疏肝健脾法調(diào)節(jié)腦-腸-菌軸治療肝郁脾虛型慢性乙型肝炎*

李 薇 程 寧 李 梅 李吉彥

（1.遼寧省大連市公共衛(wèi)生臨床中心中醫(yī)科，遼寧 大連 116031；2.遼寧省大連市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)科，遼寧 大連 116031）

慢性乙型肝炎是危害人類(lèi)健康的主要疾病之一，全球有約4 億的慢性乙型肝炎病毒攜帶者，其中全球的高發(fā)區(qū)是亞太地區(qū)[1]，而在我國(guó)病毒性肝炎患者中乙型肝炎患者占80%以上[2]。臨床研究[3]指出，本病若無(wú)及時(shí)實(shí)施干預(yù)，最終可發(fā)展為肝硬化或肝癌，乃至死亡。

1 慢性乙型肝炎的流行病學(xué)

慢性乙型肝炎（CHB）是指感染乙型肝炎病毒（HBV）半年以上而引起的肝臟炎癥性慢性疾病。我國(guó)約有9300 萬(wàn)慢性HBV 感染者，其中約含2000 萬(wàn)例CHB 患者[4]，由HBV 感染引起的肝硬化、原發(fā)性肝癌比例分別為60%、80%[5]。2018 年5 月31 日復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院學(xué)者在Journal of Viral Hepatitis 雜志上發(fā)表的文章表明，55 歲以上年齡段人群中HBV 感染率表現(xiàn)為顯著增加的趨勢(shì)（從11%增加為25.2%）[6]。CHB 在目前仍然是世界范圍的難治性疾病，在遠(yuǎn)期療效、抗肝纖維化、肝硬化、作用機(jī)制等方面還需要進(jìn)一步的研究。

2 慢性乙型肝炎的治療

對(duì)于CHB 的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要集中在保肝降酶、抗病毒、抗肝纖維化、免疫調(diào)節(jié)等方面。抗病毒藥物包括干擾素及核苷（酸）類(lèi)藥物，其他尚處于研究中的抗病毒手段包括治療性乙肝疫苗、生物免疫治療等[7]。雖有一定的療效，但存在病毒耐藥、藥物的毒副反應(yīng)、患者自身依從性等問(wèn)題，需要更進(jìn)一步驗(yàn)證患者的遠(yuǎn)期療效。中醫(yī)治療一直是我國(guó)防治CHB 的主要措施之一，在調(diào)節(jié)免疫方面中醫(yī)藥具有多層次、多靶點(diǎn)、多途徑的整體調(diào)控優(yōu)勢(shì)[8]，在抗肝纖維化、保肝抗炎等方面也有一定的治療優(yōu)勢(shì)，但研究多集中在CHB 中醫(yī)證候、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、如何阻止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化等方面，也多從免疫學(xué)角度進(jìn)行作用機(jī)制的研究，目前尚缺乏從“腦-腸-菌”軸角度進(jìn)行的作用機(jī)制研究。

3 基于腦-腸-菌軸的疏肝健脾法

腦腸軸的概念始于20 世紀(jì)80 年代在關(guān)于蛙皮素對(duì)膽囊收縮素調(diào)節(jié)作用的研究中[9]。腸道定植著數(shù)量龐大、種類(lèi)豐富、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的微生物群落，這些微生物之間相互依存制約，與宿主形成了共生關(guān)系，參與免疫屏障、物質(zhì)代謝等功能，對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)和微生態(tài)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)有極其重要的作用[10-13]。腸道菌群通過(guò)多種方式影響神經(jīng)系統(tǒng)和腸功能的改變，腸道菌群的重要生理及病理作用與腦腸軸密切相關(guān)，所以腦腸軸和腸道菌群之間存在相互影響、相互交互調(diào)控的密切關(guān)系。隨著對(duì)腸道微生物的組成及其多樣性的理解加深加多，表明腸道微生物群可以通過(guò)腦腸軸與腸腦功能和神經(jīng)疾患相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而形成了細(xì)菌-腦-腸軸這一新的概念[14]，2010年第99 屆“達(dá)勒姆感染、炎癥和慢性炎癥”會(huì)議上，Bienenstock J 及Collins S 的一份專(zhuān)題報(bào)告通過(guò)大量事實(shí)證實(shí)了微生物-腦-腸軸的存在[15]。據(jù)此提出“腦-腸-菌”軸（BGMA）的概念，許多實(shí)驗(yàn)研究[16-18]都驗(yàn)證了菌群和腦腸軸之間存在的雙向交流，分別從不同角度上支持了“腦-腸-菌”軸這一新概念。

現(xiàn)代人生活壓力過(guò)大，時(shí)常思慮過(guò)度，所欲不遂，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，肝失疏泄，病久及脾，進(jìn)而引起肝郁脾虛。肝郁脾虛證者主要表現(xiàn)為植物神經(jīng)功能障礙，出現(xiàn)交感及副交感神經(jīng)功能雙向紊亂；而且，小腸吸收功能障礙也可存在于肝郁脾虛的患者，所以肝郁脾虛患者會(huì)出現(xiàn)納呆、腹脹、困倦、便溏等消化吸收代謝紊亂的癥狀。腸道菌群失調(diào)的原因分為外因及內(nèi)因，外因多為情志刺激，內(nèi)因多為脾胃虛弱，而腸道菌群失調(diào)的主要病理變化過(guò)程為肝失條達(dá)，橫逆克脾，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，腸道失去分清泌濁、傳化糟粕之功。肝疏泄正常則氣機(jī)運(yùn)行協(xié)調(diào)，氣血調(diào)和，臟腑、官竅、形體等功能活動(dòng)穩(wěn)定有序，故機(jī)體能防御外邪而不易發(fā)病。若疏泄不利引起臟腑失和，肝失調(diào)達(dá)致氣阻經(jīng)絡(luò)，不通則痛，誘發(fā)脅痛；肝氣橫逆而克伐脾胃，導(dǎo)致脾失健運(yùn)之能，久則水濕內(nèi)停，氣、血、水壅阻脈絡(luò)，運(yùn)行不暢，而成積聚、鼓脹之病。在機(jī)體心理應(yīng)激中，中醫(yī)“肝主疏泄”的功能起著重要的作用，對(duì)于情志因素（心理應(yīng)激）引起的各種變化，肝是機(jī)體調(diào)節(jié)心理應(yīng)激反應(yīng)的核心[19]。對(duì)肝的藏象研究得出如下結(jié)論，即肝主疏泄與情志密切相關(guān)，情志變化能引起大腦皮層功能改變，因此肝的實(shí)證及虛證均表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂[20]。所以說(shuō)，肝主疏泄、調(diào)暢情志功能與腦—腸軸有密切相關(guān)性。情志、六淫等作用于肝會(huì)造成肝郁不舒，肝氣郁結(jié)亦會(huì)影響脾胃運(yùn)化的功能，肝脾同病而見(jiàn)情志抑郁、便溏、腹脹、乏力等癥狀。脾胃健運(yùn)功能正常，可以化生氣、血、津液，營(yíng)養(yǎng)五臟六腑、四肢百??；若脾胃虛弱，健運(yùn)失職，則見(jiàn)納差、乏力、泄瀉或便秘等。人的腸道微生態(tài)中存在許多生理性細(xì)菌，參與機(jī)體脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物、纖維、礦元素的消化吸收。如果腸道微生態(tài)平衡被打破，有益菌數(shù)量減少，有害致病菌、病原菌數(shù)量明顯上升，就可進(jìn)一步阻礙食物在腸道內(nèi)的消化和吸收，出現(xiàn)納差、腹脹、泄瀉或便秘等胃腸不適癥狀，這與中醫(yī)“脾虛證”的臨床表現(xiàn)殊途同歸，脾虛健運(yùn)失司出現(xiàn)腹脹、便秘、泄瀉等胃腸道相應(yīng)癥狀，引起菌群代謝紊亂，而腸道菌群的失調(diào)反過(guò)來(lái)又會(huì)加重脾虛[21]。

CHB 多為情志不遂致郁怒傷肝，肝失疏泄而橫乘脾土，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，肝郁脾虛而致臟腑功能失調(diào)。肝郁脾虛作為CHB 的基本病機(jī)有其自身重要特點(diǎn)：（1）此證出現(xiàn)早；（2）此證持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，多數(shù)患者在整個(gè)疾病病程中都存在著肝郁脾虛的病機(jī)；（3）廣泛性，在臨床過(guò)程中大多數(shù)病例都出現(xiàn)過(guò)肝郁脾虛的證候，有的病例甚至貫穿疾病病程始終，在疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后中有著至關(guān)重要的影響。中醫(yī)的“肝主疏泄”理論和西醫(yī)的“腦-腸-菌”軸理論有異曲同工、殊途同歸之處，二者均注重有機(jī)整體，互相影響。運(yùn)用疏肝健脾法，可以調(diào)節(jié)“肝主疏泄”功能失調(diào)的狀態(tài)，同時(shí)還可對(duì)“腦-腸-菌”軸產(chǎn)生一定的影響。基于“腦-腸-菌”軸的疏肝健脾法建立的疏肝健脾方，能夠改善肝郁脾虛證CHB 患者的情志抑郁、便溏、腹脹、乏力等癥狀，改善肝臟功能，從而提高患者生存質(zhì)量。本病既在肝，亦在脾，病機(jī)為肝郁脾虛，故疏肝健脾、益氣解毒為其主要治則。

4 驗(yàn)案舉隅

患者，女，56 歲。初診日期：2018 年6 月15 日。主訴：右脅部脹痛反復(fù)發(fā)作2 年余，加重6 d。現(xiàn)病史：患者緣于2 年余前無(wú)誘因出現(xiàn)右脅部脹痛，經(jīng)系列檢查某院診斷為慢性乙型肝炎，因轉(zhuǎn)氨酶正常，故未治療。6 d 前右脅部脹痛加重，為求中藥治療，故來(lái)診?？淘\：右脅部脹痛，乏力，雙目干澀，入睡困難，二便可。舌質(zhì)淡紅、苔薄白，脈弦細(xì)。中醫(yī)診斷為肝郁脾虛之脅痛。西醫(yī)診斷為e 抗原陰性慢性乙型肝炎。治以疏肝健脾、益氣解毒，疏肝健脾方加減。方中枳殼15 g，白芍10 g，柴胡10 g，丹參15 g，白術(shù)10 g 等，7 劑，常規(guī)水煎服，三餐后半小時(shí)口服。二診：6 月22 日。服藥后右脅部脹痛、乏力、雙目干澀緩解，寐尚可。上方加郁金15 g，7 劑，常規(guī)水煎服，每劑煎成450 mL，每次150 mL，三餐后半小時(shí)口服。經(jīng)治療后諸癥均好轉(zhuǎn)，間斷服藥3 個(gè)月后病情穩(wěn)定。

按語(yǔ)：患者主因“右脅部脹痛反復(fù)發(fā)作2 年余，加重6 d”為主癥，中醫(yī)診斷為“脅痛”?；颊咭杂颐{部脹痛為主要臨床表現(xiàn)，伴乏力，雙目干澀，入睡困難，二便可。舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。中醫(yī)辨證屬“肝郁脾虛”。予疏肝健脾方加減疏肝健脾、益氣解毒。肝為體陰用陽(yáng)之臟，以血為體，以氣為用，故用柴胡、枳殼順其疏達(dá)之性，柴胡疏肝解郁，外則清宣透達(dá)、內(nèi)則疏肝利膽，內(nèi)外間和解少陽(yáng)，上可升舉清陽(yáng)、下能開(kāi)郁降濁；枳殼疏肝柔肝并舉，加強(qiáng)柴胡疏肝理氣之用；用白芍適其柔潤(rùn)之體，以補(bǔ)為順，白芍、丹參柔肝止痛，并養(yǎng)肝陰以防柴胡疏肝耗陰之弊；肝臟易動(dòng)難靜，善干他臟，肝病及脾是其重要的病變病機(jī)，故用白術(shù)和中益氣、健運(yùn)脾胃，強(qiáng)化機(jī)體免疫力?，F(xiàn)代藥理表明：柴胡能夠抗肝炎病毒引起的細(xì)胞病變，促進(jìn)炎性反應(yīng)的消除，并有誘導(dǎo)干擾素的作用[22]；白芍有抗炎和顯著的雙向免疫調(diào)節(jié)作用[23]；白術(shù)具有促進(jìn)肝功能恢復(fù)，抑菌，免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤等多種藥理作用[24]；丹參具有改善微循環(huán)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用[25]。諸藥共用具有疏肝健脾、益氣解毒等作用，使肝臟疏泄，脾氣健運(yùn)，氣血旺盛，疏肝健脾方不僅遵循了中醫(yī)學(xué)的配伍原則，且與現(xiàn)代藥理學(xué)相結(jié)合，包含了《金匱要略》“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾；實(shí)脾則肝自愈，此治肝補(bǔ)脾之要妙也”之理念。二診加用郁金理氣解郁止痛，枳殼、郁金為對(duì)藥，以使氣血調(diào)暢、津液輸布正常。

臨床中不論在慢性肝病的早期，還是肝硬化期，中醫(yī)治療始終貫穿調(diào)達(dá)氣機(jī)、保持肝之疏泄功能?；凇澳X-腸-菌”軸的疏肝健脾法建立的疏肝健脾方，通過(guò)調(diào)節(jié)“肝郁脾虛證”功能失調(diào)狀態(tài)，發(fā)揮調(diào)暢氣機(jī)、疏肝健脾、益氣解毒的作用，能夠改善肝郁脾虛證C H B 患者的情志抑郁、便溏、腹脹、乏力等癥狀。慢性乙型肝炎的形成和進(jìn)展與腸道菌群密切相關(guān)，腸道菌群分泌物質(zhì)信息分子通過(guò)脈絡(luò)叢和腸上皮細(xì)胞膜上的受體，將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)引起聯(lián)動(dòng)反應(yīng)。腸道神經(jīng)元又與腦迷走神經(jīng)的突觸相連，直接接觸聯(lián)絡(luò)腸道菌群，構(gòu)成“腦-神經(jīng)系統(tǒng)-腸道菌群”的信息傳導(dǎo)。“腦-腸-菌”軸在代謝性疾病、精神性疾病、功能性胃腸病等方面研究比較廣泛，但在肝病中研究甚少。腸道微生物通過(guò)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)細(xì)胞激素的分泌，實(shí)現(xiàn)腦和腸之間的信息交流，通過(guò)腦-腸軸影響神經(jīng)類(lèi)行為疾病。這與中醫(yī)的“肝主疏泄”理論有著異曲同工、殊途同歸的地方?！澳X-腸-菌”軸紊亂參與肝郁脾虛型慢性乙型肝炎的發(fā)病，應(yīng)用疏肝健脾法調(diào)節(jié)“肝主疏泄”功能失調(diào)的狀態(tài)，改善肝郁脾虛證慢性乙型肝炎患者的臨床癥狀的同時(shí)，還可以對(duì)腦-腸軸產(chǎn)生一定的影響，通過(guò)本研究，希望可以進(jìn)一步研究中醫(yī)的“肝主疏泄”功能失調(diào)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腦-腸-菌”軸對(duì)肝郁脾虛型慢性乙型肝炎的作用機(jī)制的相關(guān)性。