基于數(shù)據(jù)挖掘探究王坤根教授治療胃癌前病變用藥規(guī)律

蔡利軍 施易輝 何慧 芮曉薇 毛相熒 馮桐妃 王坤根

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 浙江省中醫(yī)院，浙江杭州 310003

胃癌前病變（gastric precancerous lesion，GPL）是慢性萎縮性胃炎逐漸轉(zhuǎn)變成胃癌的過(guò)程中，出現(xiàn)腸上皮化生和異型增生的階段時(shí)被稱(chēng)為GPL[1]。目前較為認(rèn)可的胃癌發(fā)生進(jìn)展過(guò)程為：慢性萎縮性胃炎-胃黏膜腸上皮化生-不典型增生-胃癌[2]。若提早干預(yù)能在一定程度上逆轉(zhuǎn)胃黏膜惡性發(fā)展從而預(yù)防胃癌[3]。因此，GPL 是胃癌二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)聚焦及研究方向。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)GPL 尚無(wú)有效的應(yīng)對(duì)之策，主要建議內(nèi)鏡隨訪，若出現(xiàn)癌變則予內(nèi)鏡或外科手術(shù)切除，藥物方面建議口服葉酸、補(bǔ)充抗氧化劑和非甾體抗炎藥等[4-5]，但臨床證據(jù)較為欠缺。中醫(yī)治療GPL 的相關(guān)文獻(xiàn)涉及眾多[6]，實(shí)驗(yàn)及臨床均證實(shí)了中藥的有效性[7-8]。

王坤根，主任中醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，全國(guó)名中醫(yī)，國(guó)家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科“中醫(yī)脾胃病學(xué)”“治未病學(xué)”學(xué)術(shù)帶頭人，在治療內(nèi)科常見(jiàn)病及疑難雜癥上積累了大量經(jīng)驗(yàn)，其中由以治療脾胃病見(jiàn)長(zhǎng)，在治療GPL臨床效果顯著。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）[9]，基于數(shù)據(jù)挖掘的方法從頻次、關(guān)聯(lián)度、熵聚類(lèi)研究并歸納王坤根教授治療GPL 的用藥規(guī)律，有效地總結(jié)與傳承其學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

搜索浙江省中醫(yī)院王坤根教授近4 年（2016 年12 月至2020 年12 月）的門(mén)診醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)。醫(yī)案納入標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)（2017 年，上海）》[1]，經(jīng)胃鏡和病理組織學(xué)檢查符合腸化和/或輕、中度異型增生診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾行胃部外科手術(shù)；懷疑有胃癌或其他系統(tǒng)惡性腫瘤；合并其他系統(tǒng)重度疾病。

1.2 藥名規(guī)范

為精確數(shù)據(jù)分析，將全部中藥按照《中藥大辭典》[10]第二版進(jìn)行規(guī)范化命名，如：“蘇?！变浫霝椤白咸K?！?，“瓜蔞”錄入為“栝樓”“陽(yáng)春砂”錄入為“砂仁”“生地”錄入為“生地黃”等。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）使用關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)算法提取藥物頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、新方分析等。分別從頻次、關(guān)聯(lián)度、熵聚類(lèi)對(duì)收集的首診處方進(jìn)行分析歸納用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)

本研究共收錄符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)案130 例，首診處方130 個(gè)。所有處方包含了132 味中藥，總計(jì)1 891 味。在132 味中藥中，使用頻次＞20 的藥物有25 味，從高到低分別為半夏、陳皮、蒲公英、黃連、茯苓、柴胡、郁金、枳殼、黃芩等。見(jiàn)表1。

表1 藥物頻次分布

2.2 用藥類(lèi)別統(tǒng)計(jì)

在四氣分布中，寒性藥使用最多，頻次為729，其次為溫性藥、平性藥、熱性藥等；在五味分布中，苦味藥使用最多，頻次為1 141，其次為辛味藥、甘味藥、酸味藥等；在歸經(jīng)分布中，脾、胃、肝經(jīng)頻次最高，其次為肺、心、膽經(jīng)等。見(jiàn)圖1～3。

圖1 藥物四氣頻次分布

圖2 藥物五味頻次分布

圖3 藥物歸經(jīng)頻次分布

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為70，“置信度”為0.8，獲取42 條常用藥物組合，藥物組合出現(xiàn)頻數(shù)從高到低分別為半夏-陳皮，半夏-蒲公英，陳皮-蒲公英，半夏-黃連，半夏-茯苓，陳皮-黃連，半夏-柴胡等，見(jiàn)表2；設(shè)置置信度≥0.95，共得到17 條藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)表3；進(jìn)行可視化展示獲得核心組方，為柴胡、郁金、半夏、陳皮、茯苓、蒲公英、黃連。見(jiàn)圖4。

圖4 核心組方關(guān)系網(wǎng)絡(luò)展示

表2 常用藥物組合（支持度個(gè)數(shù)70，置信度0.8）

表3 藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度個(gè)數(shù)70，置信度0.8）

2.4 基于熵聚類(lèi)方法規(guī)律分析

設(shè)置平臺(tái)默認(rèn)的相關(guān)度為“5”，懲罰度為“2”進(jìn)行新方分析，得到4 個(gè)潛在新方。見(jiàn)表4。網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖5。

圖5 藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)展示

表4 潛在新方

3 討論

GPL 在中醫(yī)中并未有對(duì)應(yīng)的名稱(chēng)，可根據(jù)其癥狀歸于“胃痛”“痞滿(mǎn)”“胃痞”“積聚”等范疇[11]。王坤根教授認(rèn)為，這些名詞僅體現(xiàn)證候，未能表明胃受癌毒侵襲這一過(guò)程，提出“邪過(guò)甚，則為毒”的觀點(diǎn)，在GPL中當(dāng)實(shí)邪愈積愈多，由量變轉(zhuǎn)變?yōu)橘|(zhì)變形成毒邪，使胃絡(luò)受損，繼而腺體萎縮、腸化、異型增生乃至最終成癌。在治療方面王坤根教授認(rèn)為“醒胃必先制肝”“六腑當(dāng)以通降為用，胃為首當(dāng)其沖”，治則上多采取疏肝清熱、理氣和胃，燥濕化痰。在臨證中適當(dāng)配以扶正、化瘀、解毒之品。

借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析結(jié)果顯示，王坤根教授在臨床治療GPL 時(shí)核心藥物組合有半夏、陳皮、蒲公英、黃連、茯苓、柴胡、郁金共7 味，這由王坤根教授自創(chuàng)柴郁二陳湯加黃連去香附組成[12]。柴胡在此組方中使肝木舒和繼而胃土自安。郁金與柴胡配伍，引入柴胡郁金湯的概念治療肝氣犯胃諸癥，增強(qiáng)疏肝之用，同時(shí)清肝火、散肝結(jié)。其成分植物甾醇[13]會(huì)通過(guò)多種機(jī)制提供潛在抗癌特性，包括抑制細(xì)胞侵襲、遷移和黏附，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和刺激免疫功能[14]。組方中半夏、陳皮、白術(shù)則是引入二陳湯的概念?！端幮哉摗分杏醒园胂摹澳芟迪?，開(kāi)胃健脾，止嘔吐”?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明了半夏含多種抗腫瘤活性成分，可通過(guò)多途徑發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。陳皮能理氣和中、燥濕化痰，對(duì)于胃氣上逆可能導(dǎo)致的胃咳、嘔吐等亦有降逆止嘔的功效。陳皮含有大量的黃酮類(lèi)、多酚類(lèi)、生物堿類(lèi)等物質(zhì)[16]，具有抗氧化、抗炎抑菌、抗腫瘤等功效[17]。白術(shù)滲濕利水加強(qiáng)祛除痰濕，亦能健脾益氣、扶正健中。在調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)，調(diào)節(jié)腸道菌群，修復(fù)胃黏膜等方面皆有一定的作用[18]。半夏、陳皮、白術(shù)三藥合用，既能強(qiáng)化祛除已生痰濕之邪，又能健脾滲濕以杜痰濕之源。標(biāo)本兼顧，從理氣、健脾、祛濕、化痰多方面治療GPL。蒲公英既能清GPL 患者肝中積熱，胃脘火熱，亦能散邪積而護(hù)膜。同半夏配伍，辛開(kāi)苦降，清化并用?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明蒲公英具有抗炎、抗腫瘤、抗突變及胃腸保護(hù)功能[19]。黃連苦寒，瀉火之功強(qiáng)勁，清中焦熱毒，化中焦?jié)穸竟πэ@著。與半夏配伍辛開(kāi)苦降，調(diào)和中焦，調(diào)暢氣機(jī)；兩者配伍治療胃癌亦有一定研究?jī)r(jià)值[20]。黃連活性成分小檗堿在抗幽門(mén)螺桿菌，抑制腫瘤細(xì)胞生殖及遷移，保護(hù)胃黏膜皆有良好效果[21-22]。7 味藥同用，柴胡、郁金治療起病之源，肝氣得散，則脾胃得安。陳皮、半夏、茯苓既祛除痰濕之毒，亦杜生痰濕之源。蒲公英、黃連，清中焦之熱毒，皆能與半夏配伍，辛開(kāi)苦降，調(diào)暢氣機(jī)。組方在疏肝清熱，理氣和胃，燥濕化痰的基礎(chǔ)上兼有扶正氣，化瘀毒之功。

在藥物四氣分布中，以寒、溫性藥最為常用，這也展示了王坤根教授在治療GPL 上寒溫并用，寒可清熱燥濕，溫可溫化寒濕。祛除中焦之邪同時(shí)顧護(hù)正氣。在藥物五味分布中，以苦、辛為主，辛以升脾,苦以降胃,辛可健脾運(yùn)脾,苦可解除實(shí)邪[23]。在歸經(jīng)上主要為脾、胃、肝經(jīng)，脾胃為生化之源，氣機(jī)升降樞紐，受到肝木疏泄影響，若肝疏泄失司，則脾胃升降失常，氣滯中焦，胃絡(luò)運(yùn)行不暢。肝失疏泄，脾失運(yùn)化而胃失腐熟，則氣血津液生成乏源，胃絡(luò)失于滋養(yǎng)。故當(dāng)從脾、胃、肝三經(jīng)著手治療。

通過(guò)熵聚類(lèi)方法共獲得4 個(gè)新方，此4 方藥物多為王坤根教授根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)針對(duì)GPL 患者所出現(xiàn)的不同臨床表現(xiàn)酌情增加而來(lái)。其中方1 為吳茱萸、瓦楞子、黃連、海螵蛸。此方針對(duì)患者在GPL 基礎(chǔ)上所出現(xiàn)的胃痛、泛酸等癥狀。王坤根教授認(rèn)為有痛必有酸，因此多選用海螵蛸、瓦楞子制酸止痛，而方中吳茱萸與黃連合用，引入左金之意，治肝經(jīng)火郁，吞吐酸水。方2 為蒲公英、茯苓、川芎、夏枯草。適用于肝火犯胃所致胃痛，夏枯草用于清肝火，亦能與半夏搭配引入兩夏湯的概念治療肝旺所致失眠，川芎則能活血行氣緩解胃脘疼痛。方3 與方4 中，都包含丹參、半枝蓮、白花蛇舌草，用于治療GPL 重度腸化及異型增生患者，該類(lèi)患者相較輕中度腸化患者病程綿延，病情較重，久病入絡(luò)，久病多淤，故選擇丹參增強(qiáng)活血化瘀。而半枝蓮與白花蛇舌草作為藥對(duì)有良好的抑癌效果，現(xiàn)代藥理學(xué)探究較多[24-25]。方3 中加入芙蓉葉增強(qiáng)該新方清熱活血，解毒護(hù)膜之效。方4 中加入砂仁針對(duì)該類(lèi)患者中出現(xiàn)胃脘脹滿(mǎn)明顯者。

本研究通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，挖掘及歸納總結(jié)王坤根教授治療GPL 用藥規(guī)律，數(shù)據(jù)挖掘出核心組方從疏肝清熱，理氣和胃，燥濕化痰方面治療GPL，并得到根據(jù)病程不同及可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)差異的可臨證添加的新方。為中醫(yī)藥治療GPL 提供了思路及名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)提供了數(shù)據(jù)化支持，更好凝練及傳承王坤根教授的學(xué)術(shù)思想。