十二指腸睪丸精原細胞瘤轉(zhuǎn)移瘤的診斷與治療（附1例報告）

孫麗霞，廖悅?cè)A，梁津杰，王智輝

1 江門市中心醫(yī)院病理科，廣東江門 529030；2 江門市中心醫(yī)院腫瘤科

睪丸精原細胞瘤是起源于睪丸生殖細胞的惡性腫瘤，占睪丸惡性腫瘤的90%～95%，臨床癥狀主要表現(xiàn)為睪丸腫大及有沉重感或疼痛［1］。有1%～3%的睪丸精原細胞瘤患者首發(fā)癥狀為腫瘤轉(zhuǎn)移，其中最常見的為腹膜后轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移至胃腸道的病例不足1%［2］。我們通過檢索1970年—2022年PubMed和萬方數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)僅國外報告9例十二指腸睪丸精原細胞瘤轉(zhuǎn)移瘤病例，國內(nèi)尚未見報道。本研究回顧性分析我院收治的1例十二指腸睪丸精原細胞瘤轉(zhuǎn)移瘤患者病例資料，同時復習相關文獻，探討本病的診斷方法、臨床治療及預后情況，旨在提高臨床對這一罕見疾病的認識。

1 臨床資料

患者男，28歲，無誘因出現(xiàn)上腹隱痛，以劍突下、臍周為主，陣發(fā)性發(fā)作，間有排黑便1～2次、成形、量少，伴有嘔吐，嘔吐物為非咖啡色樣胃內(nèi)容物，時有反酸、噯氣，伴腹脹、食欲減退。于2月前至外院門診就診，胃鏡提示反流性食管炎，予藥物治療后癥狀稍減輕，但仍反復發(fā)作。于我院就診2周前再次出現(xiàn)黑便，2～3次/天，顏色較前加深，無黏液膿血，伴頭暈乏力，間有腰背部疼痛，遂來我院急診就診。急查血常規(guī)示血紅蛋白濃度55 g/L，予禁食、輸血、抑酸護胃、補液等對癥治療，癥狀稍減輕，經(jīng)消化科醫(yī)生會診后，擬“消化道出血”收入院。入院后行電子胃十二指腸鏡檢查，示十二指腸乳頭下方可見一側(cè)壁生長腫物，中央凹陷潰瘍，并可見污穢苔及自發(fā)性出血（OSID碼圖1），予鉗取數(shù)塊組織送檢。獲得黏膜活檢組織5粒，直徑0.1～0.2 cm，質(zhì)軟。光鏡觀察組織局部表面可見小腸絨毛，局部黏膜上皮缺失糜爛并伴潰瘍形成，黏膜固有層腺體分布不均，表面黏膜腺上皮及固有層腺體細胞未見異型，黏膜固有層腺體間可見彌漫片狀分布的腫瘤細胞（OSID碼圖2）。大部分細胞黏附性差、排列離散，少許略呈巢狀分布，細胞中等大小、胞質(zhì)少—中等、嗜酸性，核圓形、核膜稍厚，可見核仁，核分裂象可見（OSID碼圖3）。部分細胞擠壓變形，腫瘤細胞與表面黏膜上皮或固有層黏膜腺體未見過渡現(xiàn)象，背景散在較多淋巴細胞、漿細胞及中性粒細胞浸潤，另見游離腫瘤性壞死組織，壞死組織內(nèi)見少許殘存退變腫瘤細胞。免疫組化（En Vision二步法）結(jié)果顯示，腫瘤細胞PLAP（OSID碼圖4）及OCT3/4（OSID碼圖5）均呈彌漫強陽性，CD117（OSID碼圖6）弱陽性，CK弱陽性，LCA、EMA、CK7、Villin、CEA、CD56、CgA、AFP、HCG、CD30均陰性。

結(jié)合組織學形態(tài)及免疫組化結(jié)果，診斷為十二指腸轉(zhuǎn)移性精原細胞瘤?；颊唠S后轉(zhuǎn)入泌尿外科，查腫瘤標志物甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原CA199均未見異常，人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）38.3 IU/L（正常值0～5.0 IU/L），乳酸脫氫酶（LDH）5 246 U/L（正常值120～250 U/L）。行彩色超聲檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)陰囊內(nèi)未見正常睪丸回聲，內(nèi)見一巨大實性低回聲團塊，邊界欠清，回聲欠均勻。進一步行盆腔及上腹部SCT平掃+增強示右側(cè)陰囊內(nèi)見巨大腫塊伴周圍皮膚增厚，腫物大小約10.3 cm×10.3 cm×10.4 cm，密度不均，增強掃描見輕度不均勻強化；右側(cè)腹股溝區(qū)—腹膜后見多發(fā)腫塊影，密度、強化程度均同陰囊內(nèi)腫塊，十二指腸水平段、右側(cè)腎門、右側(cè)輸尿管、右側(cè)腰大肌與腫塊邊界不清。經(jīng)泌尿外科醫(yī)師綜合評估后，行右側(cè)睪丸根治性切除+右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術，術后病理證實為睪丸經(jīng)典型精原細胞瘤，因患者全身多處轉(zhuǎn)移，已為腫瘤晚期，于腫瘤內(nèi)科以博來霉素+順鉑+依托泊苷（BEP）方案輔助化療。患者行BEP方案輔助化療3周期后，由于經(jīng)濟困難，未能完成全程化療，出院時患者血清β-HCG恢復正常（＜2 IU/L），LDH降至297 U/L。

2 討論

根據(jù)2015年中國國家癌癥登記中心的數(shù)據(jù)，2011年男性睪丸惡性腫瘤總發(fā)病率為0.46/10萬，占男性全部惡性腫瘤的1%～2%，占泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的3%～9%［3］。睪丸生殖細胞腫瘤是成年男性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病年齡15～45歲，可分為精原細胞瘤和非精原細胞瘤，后者包括胚胎性癌、畸胎瘤、卵黃囊瘤和絨毛膜癌等，其中精原細胞瘤占睪丸惡性腫瘤的90%～95%。

精原細胞瘤早期通常局限于睪丸內(nèi)，單側(cè)發(fā)病居多，臨床癥狀主要表現(xiàn)為睪丸腫大及有沉重感或疼痛，約1%～3%的患者首發(fā)癥狀為腫瘤轉(zhuǎn)移。精原細胞瘤胃腸道轉(zhuǎn)移罕見，發(fā)生率低于1%，其最常見的癥狀是腹痛、惡心、嘔吐和缺鐵性貧血。我們通過PubMed僅檢索到9例睪丸精原細胞瘤轉(zhuǎn)移至十二指腸的病例，患者年齡30～64歲，平均年齡39.5歲，其中1例單純表現(xiàn)為腹痛癥狀［4］；5例出現(xiàn)缺鐵性貧血［2，5-8］；1例因腫瘤出血導致血流動力學惡化，需要緊急手術止血［9］；1例出現(xiàn)十二指腸穿孔致急腹癥［10］；另有1例文獻未詳細記錄患者癥狀。本例患者28歲，是目前報道中最為年輕的患者，該患者臨床主要表現(xiàn)為反復陣發(fā)性上腹隱痛伴嘔吐，間有排黑便，伴頭暈乏力等貧血癥狀，與文獻報道相似。

精原細胞瘤的確切病因尚不清楚，隱睪被認為是導致睪丸腫瘤最主要的危險因素，其他危險因素包括種族、遺傳、化學致癌物質(zhì)、染色體異常、睪丸發(fā)育不全綜合征、睪丸微石癥等。趙俞喬等［11］認為，基因的改變也與睪丸腫瘤的發(fā)生密切相關。研究表明，基因檢測有助于睪丸腫瘤的診斷［12］，但因本單位實驗室條件有限，未進一步做相關的基因檢查。精原細胞瘤的轉(zhuǎn)移性擴散主要通過淋巴引流途徑轉(zhuǎn)移到腹膜后淋巴結(jié)，其中84%～94%發(fā)生在主動脈旁淋巴結(jié)［13］，后轉(zhuǎn)移到縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)，晚期可血道擴散，累及肝、肺、骨等器官。睪丸精原細胞瘤累及胃腸道通常有三種模式，一種為腹膜后淋巴結(jié)的直接浸潤，其中回腸、空腸的轉(zhuǎn)移比胃、結(jié)腸、十二指腸的轉(zhuǎn)移更為常見［14］，最罕見的侵犯部位是十二指腸［15］；另外兩種為較少的腹膜播種和直接血行轉(zhuǎn)移擴散［14，16］。本例患者SCT增強掃描顯示右側(cè)腹股溝區(qū)—腹膜后多發(fā)腫塊影，由此我們推測可能為第一種浸潤模式，腫瘤侵犯腹膜后淋巴結(jié)，然后累及鄰近的十二指腸，形成轉(zhuǎn)移病灶。

睪丸精原細胞瘤根據(jù)組織病理學特征可分為以下兩類：①經(jīng)典型精原細胞瘤（80%～90%）：腫瘤細胞大小、形態(tài)單一，細胞胞界清楚，胞質(zhì)因富含糖原而透明，核大而規(guī)則，有1個或多個核仁，被含淋巴細胞的纖維血管間隔；免疫組化檢查CD117、PLAP及OCT3/4均陽性。②精母細胞型精原細胞瘤（10%～20%）：多發(fā)生于老年男性，瘤細胞大小不等，間質(zhì)少或水腫明顯；免疫組化檢查可見VASA彌漫陽性，PLAP少數(shù)陽性。本例患者為經(jīng)典型精原細胞瘤，但核分裂象明顯增多，平均每高倍視野大于3個，間質(zhì)淋巴細胞稀少，以往曾稱為間變型或不典型精原細胞瘤，因無臨床意義，世界衛(wèi)生組織并未將此型單獨列出，但也有研究指出，具備上述特征的腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，臨床分期晚。

黏膜活檢標本診斷轉(zhuǎn)移性腫瘤相當困難，需與原發(fā)或其他轉(zhuǎn)移性疾病相鑒別。①腺癌：腺癌是胃腸道黏膜最常見的病變，高—中分化腺癌容易診斷，低分化時診斷難度較大，腫瘤細胞常常彌漫片狀分布，黏附性較強，仔細觀察有時可見腫瘤細胞與固有層黏膜腺體過渡現(xiàn)象，免疫組化表達CK、CEA，而不表達CD117、PLAP及OCT3/4。②彌漫性大B細胞淋巴瘤：腫瘤細胞彌漫片狀分布，細胞中等偏大，胞漿嗜雙色性或嗜伊紅性，核圓形或卵圓形，部分呈泡狀核，染色質(zhì)細，有2～4個貼近核膜的小核仁，免疫組化表達LCA及CD20、CD79a等B細胞標記。③惡性黑色素瘤：腫瘤細胞形態(tài)多樣、大小不一，瘤細胞具有明顯的異型性，核大，核仁明顯，免疫組化表達S100、MelanA及HMB45。

睪丸腫瘤的病理類型與預后有關，腫瘤擴散的程度和轉(zhuǎn)移的范圍影響預后，故臨床醫(yī)生不僅要了解腫瘤的病理類型，而且要根據(jù)病變范圍的不同來制訂相應的治療方案。1997年國際生殖細胞腫瘤協(xié)作組制定了睪丸腫瘤預后評估標準，將精原細胞瘤分為預后良好和預后中等兩組。任何部位的原發(fā)病灶，無肺外臟器轉(zhuǎn)移，AFP正常，HCG和LDH不限歸為預后良好；任何部位的原發(fā)病灶，有肺外臟器轉(zhuǎn)移，AFP正常，HCG和LDH不限歸為預后中等。近年來，TREVINO等［17］提出腫瘤直徑大和血管侵犯也是提示患者分期較高的獨立危險因素，認為腫瘤直徑＞4 cm時轉(zhuǎn)移風險增加。

實驗室檢查同樣對診斷、分期和預后有著重要作用，常用的血清腫瘤標志物主要包括AFP、β-HCG和LDH。約有51%的睪丸腫瘤患者血清腫瘤標志物高于正常水平［18］。精原細胞瘤中AFP水平一般是正常的，血清β-HCG可輕度升高，LDH作為糖代謝重要酶類，在腫瘤患者血清中早期升高，KIER等［19］發(fā)表的一項關于睪丸腫瘤患者預后研究顯示，LDH異常高值者5年總生存率低于指標正常組，提出LDH＞1.5倍高值上限可作為一項新的睪丸腫瘤不良預后指標。一項前瞻性研究納入616例睪丸生殖細胞腫瘤患者和258例男性對照者，通過檢測血清miR-371a-3p水平確認其診斷的準確性，發(fā)現(xiàn)miR-371a-3p診斷精原細胞瘤的敏感度為89.8%，特異度為96.1%，提示miR-371a-3p或可成為睪丸生殖細胞腫瘤新的血清生物標志物［20］。

精原細胞瘤對化療和放療敏感，絕大多數(shù)睪丸精原細胞瘤患者是可以治愈的，其5年生存率超過97.6%［21］。本例患者腫瘤最大徑10.4 cm，伴有肺外臟器十二指腸轉(zhuǎn)移，術前LDH明顯增高，應歸屬于預后中等，且術后復發(fā)率高。有文獻報道指出，即使在腫瘤播散的情況下，化療對單純精原細胞瘤的成功率仍為90%；然而，伴有胃腸道轉(zhuǎn)移者對化療的反應較弱，因此在發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移的情況下應考慮早期手術治療［22］。我們報道的這例年輕患者確診后經(jīng)泌尿外科醫(yī)師綜合評估，第一時間進行了右側(cè)睪丸根治性切除+右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃術。對于晚期患者來說，化療作為首選方案幾乎沒有爭議。對于無肺外器官轉(zhuǎn)移者，可行3個周期的BEP方案化療或4個周期的EP方案化療。對于有肺外器官轉(zhuǎn)移者，無論其血清腫瘤標志物水平如何，其標準治療方式為4個周期的BEP方案化療。遺憾的是該例患者轉(zhuǎn)腫瘤內(nèi)科行BEP方案輔助化療3個周期后，由于經(jīng)濟困難，未能完成全程化療，此時患者血清β-HCG恢復正常（＜2 IU/L），LDH降至297 U/L，在一定程度上提示化療效果相對較好。

綜上所述，睪丸精原細胞瘤的發(fā)病率相對較低，但具有很高的治愈率，其可通過轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)進而侵犯解剖學位置附近的十二指腸，引起黏膜潰瘍及出血，并以反復消化道出血、貧血為首發(fā)癥狀，臨床上很容易被誤診或漏診，從而延誤患者治療。因此，在治療上消化道出血伴有十二指腸潰瘍型腫物的男性患者時，臨床醫(yī)生應注意檢查患者是否存在睪丸腫瘤，以期達到及時且精準的治療。