糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療進展

李嘉明，張鳳妍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，鄭州 450052

隨著網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的發(fā)展和現(xiàn)代生活方式的巨大變化，人們運動量大幅減少，體質(zhì)量超標者大量增加，相應(yīng)糖尿病患者明顯增多。長期的高血糖容易導(dǎo)致視網(wǎng)膜細胞糖代謝紊亂，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，視網(wǎng)膜血管及外屏障通透性增加，最終導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）［1］。DR 是一種復(fù)雜難治的病癥，兼有原發(fā)性、遺傳學(xué)特點，嚴重者可導(dǎo)致患者失明［2］。據(jù)估計，目前我國糖尿病患者中DR 的總體患病率為34.6%，其中威脅視力的DR 發(fā)生率為10.2%。無論是現(xiàn)在還是未來，客觀上大量患者對DR 的治療有著十分迫切的需求。目前，針對DR 的治療方法，除改善微循環(huán)的經(jīng)典藥物——羥苯磺酸鈣外，主要有遠程光凝治療、抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）治療、玻璃體切除術(shù)等；此外，納米技術(shù)和靶向miRNAs 治療DR正在探索階段，有望取得良好效果。

1 遠程光凝治療

全視網(wǎng)膜光凝治療（PRP）是利用激光的熱凝固效應(yīng)，在視網(wǎng)膜上形成密集的光凝點，封閉視網(wǎng)膜血管的滲漏點，阻礙視網(wǎng)膜新生血管形成，有效減少視網(wǎng)膜水腫和玻璃體出血的機會。兔視網(wǎng)膜缺血模型實驗分析表明，光凝有效抑制了模型因缺血誘導(dǎo)的VEGF生成，使病理性血管形成有效減少［3］。研究表明， PRP 可有效降低高危增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）患者嚴重視力喪失的風(fēng)險，多年來PRP 一直被認為是治療、抑制PDR 高危發(fā)展的較佳方法［4］。由于眼睛具有獨特的結(jié)構(gòu)特性，臨床醫(yī)生可將神經(jīng)組織、結(jié)締組織、血管系統(tǒng)、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜病變情況成像傳輸，實現(xiàn)遠程可視化。借助數(shù)字自動激光設(shè)備和5G網(wǎng)絡(luò)，實時遠程光凝治療眼底疾病已成功實施。研究表明，人們所檢測到的遠程光凝治療的平均網(wǎng)絡(luò)傳輸滯后僅為20 ms，如此短的延遲對于醫(yī)生的遠程診斷、決策幾乎無任何實質(zhì)性影響，完全能夠達到在現(xiàn)場臨床治療的效果。當前新型冠狀病毒肺炎嚴格防疫要求和管理條件下，遠程光凝治療可為無法前往醫(yī)院就醫(yī)患者提供及時治療［5］。

目前，在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，眼科治療專家較多，遠程眼科學(xué)主要側(cè)重于實現(xiàn)更好的視覺效果和診療目標。在經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，眼科治療專家較少，遠程眼科學(xué)主要側(cè)重于尋求減少患者因病情惡化導(dǎo)致的失明風(fēng)險。即使如此，遠程光凝治療仍為預(yù)防糖尿病患者進行性DR、特別是預(yù)防患者出現(xiàn)PDR 或因病情惡化導(dǎo)致失明提供了很大幫助。盡管遠程診療存在醫(yī)患互動質(zhì)量降低的局限性，但是該診療方式也具有不少優(yōu)勢。在視頻咨詢和實時監(jiān)測過程中，由于避免了面對面陌生視覺場景，更有助于患者和醫(yī)生之間減少視覺距離感，更快產(chǎn)生信任和熟悉感，迅速達到醫(yī)患交流互動的狀態(tài)；而且在遠程醫(yī)療過程中，臨床治療經(jīng)驗不足的眼科醫(yī)生還可以更方便以直觀的方式學(xué)習(xí)視網(wǎng)膜激光光凝方法。遠程光凝治療能夠建立起比較快捷的診療隨訪渠道，很好地實現(xiàn)發(fā)達地區(qū)醫(yī)療設(shè)備、人才資源的充分利用，可為經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)患者最大限度地提供及時高效的診療，大大節(jié)省醫(yī)療費用［6］。因此，從衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)和社會學(xué)的角度看，遠程光凝治療具有十分廣闊的應(yīng)用前景。

2 抗VEGF治療

在DR 的發(fā)病機理中，慢性高血糖會促進視網(wǎng)膜血管壁的生化改變和結(jié)構(gòu)改變，包括周細胞丟失和內(nèi)皮細胞損傷等，從而導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞以及隨后的血管通透性增加。而視網(wǎng)膜毛細血管基底膜增厚最終會導(dǎo)致血管閉塞、毛細血管脫落和無灌注。研究表明，眼內(nèi)VEGF 水平增加與糖尿病黃斑水腫、血管生成、PDR 均有很強的相關(guān)性。在血管高通透性和缺血雙重作用下，VEGF 確定為誘導(dǎo)血管生成的最顯著因子；VEGF 又是血管滲漏的中介物，是造成血-視網(wǎng)膜屏障崩潰的原因之一?；诖?，抗VEGF 的藥物——雷珠單抗被成功研制，并已用于臨床治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD），也可抑制糖尿病性黃斑水腫的視網(wǎng)膜血管的增殖和滲漏，成為PDR新的有效治療藥物。

有研究者對玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗與PRP 治療PDR 的療效進行比較，觀察雷珠單抗治療和PRP治療PDR 患者2 年內(nèi)視力變化，證實雷珠單抗療效與PRP 療效相當。雷珠單抗還可以在2年內(nèi)使患者的視力得到顯著提高，并且可以減少周邊視野的損失，避免患者行玻璃體切除術(shù)。另外，使用雷珠單抗后對眼睛發(fā)展為累及中心凹的黃斑水腫的風(fēng)險更低。另有一項為期5年的隨機臨床試驗對雷珠單抗與PRP 治療PDR 的療效和安全性也進行對比評估。結(jié)果顯示，兩組患者視力均有提高，基線時伴有糖尿病黃斑水腫眼睛的平均黃斑中心凹厚度（CST）均有所下降，而且雷珠單抗治療CST 下降得更明顯。此研究還表明，在提供的與視力相關(guān)的生活習(xí)慣、生活質(zhì)量分數(shù)相似條件下，兩組在基線時未發(fā)生糖尿病黃斑水腫的眼睛發(fā)展為損害視力的糖尿病黃斑水腫的累積概率分別為22%和38%，說明PRP 治療組發(fā)生黃斑水腫的可能性更大。但是，接受雷珠單抗治療組的眼睛是否會在不接受PRP 治療的情況下出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，仍有待今后做進一步的觀察和研究。本研究中，兩組均很少出現(xiàn)新生血管性青光眼或虹膜新生血管，但是PRP 組牽拉性視網(wǎng)膜脫離的發(fā)病率比雷珠單抗組更高一些。不過這些視網(wǎng)膜脫離并沒有累及到黃斑中心，說明大多數(shù)牽拉性視網(wǎng)膜脫離并不威脅視力，兩組中很少出現(xiàn)實質(zhì)性的視力損失?？傮w而言，PRP 組在2 年內(nèi)出現(xiàn)周邊視野缺損比雷珠單抗組要多， 2～5年期間兩組出現(xiàn)周邊視野缺損的情況又基本相同。另外，PRP 組中有41%的患者出現(xiàn)了玻璃體出血并進行了玻璃體切除術(shù)，而雷珠單抗組中只有22%。關(guān)于玻璃體切除術(shù)前使用抗VEGF 藥物治療來減少術(shù)中和術(shù)后出血的臨床研究結(jié)果也證明，使用抗VEGF 治療PDR 更有益處［7］。

但是，由于DR 患者年齡普遍偏大，抗VEGF 治療患者系統(tǒng)性不良反應(yīng)也是一個需要考慮的重要因素?？寡“逶囼瀰f(xié)作組研究報道，雷珠單抗組發(fā)生動脈血栓栓塞事件概率為18%，PRP 治療組發(fā)生動脈血栓栓塞事件概率為11%，雷珠單抗組發(fā)生動脈血栓栓塞事件的可能性更大［8］。因此如果從考慮避免動脈血栓栓塞因素講，年長或有基礎(chǔ)疾病的患者可選用（遠程）光凝治療，而對年齡較小患者可將使用抗VEGF藥物治療作為優(yōu)先選項。

3 玻璃體切除術(shù)

近年來，隨著PDR 護理方式的改善，特別是抗VEGF 的引入以及相應(yīng)手術(shù)技術(shù)的改進， PDR 患者相關(guān)失明的發(fā)病率有所下降。但是，由于PDR 發(fā)病率居高不下，PDR 患者致密復(fù)發(fā)性玻璃體出血、視網(wǎng)膜附近牽引性視網(wǎng)膜脫離、孔源性視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥有所增加。目前臨床廣泛應(yīng)用治療上述并發(fā)癥的手術(shù)就是玻璃體切除。通過采取玻璃體切除術(shù)，可以清除屈光介質(zhì)并吸出碎片、清除纖維組織形成的支架、解除視網(wǎng)膜的拉伸；通過清除玻璃體血液，防止內(nèi)損傷引起的視網(wǎng)膜脫離，從而恢復(fù)視網(wǎng)膜的正常解剖關(guān)系，保持眼球的完整，并為激光光凝治療奠定基礎(chǔ)［9］。此外，手術(shù)也可以防止視力的喪失和視野缺陷。基于眼器官自身的特點，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，微切口玻璃體切除系統(tǒng)（MIVS）應(yīng)用越來越普遍并日臻完善。

MIVS 始于上世紀70 年代，從最初的17G 玻璃體切除手術(shù)，逐漸發(fā)展為27G，甚至到29G 切除系統(tǒng)。目前27G作為高水準現(xiàn)代顯微眼科手術(shù)基本步入成熟期。雖然視網(wǎng)膜外科醫(yī)生之間對小尺寸玻璃體切除術(shù)的優(yōu)勢仍然存在分歧，但選擇使用小尺寸玻璃體切除術(shù)系統(tǒng)的做法一直沿用。與傳統(tǒng)的20G玻璃體平坦部切除術(shù)相比，MIVS 的發(fā)展有許多優(yōu)勢，可以自封閉經(jīng)結(jié)膜創(chuàng)面，減輕角膜散光、鞏膜切開術(shù)組織損傷、結(jié)膜瘢痕、術(shù)后炎癥等。此外，強大的內(nèi)照度、術(shù)中眼壓穩(wěn)定系統(tǒng)、超高速切割器和廣角觀看系統(tǒng)已經(jīng)拓展了使用MIVS 的范圍。對27G 和25G 系統(tǒng)在視網(wǎng)膜疾?。ò自葱砸暰W(wǎng)膜脫離、PDR等）的醫(yī)療管理進行對比，顯示27G玻璃體切除術(shù)在達到相當手術(shù)效果目標情況下，使用輔助器械更少，切口縫合線也更少，而手術(shù)時間則與25G 相當。研究還顯示，在PDR 患者的牽引性視網(wǎng)膜脫離復(fù)雜視網(wǎng)膜疾病中，27G 玻璃體切除系統(tǒng)比25G 玻璃體切除系統(tǒng)更具有優(yōu)勢［10］。此外，27G 玻切儀和玻切頭借助于玻璃體切割器本身的智能化，能夠自動控制眼內(nèi)壓，其超高切速是傳統(tǒng)玻切設(shè)備無法企及的；它對患者視網(wǎng)膜、玻璃體的牽拉及擾動更小，手術(shù)更安全，而且手術(shù)快，能夠極大減去患者的痛苦，提高舒適度。27G 玻璃體切除系統(tǒng)除了對于一些外傷以及玻璃體中瘢痕多的手術(shù)有所限制外，單純玻璃體渾濁及出血、黃斑前黃斑裂孔、玻璃體后脫位引起的嚴重飛蚊癥都是其較好的適應(yīng)證。

需要說明的是，玻璃體切除術(shù)都是針對DR 晚期患者。除在DR 早期階段控制血糖水平外，尚沒有能夠達到抑制或根治目標安全有效的眼科治療方案。因此，對DR采取預(yù)防性保健治療尤為重要。

4 納米技術(shù)應(yīng)用

納米技術(shù)作為一門發(fā)展迅速的新興學(xué)科，廣泛應(yīng)用于電子、生物材料、能源、環(huán)境科學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用主要機制是利用納米顆粒的特性，在納米顆粒表面形成具有針對性、可控釋放、易于檢測的藥物轉(zhuǎn)運載體，為治療機體局部病變提供新途徑，為藥物研發(fā)開辟新的方向［11］。目前，利用納米顆粒具有與視網(wǎng)膜色素上皮細胞上的特定受體結(jié)合的特性，使得藥物能夠以靶向的方式到達上皮細胞，使之很容易通過血-視網(wǎng)膜屏障，從而實現(xiàn) DR 治療的目標。具體作用機制是將藥物囊括在納米顆粒內(nèi)或附著在納米顆粒表面，用納米顆粒的生化特性和降解時間來控制其釋放特性。這樣可以防止生物環(huán)境中肽類和蛋白質(zhì)類藥物的失活，提供持續(xù)和受控的藥物釋放、組織靶向，從而增加生物能力，減少藥物不良反應(yīng)。而且能使藥物聚集、酶降解和化學(xué)降解減少，藥物半衰期延長，還增加了水溶性和大型生物分子藥物進入組織的途徑［12］。

近年來，通過對納米顆粒尺寸及電荷、物理化學(xué)和生物特性設(shè)計的變化，已經(jīng)開發(fā)出用于眼科藥物傳送。利用聚乳酸共乙醇酸具有生物相容性、廣泛降解率、無毒和非免疫原性特點，開發(fā)用于眼科治療的藥物。與玻璃體內(nèi)單純注射4 mg 游離曲安奈德（TA）相比，聚乳酸共乙醇酸微球表現(xiàn)出了優(yōu)越的長期藥理性能。在一項對彌漫性糖尿病性黃斑水腫患者治療的小型臨床研究中，單純注射游離TA的眼睛在注射后6～12 個月未能顯示出功能和解剖學(xué)上的改善。而在這種患者玻璃體內(nèi)注射1 mg TA 負載聚乳酸共乙醇酸微球后，裝載抗VEGF 藥物的聚乳酸共乙醇酸納米顆粒能夠避免蛋白質(zhì)失活和聚集的發(fā)生，6～12 個月后，患者黃斑中心厚度降低，視力增加。瓦索奇安等報道了在NPs制備中使用白蛋白作為貝伐單抗活性的穩(wěn)定劑的做法。在玻璃體內(nèi)注射含有貝伐單抗的白蛋白-PLGA-NPs可使玻璃體內(nèi)貝伐單抗?jié)舛缺３衷?00 ng/mL以上8周，這是完全阻斷體外血管生成所需的最小劑量［13］。這說明納米粒用于承載阻斷體外血管生成所需的最小劑量藥物治療DR是完全可行的。

5 靶向miRNAs治療

研究表明，miRNAs 是導(dǎo)致糖尿病微血管并發(fā)癥的潛在因素。異常表達的miRNAs 在微血管并發(fā)癥的致病過程中起著關(guān)鍵作用。DR 的發(fā)病涉及多種機制，如炎癥、氧化應(yīng)激、視神經(jīng)退行性變和自噬；特別是在視網(wǎng)膜細胞功能障礙方面，miRNAs 起決定性作用。研究證明胰腺β細胞來源的外泌體miR-15a可以通過靶向Akt3進入血液，促成視網(wǎng)膜Muller細胞的凋亡，這可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷［14］。研究還發(fā)現(xiàn)，miRNAs 還可能在含有復(fù)合物的血液中被運輸；這些復(fù)合物也可以進入細胞并傳遞miRNAs 來抑制靶mRNA。低密度和高密度脂蛋白都可以在循環(huán)中運輸miRNAs。在高密度脂蛋白的情況下，結(jié)合的miRNAs可以通過B類I型清道夫受體被受體細胞吸收并在細胞內(nèi)釋放，從而調(diào)節(jié)受體細胞基因表達［15］。

目前基于miRNAs 的治療方法的研究開發(fā)主要有兩種途徑：抑制內(nèi)源性miRNA 和miRNA 模擬物［16］。miRNA 模擬物是一種小的、化學(xué)修飾的雙聯(lián)RNA 分子，可以模擬內(nèi)源性成熟的miRNA 分子。miRNA 模擬物和抑制劑都是已通過實驗設(shè)置的大量偶聯(lián)分子遞送到靶組織。一項新的研究發(fā)現(xiàn)，miR-183 抑制劑通過下調(diào)BTG1 來滅活PI3K/Akt/VEGF 信號通路，從而抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖和血管生成，這可能是DR 的一個新的治療靶點［17］。研究發(fā)現(xiàn)，msc來源的外泌體miR-222與兔糖尿病視網(wǎng)膜病變DR 模型中視網(wǎng)膜的再生變化密切相關(guān)，這表明外泌體miR-222 在視網(wǎng)膜組織修復(fù)過程中發(fā)揮了重要作用。未來，miRNA 模擬物和抑制劑以及外源性增加人體中某些外泌體miRNA 的含量可能是治療DR的有效途徑，研究miRNA在DR中的作用機制可能為其治療提供新的思路。但miRNAs 及其靶基因在DR 中的具體病理生理過程仍需臨床充分研究和驗證［18］。

目前，對DR 患者主要治療技術(shù)如激光光凝、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)和玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物等，針對的都是DR 晚期患者［19］。此時患者的視覺功能普遍退化，而且不同程度伴有繼發(fā)性并發(fā)癥，如外周視力或夜視力的喪失等，以上各種治療都難以逆轉(zhuǎn)患者現(xiàn)有的視網(wǎng)膜狀況。因此，尋找新的治療途徑來克服或阻止 DR 十分緊迫。納米技術(shù)可以彌補抗VEGF 藥物需要頻繁注射的缺點，可以實現(xiàn)藥物在玻璃體腔內(nèi)長期精準釋放的目的；而靶向miRNA 則是基于遺傳基因為DR 治療提供新的更準靶點、更高療效。從發(fā)展和趨勢看，納米技術(shù)和靶向miRNA治療或許代表著未來治療DR 這一世界級頑癥的現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)方向。