代謝為具有相同藥理活性的9-OH利培酮，2017年歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)與精神病藥理學(xué)會(huì)發(fā)布的治療藥物監(jiān)測指南的推薦等級(jí)為2級(jí)，表明其不良反應(yīng)與血藥濃度具有相關(guān)性，并且存在耐受性降低或發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。同時(shí)，已有研究表明利培酮可能有導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、心動(dòng)過緩或錐體外系反應(yīng)等不良事件[7-9]。因此，探討其藥物不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)及規(guī)律，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要意義。

本研究結(jié)果表明，利培酮藥物不良反應(yīng)主要集中在60歲以上的老年患者，這可能與老年患者器官衰老、血流量降低、代謝減慢等因素有關(guān)；由于老年患者大多合并有其他基礎(chǔ)疾病，臨床上常存在聯(lián)合用藥，增加發(fā)生藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[10]；同時(shí)，盧浩揚(yáng)等[11]的研究表明老年患者利培酮血藥濃度與劑量的比值較其他年齡段的患者高，提示相同給藥劑量下，老年患者的血藥濃度更高，更容易發(fā)生不良反應(yīng)。此外，利培酮藥品說明書表明，老年癡呆患者使用利培酮治療時(shí)病死率高于安慰劑組。因此，建議老年患者使用利培酮治療時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測，密切觀察患者病情和生命體征變化，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度。本研究納入的103例利培酮藥物不良反應(yīng)中，有40例(38.83%)患者發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，其劑量<4 mg/d，雖日劑量相對(duì)較低，但這部分患者中有23例(57.50%)患者的給藥頻次為每天1次，這也可能是導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的重要因素?？赡苁怯捎诓糠只颊邔?duì)利培酮耐受性較差，在進(jìn)行劑量滴定時(shí)，如采用每天1次給藥，單次給藥劑量偏大，導(dǎo)致血液中達(dá)峰濃度偏高，進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)生藥物不良反應(yīng)。因此，建議臨床當(dāng)日劑量較低時(shí)，也應(yīng)按藥品說明書推薦給藥方案，采用每天2次給藥，以降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，本研究與陳偉家等[12]的研究均表明，利培酮藥物不良反應(yīng)可累及全身多個(gè)器官/系統(tǒng)，且以神經(jīng)系統(tǒng)為主。這可能與其藥理作用廣泛、與多種受體均有親和力有關(guān)。此外，本研究結(jié)果還表明，利培酮藥物不良反應(yīng)可影響病情進(jìn)展，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)病情加重或延長等。同時(shí)，本研究中還出現(xiàn)了1例與文獻(xiàn)[13]報(bào)道相關(guān)的罕見不良反應(yīng)血小板減少癥。因此，使用利培酮治療時(shí)，應(yīng)做好充分的評(píng)估，加強(qiáng)監(jiān)測，降低藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。

還有多種因素可能誘發(fā)利培酮的不良反應(yīng)。Mi等[14]的研究表明，ABCB1基因多態(tài)性與利培酮不良反應(yīng)具有相關(guān)性，rs1128503的C等位基因攜帶者的錐體外系反應(yīng)發(fā)生率較TT等位攜帶者基因者高，rs2032582的GT/GA基因攜帶者較其他基因型患者錐體外系反應(yīng)發(fā)生率高，以及rs2235048的C等位基因攜帶者與泌乳素升高具有相關(guān)性等。Schoretsanitis等[15]的研究表明，利培酮+9-OH利培酮血藥濃度在藥物不良反應(yīng)組與對(duì)照組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但藥物不良反應(yīng)組9-OH利培酮血藥濃度/劑量比值較對(duì)照組高。提示可能利培酮的代謝產(chǎn)物9-OH利培酮誘導(dǎo)了相關(guān)的不良反應(yīng)。

綜上所述，由于利培酮不良反應(yīng)以老年患者居多，可累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，且有嚴(yán)重或罕見的不良反應(yīng)出現(xiàn)，因此，建議臨床使用利培酮治療時(shí)，應(yīng)充分做好評(píng)估，加強(qiáng)監(jiān)測，嚴(yán)格按說明書推薦給藥方案，將日劑量分兩次服用。同時(shí)也要關(guān)注個(gè)體化差異，特別是老年患者，有條件應(yīng)定期進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，密切關(guān)注不良反應(yīng)，如發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)采取減藥、停藥和對(duì)癥治療等措施，以保證患者的用藥安全。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。