中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性危險(xiǎn)因素的Meta分析

靳通通，吳王劍，付豪，何萬濱，周逢海，2*

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)指出其發(fā)病率和死亡率分別位列全球男性惡性腫瘤發(fā)病和死亡譜的第2位和第5位［1］。近年來，隨著老齡化人口增加、生活條件改善及醫(yī)療水平的提高，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害我國(guó)男性身心健康［2］。目前，前列腺癌根治術(shù)仍是局限性前列腺癌治療最主要的手段，然而，部分患者存在術(shù)后病理標(biāo)本切緣陽性（positive surgical margin，PSM）。研究指出 PSM是術(shù)后生化復(fù)發(fā)（biochemical recurrence，BCR）的高風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，是預(yù)后不良的高風(fēng)險(xiǎn)因素［3-4］。因此，探討PSM的危險(xiǎn)因素對(duì)減少不良預(yù)后指標(biāo)具有重要意義。當(dāng)前，有關(guān)中國(guó)人群PSM危險(xiǎn)因素的研究相對(duì)多見，但尚無統(tǒng)一意見?；诖耍疚臄M通過Meta分析，探討中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM的危險(xiǎn)因素，以期為前列腺癌的臨床治療與預(yù)后提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wanfang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和維普網(wǎng)（VIP），搜集前列腺癌根治術(shù)后PSM危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從建庫至2022-03-01。此外，將納入研究的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步檢索，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：前列腺癌根治術(shù)、根治性前列腺癌切除術(shù)、切緣陽性、陽性手術(shù)切緣、危險(xiǎn)因素、影響因素等；英文檢索詞包括：radical prostatectomy、prostatectomy、positive surgical margin、risk factors等。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。以PubMed為例，具體檢索策略見表1。

表1 文獻(xiàn)檢索策略Table 1 Strategy for searching studies

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為病例對(duì)照研究；（2）病例組為接受前列腺癌根治術(shù)后病理檢查為PSM的中國(guó)人群患者，對(duì)照組為前列腺癌根治術(shù)后病理檢查為切緣陰性的中國(guó)人群患者；（3）結(jié)局指標(biāo)為前列腺癌根治術(shù)后與PSM有關(guān)的危險(xiǎn)因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）綜述或Meta分析、個(gè)案報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；（2）非中英文文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）數(shù)據(jù)不全或者數(shù)據(jù)無法提取的文獻(xiàn)；（5）研究對(duì)象為非中國(guó)人群。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議，咨詢第三方協(xié)助判斷是否納入。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、研究地區(qū)、樣本量、手術(shù)方式、結(jié)局指標(biāo)〔術(shù)前前列腺特異抗原（PSA）、穿刺陽性針數(shù)百分比、穿刺陽性針數(shù)、穿刺格里森（Gleason）評(píng)分、術(shù)前臨床T分期、穿刺神經(jīng)周圍侵犯、術(shù)后Gleason評(píng)分、術(shù)后病理T分期〕、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS），包括：評(píng)估研究對(duì)象的選擇、組間可比性、結(jié)果3個(gè)方面，滿分為9分，≥5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 16統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)。對(duì)納入文獻(xiàn)采用I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%且P≥0.1，則表示各研究間無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若I2＞50%，P＜0.1則表示各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源后，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。敏感性分析采用比較兩種模型結(jié)果的一致性和剔除對(duì)合并結(jié)果影響大的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。采用漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)6 178篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入21項(xiàng)病例對(duì)照研究［5-25］，包括6 782例患者，其中PSM患者2 028例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。納入研究的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flowchart of literature

表2 納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果Table 2 Table of basic characteristics and risk of bias in included studies

2.2 Meta 分析結(jié)果 9 篇文獻(xiàn)［5，8，11，14，16，18，20-21，25］、3篇文獻(xiàn)［8，11，23］、3 篇文獻(xiàn)［19，21，23］、6 篇文獻(xiàn)［11，14，17-18，22，24］、8 篇文獻(xiàn)［5-10，12，16］分別納入術(shù)前 PSA、穿刺陽性針數(shù)、穿刺神經(jīng)周圍侵犯、術(shù)前臨床T分期、術(shù)后病理T分期，各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＞50%，P＜0.1），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)前高PSA、穿刺神經(jīng)周圍侵犯、術(shù)前高級(jí)別臨床T分期、術(shù)后高級(jí)別病理T分期是我國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后發(fā)生PSM的危險(xiǎn)因素〔OR=1.77，95%CI（1.18，2.65），P=0.006；OR=5.83，95%CI（2.05，16.59），P=0.001；OR=2.17，95%CI（1.06，4.42），P=0.033；OR=4.30，95%CI（2.43，7.63），P＜0.001〕；尚不能認(rèn)為穿刺陽性針數(shù)對(duì)我國(guó)前列腺癌根治術(shù)后發(fā)生PSM有影響，見圖2～6。

圖2 術(shù)前PSA與中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM相關(guān)性的Meta分析Figure 2 Meta-analysis of the correlation between pre-radical prostatectomy PSA and post-radical prostatectomy PSMs in Chinese men

圖3 穿刺陽性針數(shù)與中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM相關(guān)性的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of the correlation between number of positive puncture stitches and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

圖4 穿刺神經(jīng)周圍侵犯與中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM相關(guān)性的Meta分析Figure 4 Meta-analysis of the correlation between perineural invasion at puncture time and post-radical prostatectomy PSMs in Chinese men

圖5 術(shù)前臨床T分期與中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM相關(guān)性的Meta分析Figure 5 Meta-analysis of the correlation between pre-radical prostatectomy clinical T stage and post-radical prostatectomy PSMs in Chinese men

圖6 術(shù)后病理T分期與中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM相關(guān)性的Meta分析Figure 6 Meta-analysis of the correlation between pathological T stage and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

4 篇［5，13，15，21］、5 篇［8，19，21，23-24］、6 篇 文 獻(xiàn)［5，7-8，12，20，25］分別納入穿刺陽性針數(shù)百分比、穿刺Gleason評(píng)分、術(shù)后Gleason評(píng)分，各文獻(xiàn)間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＜50%，P≥0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，高穿刺陽性針數(shù)百分比、高穿刺Gleason評(píng)分、術(shù)后高Gleason評(píng)分是我國(guó)前列腺癌根治術(shù)后發(fā)生PSM的危險(xiǎn)因素〔OR=1.83，95%CI（1.35，2.47），P＜0.001；OR=2.14，95%CI（1.67，2.74），P＜0.001；OR=2.33，95%CI（1.80，3.01），P＜0.001〕，見圖 7～9。

圖7 穿刺陽性針數(shù)百分比與中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM相關(guān)性的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of the correlation between positive puncture stitches and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

圖8 穿刺Gleason評(píng)分與中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM相關(guān)性的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of the correlation between Gleason score at puncture time and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

圖9 術(shù)后Gleason評(píng)分與中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM相關(guān)性的Meta分析Figure 9 Meta-analysis of the correlation between Gleason score and PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

2.3 亞組分析 針對(duì)不同的手術(shù)方式進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，術(shù)前高級(jí)別臨床T分期〔OR=4.57，95%CI（2.57，8.12），P＜0.001〕、術(shù)后高級(jí)別病理T分期〔OR=4.80，95%CI（2.20，10.48），P＜0.001〕、術(shù)后高Gleason評(píng)分〔OR=2.46，95%CI（1.57，3.86），P＜0.001〕是采用腹腔鏡下根治性前列腺切除術(shù)（LRP）方式進(jìn)行手術(shù)的前列腺癌患者發(fā)生PSM的危險(xiǎn)因素；術(shù)前高PSA〔OR=2.17，95%CI（1.60，2.94），P＜0.001〕是采用機(jī)器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)（RARP）方式進(jìn)行手術(shù)的前列腺癌患者發(fā)生PSM的危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 不同危險(xiǎn)因素的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of different risk factors for PSMs after radical prostatectomy

2.4 敏感性分析 本研究分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示除高穿刺陽性針數(shù)外，其余危險(xiǎn)因素的一致性均較好，結(jié)果具有穩(wěn)定性，見表4。對(duì)異質(zhì)性較大的危險(xiǎn)因素（I2≥50% ），進(jìn)一步采用逐一排除單個(gè)研究的方法分別探討異質(zhì)性的來源，結(jié)果顯示剔除個(gè)別研究后，各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性均減少，剔除前后相比，研究結(jié)果較為穩(wěn)定，見表5。

表4 中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM危險(xiǎn)因素的敏感性分析Table 4 Sensitivity analysis of risk factors for PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

表5 中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM危險(xiǎn)因素的排除分析Table 5 Exclusion analysis of risk factors for PSMs after radical prostatectomy in Chinese men

2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 使用漏斗圖法和Egger's檢驗(yàn)對(duì)納入研究數(shù)較多的Meta分析進(jìn)行偏倚分析，結(jié)果顯示，術(shù)前PSA（t=2.84，P=0.025）、術(shù)后病理T分期（t=3.43，P=0.014）和術(shù)后Gleason評(píng)分（t=2.82，P=0.048）的漏斗圖分布不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚；術(shù)前臨床T分期漏斗圖分布對(duì)稱（t=0.32，P=0.764），不存在發(fā)表偏倚。以上結(jié)果表明本研究納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，這可能與各個(gè)危險(xiǎn)因素納入的研究數(shù)量較少相關(guān)，見圖10～13。

圖10 術(shù)前PSA對(duì)前列腺癌根治術(shù)后PSM影響的漏斗圖Figure 10 The funnel plot assessing potential publication bias for the meta-analysis of the impact of pre-radical prostatectomy high PSA on PSMs

圖11 術(shù)前臨床T分期對(duì)前列腺癌根治術(shù)后PSM影響的漏斗圖Figure 11 The funnel plot assessing potential publication bias for the metaanalysis of the impact of pre-radical prostatectomy clinical T stage on PSMs

圖12 術(shù)后病理T分期對(duì)前列腺癌根治術(shù)后PSM影響的漏斗圖Figure 12 The funnel plot assessing potential publication bias for the meta-analysis of the impact of post-radical prostatectomy pathological T stage on PSMs

圖13 術(shù)后Gleason評(píng)分對(duì)前列腺癌根治術(shù)后PSM影響的漏斗圖Figure 13 The funnel plot assessing potential publication bias for the metaanalysis of the impact of post-radical prostatectomy Gleason score on PSMs

3 討論

中國(guó)最新癌癥流行數(shù)據(jù)指出，前列腺癌已經(jīng)成為中國(guó)男性發(fā)病趨勢(shì)和死亡趨勢(shì)增長(zhǎng)最為顯著的惡性腫瘤［2］。因此，前列腺癌的預(yù)防和治療對(duì)減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義。前列腺癌根治術(shù)后PSM是影響手術(shù)治療效果的重要因素，由于PSM受到術(shù)前及術(shù)后多種因素的影響，因而盡早識(shí)別可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展。本研究采用Meta分析對(duì)納入的21篇有關(guān)中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)行整合，結(jié)果表明影響PSM的危險(xiǎn)因素涉及術(shù)前PSA、穿刺陽性針數(shù)百分比、穿刺Gleason評(píng)分、穿刺周圍神經(jīng)侵犯、術(shù)前臨床 T分期、術(shù)后病理 T 分期和術(shù)后 Gleason 評(píng)分。

PSA是一種類激肽釋放酶，是由前列腺腺泡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞分泌的具有237個(gè)氨基酸殘基的絲氨酸蛋白酶。正常情況下，大多數(shù)PSA產(chǎn)生后隨精液排出體外，少部分進(jìn)入血液循環(huán)，當(dāng)前列腺炎癥或前列腺癌破壞前列腺的屏障時(shí)，可導(dǎo)致PSA釋放入血［26］。研究表明當(dāng)PSA水平超過10 mg/ml時(shí)，PSM風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［27］，本研究結(jié)果與之一致。同時(shí)，PSA水平也與前列腺切除術(shù)后挽救性放療（salvage radiotherapy，SRT）抗雄激素治療結(jié)果相關(guān)［28］。作為目前唯一公認(rèn)的診斷前列腺癌的指標(biāo)，PSA在前列腺癌的預(yù)防和治療中的作用非常關(guān)鍵［29］。穿刺陽性針數(shù)百分比是預(yù)測(cè)前列腺體積的重要指標(biāo)，可以間接反映腫瘤的大小，術(shù)前穿刺陽性針數(shù)百分比越大則提示腫瘤體積越大，術(shù)后越易發(fā)生PSM［30］。TULIAO等［31］指出在小前列腺中，術(shù)前穿刺陽性針數(shù)能夠預(yù)測(cè)PSM。但是，目前研究認(rèn)為臨床中前列腺穿刺存在差異，而陽性針數(shù)百分比可以排除總穿刺針數(shù)的影響，更有臨床價(jià)值［15］。同樣，在本研究中穿刺陽性針數(shù)作為我國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM的危險(xiǎn)因素不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而穿刺陽性針數(shù)百分比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

穿刺神經(jīng)周圍侵犯是指前列腺針刺活檢標(biāo)本中存在潛在的組織病理學(xué)標(biāo)志物，因此，穿刺病理有神經(jīng)周圍侵犯，則提示癌細(xì)胞可能發(fā)生在手術(shù)切緣之外［32］。一項(xiàng)評(píng)估前列腺穿刺神經(jīng)周圍浸潤(rùn)與前列腺癌根治術(shù)后PSM的Meta分析也證實(shí)穿刺神經(jīng)周圍浸潤(rùn)是前列腺癌根治術(shù)后PSM的預(yù)測(cè)指標(biāo)［33］，本研究結(jié)果與之一致。T分期越高，前列腺包膜外受侵的可能性越大，手術(shù)切除難度增加，這是腫瘤T分期顯著影響術(shù)后PSM的原因［34］。WANG等［24］指出術(shù)前臨床T分期為T3a、T3b的前列腺癌根治術(shù)后PSM風(fēng)險(xiǎn)分別為5.116〔95%CI（1.014，25.802），P=0.048〕、9.194〔95%CI（1.798，47.017），P=0.008〕。宮正等［35］發(fā)現(xiàn)術(shù)后病理T分期越高，前列腺癌根治術(shù)后PSM風(fēng)險(xiǎn)越大。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前臨床T分期和術(shù)后病理T分期均是根治性前列腺切除術(shù)后發(fā)生PSM的危險(xiǎn)因素，與以上研究結(jié)果一致。Gleason評(píng)分是目前廣泛采用的依據(jù)前列腺癌組織學(xué)評(píng)價(jià)腫瘤的指標(biāo)，其在前列腺癌診斷、分級(jí)及預(yù)后判斷中有重要價(jià)值。Gleason評(píng)分越高腫瘤預(yù)后越差，意味著術(shù)后PSM的可能性更大。梁迎春等［36］研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后Gleason評(píng)分＞7分的患者發(fā)生PSM的危險(xiǎn)是Gleason評(píng)分≤7分的4倍〔95%CI（1.911，8.849），P=0.001〕，術(shù)后Gleason評(píng)分也是生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素〔HR=1.920，95%CI（1.384，2.665），P=0.001〕。本研究依據(jù)手術(shù)方式進(jìn)行亞組分析顯示，不同手術(shù)方式中前列腺癌PSM的危險(xiǎn)因素各不同。鑒于我國(guó)前列腺癌患者很多初診時(shí)已為晚期，因此，在臨床工作中，更應(yīng)該加強(qiáng)前列腺癌的篩查和早診、早治，這對(duì)于預(yù)防PSM有非常重要的意義。

本研究存在一定的局限性：（1）部分文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分偏低，導(dǎo)致偏倚的產(chǎn)生無法避免；（2）部分危險(xiǎn)因素納入文獻(xiàn)較少；同時(shí)，漏斗圖結(jié)果顯示，納入的研究有一定的選擇性偏倚，這可能影響結(jié)果準(zhǔn)確性；（3）本研究納入的文獻(xiàn)為病例對(duì)照研究，受研究設(shè)計(jì)所限，各種偏倚無法避免。因此，今后還需開展多中心、大樣本的流行病學(xué)研究進(jìn)一步明確前列腺癌根治術(shù)后PSM的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

綜上所述，術(shù)前高PSA、高穿刺陽性針數(shù)百分比、高穿刺Gleason評(píng)分、穿刺周圍神經(jīng)侵犯、術(shù)前高級(jí)別臨床T分期、術(shù)后高級(jí)別病理 T 分期和術(shù)后高Gleason評(píng)分是中國(guó)人群前列腺癌根治術(shù)后PSM的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于接受前列腺癌根治術(shù)的患者需要給予一定的重視并采取相應(yīng)的干預(yù)措施，以期降低術(shù)后PSM、減少生化復(fù)發(fā)，改善患者生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：靳通通進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，論文的撰寫；靳通通、吳王劍進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，數(shù)據(jù)處理；付豪、何萬濱進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；周逢海負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。