六西格瑪工具在藥品定性質(zhì)量指標(biāo)中的應(yīng)用初探

雷敬杜

（桂林三金藥業(yè)股份有限公司，廣西桂林 541004）

0.引言

人類對質(zhì)量認(rèn)知活動(dòng)可追溯到遠(yuǎn)古時(shí)代，當(dāng)初只是一個(gè)感知事物好壞的低級評價(jià)，從20世紀(jì)初開始進(jìn)入現(xiàn)代意義上的質(zhì)量管理，經(jīng)歷了質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量生產(chǎn)、全面質(zhì)量管理階段。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們對質(zhì)量的認(rèn)知深度增加，廣度也在逐步地改變和擴(kuò)大，如產(chǎn)品質(zhì)量、安全質(zhì)量、管理質(zhì)量、服務(wù)質(zhì)量、生活質(zhì)量[1]……

現(xiàn)代質(zhì)量，全員全面推行“大質(zhì)量”觀念，從單一的產(chǎn)品質(zhì)量轉(zhuǎn)變?yōu)轶w系的質(zhì)量。從經(jīng)營層到管理層、實(shí)施層多維度進(jìn)行培訓(xùn)和宣導(dǎo)，強(qiáng)化現(xiàn)代質(zhì)量意識。ISO9000：2000標(biāo)準(zhǔn)中將質(zhì)量定義為“一組固有特性滿足要求的程度”。質(zhì)量概念具體層級、遞進(jìn)關(guān)系、演進(jìn)過程如表1和表2所示。

表1 質(zhì)量主體，即“什么的質(zhì)量”

表2 質(zhì)量客體，即“滿足什么要求的質(zhì)量”

百年質(zhì)量管理歷程，各種方法風(fēng)生水起，紛至沓來，而20世紀(jì)末起源于摩托羅拉的六西格瑪無疑是在“大質(zhì)量時(shí)代”最有魅力的方法之一。其本質(zhì)是減少波動(dòng)、基于顧客滿意的持續(xù)改進(jìn)。作為一種先進(jìn)的管理模式不僅能大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量、增加顧客價(jià)值，同時(shí)可以減少生產(chǎn)資本投入，提高效率和市場響應(yīng)能力，對大質(zhì)量的提高有積極的促進(jìn)作用。隨著人們對其認(rèn)識的深入，已上升為一種新興的管理理念、管理思想、管理哲學(xué)。六西格瑪雖誕生于電子制造業(yè)，但隨著人們對其理解的深入和演變，不僅制造業(yè)范圍已擴(kuò)展到醫(yī)藥、石油、化工、冶金等，同時(shí)已復(fù)制到服務(wù)、研發(fā)、金融等其他行業(yè)。

六西格瑪最大的特點(diǎn)是“以事實(shí)和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)管理”，所以特別強(qiáng)調(diào)測量數(shù)據(jù)本身的質(zhì)量，為此運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對測量系統(tǒng)進(jìn)行評估，了解波動(dòng)源以及它們對測量結(jié)果的影響，并給出測量系統(tǒng)是否合乎使用要求的明確判斷，也就是我們通常所說的測量系統(tǒng)分析（Measure System Analysis，MSA），本文采用計(jì)數(shù)型MSA：屬性一致性評價(jià)，對檢驗(yàn)員和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

筆者服務(wù)于醫(yī)藥行業(yè)，現(xiàn)把六西格瑪工具在藥品定性指標(biāo)質(zhì)控方面應(yīng)用的一點(diǎn)體會(huì)做一分享，為遇到類似問題的同行提供一個(gè)參考思路。

《中國藥典》2020年版中有片劑、丸劑等固體制劑，其中含有（外觀）檢測項(xiàng)，大多數(shù)要求都為概念性或概括性的描述，如通則項(xiàng)下片劑外觀：完整光潔、色澤均勻[2]；丸劑外觀：圓整、大小、色澤均勻等。在中間品或成品質(zhì)控過程中，更多依賴QC對標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)人理解和認(rèn)知，含有較多的主觀因素。因缺少量化指標(biāo)，所以對結(jié)果的判定評估容易存在分歧和較大差異。為此，如何能把主觀轉(zhuǎn)化相對客觀，非數(shù)據(jù)指標(biāo)盡快數(shù)據(jù)化，是我們面臨的一個(gè)課題。筆者結(jié)合實(shí)際工作以某片劑外觀某缺陷A作為案例。

1.建立缺陷片某缺陷A的量化標(biāo)準(zhǔn)

遵從法規(guī)和相關(guān)規(guī)定，從VOC（Voice of Customer）、VOB（Voice of Boss）需求出發(fā)，以藥品安全性、有效性為最終評價(jià)指標(biāo)，具體如表3所示。

表3 最終評價(jià)指標(biāo)

2.依文字標(biāo)準(zhǔn)，制訂實(shí)物標(biāo)樣

由主觀認(rèn)識轉(zhuǎn)為數(shù)字后，需要對相關(guān)QC人員進(jìn)行培訓(xùn)，只對數(shù)字標(biāo)準(zhǔn)理解比較抽象，為此制定缺陷A的標(biāo)準(zhǔn)樣品實(shí)物，供后期培訓(xùn)、考核、對標(biāo)等使用。如圖1所示。

圖1 樣品實(shí)物

3.屬性一致性評價(jià)

根據(jù)六西格瑪MSA流程，選取合適比配的不同程度缺陷A標(biāo)樣，總樣本量≥50個(gè)，對應(yīng)比例可參考表4。

表4 對應(yīng)比例

完全合格和完全不合格產(chǎn)品，判斷起來相對簡單，出錯(cuò)概率較低。可能產(chǎn)生較大波動(dòng)或錯(cuò)判誤判的為模糊產(chǎn)品，故邊緣產(chǎn)品的存在對測量的影響重大，實(shí)際工作中可依缺陷對結(jié)果影響的重要度對其占比進(jìn)行適度增加或降低。

（1）由標(biāo)準(zhǔn)制定的專家對測試檢驗(yàn)員進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)具體含義講解，并采用缺陷A標(biāo)樣舉例，明確缺陷A的相關(guān)分級標(biāo)準(zhǔn)。

（2）標(biāo)樣隨機(jī)編號，選取2～3名QC人員，采用單盲方式進(jìn)行測評數(shù)據(jù)收集。

（3）采用Mintab軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析并與已知判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比對分析。

軟件分析結(jié)論如表5～表7所示。

表5 檢驗(yàn)員自身評估一致性

表6 每個(gè)檢驗(yàn)員與標(biāo)準(zhǔn)評估一致性

表7 所有檢驗(yàn)員與標(biāo)準(zhǔn)評估一致性

結(jié)果解析：

從以上數(shù)據(jù)可識別出，檢驗(yàn)員自身、每個(gè)檢驗(yàn)員與標(biāo)準(zhǔn)一致性都≥90%，整體一致性＞80%。不一致性結(jié)果結(jié)合原始數(shù)據(jù)得出漏判率分別為：甲=2.00%，乙=3.33%，丙=2.67%；誤判率：甲=2.67%，乙=1.33%，丙=0%。整體屬于接受—需改進(jìn)級別。

屬性一致性評價(jià)，是計(jì)數(shù)型指標(biāo)判斷準(zhǔn)確的前提和基礎(chǔ)，只有將檢驗(yàn)員自身、檢驗(yàn)員與標(biāo)準(zhǔn)、所有檢驗(yàn)員與標(biāo)準(zhǔn)的波動(dòng)降至可接受范圍內(nèi)，檢測結(jié)果才相對客觀、可信，如表8所示。

表8 計(jì)數(shù)型MSA判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

（4）所控片劑中缺陷A比率標(biāo)準(zhǔn)的制定。

1）由具體的業(yè)務(wù)決定：若法規(guī)或行業(yè)有具體規(guī)定，按法規(guī)或行業(yè)規(guī)定執(zhí)行；由客戶要求或質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果決定。

2）由流程能力統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)提供參考：對該片劑流程能力歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，統(tǒng)計(jì)出相應(yīng)缺陷A比率；對現(xiàn)有流程進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，依據(jù)經(jīng)驗(yàn)法則np≥5或n（1-p）≥5和中心極限定理，現(xiàn)場抽取30組以上數(shù)據(jù)，每組數(shù)據(jù)至少檢出5個(gè)或5個(gè)以上缺陷片，統(tǒng)計(jì)出缺陷A比率。

利用Mintab做P控制圖，設(shè)置計(jì)數(shù)型數(shù)據(jù)四大檢驗(yàn)原則，結(jié)果如圖2所示。

圖2 缺陷A的P控制圖

從P圖可得出數(shù)據(jù)穩(wěn)定受控，缺陷A缺陷率均值-P=0.00598，控制限為（0，0.01242），由于實(shí)際工作中未有明確的缺陷A的標(biāo)準(zhǔn)，故暫且以上控線作為缺陷A比率標(biāo)準(zhǔn)的參考線。在具體執(zhí)行過程中，需不斷地收集客戶信息，以評估此標(biāo)準(zhǔn)的適用性。同時(shí)需進(jìn)一步收集缺陷A缺陷率的數(shù)據(jù)與歷史均值和上參考線對比，評估流程是否受控。

（5）樣本量的確定。通常來講，樣本量大小與檢驗(yàn)水準(zhǔn)α、檢驗(yàn)功效（1-β）、容許誤差δ以及總體的相關(guān)信息有關(guān)。α一般取0.05或0.01，但α值不能主觀隨意確定，需根據(jù)I類錯(cuò)誤（棄真）的危害來決定。檢驗(yàn)功效（1-β）是指在確定的α水準(zhǔn)下，若總體參數(shù)差異確實(shí)達(dá)到δ，發(fā)現(xiàn)此差異的能力，通常β取0.1或0.2，即檢驗(yàn)功率為0.9或0.8。

采用Minitab對上例-P=0.00598，比較比率0.01242進(jìn)行樣本量計(jì)算如表9所示。

表9 功效和樣本數(shù)量結(jié)果

從軟件計(jì)算結(jié)果可知，所需樣本量為1439可滿足要求，為實(shí)際操作方便起見，可以向上取整1450。

4.結(jié)論

對某片劑產(chǎn)品中缺陷A的判斷標(biāo)準(zhǔn)：取子組大小為1450的樣本，由經(jīng)過培訓(xùn)和評價(jià)的檢驗(yàn)人員按量化標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，缺陷率不大于0.01242，可判正常。

5.討論

（1）應(yīng)用六西格瑪?shù)乃季S和工具方法，建立了一套藥品定性質(zhì)量指標(biāo)檢驗(yàn)、評價(jià)方法。該方法提高了藥品定性指標(biāo)檢測的一致性，具有可行性和可復(fù)制性。

（2）可有效解決制藥行業(yè)因定性指標(biāo)無法量化造成的因人而異，波動(dòng)大的問題，通過以上方法的應(yīng)用減少不同人員對同一產(chǎn)品判斷的主觀影響，提高對流程的評價(jià)能力，基本消除了生產(chǎn)、檢驗(yàn)和放行中產(chǎn)生的諸多困擾，基本能解決藥品定性指標(biāo)數(shù)據(jù)化從無到有的問題。為大家提供一個(gè)質(zhì)量統(tǒng)計(jì)的思路，希望能起到拋磚引玉的作用。

（3）判斷標(biāo)準(zhǔn)在基于法規(guī)和客戶要求的前提下，不同行業(yè)不同、同行不同產(chǎn)品不同，同產(chǎn)品不同缺陷不同，文中所述的標(biāo)準(zhǔn)只供參考，在實(shí)際工作中要針對指標(biāo)缺陷情況全方位做足風(fēng)險(xiǎn)評估，依風(fēng)險(xiǎn)評估程度制定適合的標(biāo)準(zhǔn)，不能一概而論。

（4）在大質(zhì)量的觀念下，需具備統(tǒng)計(jì)質(zhì)量思維，因?yàn)椴▌?dòng)是客觀存在的，同時(shí)任何通過單值對總體的判斷都是不切實(shí)際的。我們需關(guān)注流程，以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，基于數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)決策，發(fā)揮統(tǒng)計(jì)工具的分析、預(yù)防作用，減小直到避免缺陷的產(chǎn)生，提高質(zhì)量，降低劣質(zhì)成本損失。