中藥對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用影響的研究進(jìn)展

張?zhí)鞁?，?潮，陳倩倩，鄭培永，李 雪，楊 銘

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

華法林是一種雙香豆素類抗凝劑，在治療慢性心房顫動(dòng)、血栓栓塞性靜脈炎的過(guò)程中，以及人工置換心臟瓣膜等手術(shù)后，常被用以預(yù)防血栓的形成及發(fā)展［1］。該藥口服有效且作用持久，多用于長(zhǎng)期抗凝，但缺點(diǎn)是治療窗窄，易與其他藥物發(fā)生相互作用，且療效存在明顯的個(gè)體差異，患者在服藥期間需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），根據(jù)其適應(yīng)癥使INR 維持在2.0～3.5 之間。雖然近年來(lái)新型口服抗凝劑的使用有所增加，但華法林作為一種傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)的抗凝藥物仍占據(jù)非常重要的地位［2］。

臨床治療中華法林常與其他藥物聯(lián)用來(lái)增強(qiáng)療效或者減少副反應(yīng)的發(fā)生，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，在1 913 例門診患者華法林處方中，華法林與其他藥物聯(lián)用的比例占62.94%［3］。多項(xiàng)報(bào)道證明，藥物與華法林的聯(lián)用不當(dāng)會(huì)引起抗凝不足或出血，嚴(yán)重者可危及生命，所以與華法林相關(guān)的藥物-藥物相互作用（DDI）一直是該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。本文通過(guò)檢索多個(gè)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，從中藥活性成分、單味藥或中藥提取物、中藥復(fù)方歸納總結(jié)常用中藥對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用的影響和可能的作用機(jī)制，以期指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 藥物影響華法林抗凝作用的機(jī)制

華法林有S和R兩種構(gòu)型，S-華法林的藥理活性是R-華法林的3～5 倍，并能更快地從體內(nèi)清除。臨床上使用的華法林是由2 種異構(gòu)體等比例構(gòu)成的外消旋混合物。華法林可以抑制維生素K 環(huán)氧化還原酶的活性，進(jìn)而抑制維生素K 依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成［4-5］。所以，含大量維生素K、促進(jìn)腸道菌群生成維生素K 或促進(jìn)凝血因子合成的藥物可以降低華法林的藥理作用。另外，促進(jìn)血小板聚集的藥物也會(huì)減弱華法林的作用效果。

華法林主要由細(xì)胞色素P450（CYP450）酶系家族中CYP3A4、CYP2C9 代謝。CYP450 酶是一種以鐵卟啉為輔基的蛋白質(zhì)，主要存在于肝微粒體中，它的活性受包括遺傳、年齡、健康狀態(tài)、藥物本身等多種因素的影響［6］。其中CYP3A4 占比約50%，是CYP450 家族中最重要的酶，參與大概38 個(gè)類別、150 種藥物的代謝，而CYP2C9 約占CYP450 的20%，參與臨床上約10%藥物的代謝［7-8］。若臨床用藥對(duì)CYP450 酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制作用，將影響華法林的藥動(dòng)學(xué)特征。除此之外，藥物對(duì)華法林的吸收和其與血漿蛋白的結(jié)合的影響也是發(fā)生DDI 的重要原因。

2 中藥對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用的影響

2.1 中藥活性成分

2.1.1 增強(qiáng)華法林抗凝效果 Δ-9-四氫大麻酚［9］、大麻二醇［10-11］、咖啡因［12］、穿心蓮內(nèi)酯［13］可以增強(qiáng)華法林抗凝的藥理作用，其主要機(jī)制是抑制CYP450 酶來(lái)減緩華法林的代謝。白藜蘆醇和反式白藜蘆醇可增強(qiáng)華法林的藥理活性，除了可以抑制CYP2C9、CYP3A4 活性外［14］，白藜蘆醇還能夠抑制華法林的外排［15］。但Chiba 等［16］研究表明，0.05%反式白藜蘆醇雖然可以提高部分肝藥酶的活性，但對(duì)華法林的抗凝效果并沒有影響，0.5%反式白藜蘆醇雖不影響CYP 活性，但能夠增強(qiáng)華法林的抗凝血活性，其具體原因還需要進(jìn)一步研究。另外，甘草次酸可以通過(guò)抑制CYP3A4 活性從而增強(qiáng)華法林的抗凝作用［17］。Poór 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素及其代謝產(chǎn)物能夠取代人血清蛋白中的華法林，使血液中游離華法林水平升高，從而增強(qiáng)抗凝效果。

2.1.2 減弱華法林抗凝效果 人參皂苷為人參、西洋參等中藥的主要活性成分，可降低華法林的藥理活性，其主要機(jī)制是選擇性升高CYP450（主要是CYP2C9、CYP3A4）mRNA 表達(dá)，提高凝血因子水平和血小板粘附能力，且作用效果呈劑量和時(shí)間依賴性［19-21］。胡椒堿能夠在降低華法林生物利用度的同時(shí)，降低華法林的血漿蛋白結(jié)合率，使游離華法林水平升高，并增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)華法林的攝取，進(jìn)而提高華法林的清除率，使華法林抗凝效果減弱［22-23］。

表1 總結(jié)了各種中藥活性成分對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用的影響。

表1 中藥活性成分對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用的影響

2.2 中藥提取物或單味中藥

2.2.1 增強(qiáng)華法林抗凝效果

2.2.1.1 對(duì)代謝的影響 研究表明，安息香、甘草、蜂花粉、枸杞、水飛薊、大麻、石榴皮提取物、番石榴葉提取物均可抑制CYP450 酶活性從而增強(qiáng)華法林的藥理作用。實(shí)驗(yàn)顯示，安息香可以延長(zhǎng)華法林的半衰期，其主要活性成分齊墩果酸、白樺酸等五環(huán)三萜類化合物對(duì)CYP3A 酶系具有抑制作用，另外，安息香對(duì)其他CYP 酶活性也有抑制作用［24］。甘草中的異黃烷類化合物能夠抑制CYP3A4 活性［25］。蜂花粉［26］、枸杞［27-29］、水飛薊［30-31］、大麻［32］主要通過(guò)影響CYP2C9 酶途徑來(lái)抑制華法林的代謝。石榴皮提取物對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)無(wú)顯著影響，但其成分鞣花酸可增加華法林Cmax；而番石榴葉提取物與華法林合用可使AUC、Cmax等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)升高［33］。

2.2.1.2 對(duì)血小板聚集的影響 穿心蓮、銀杏、靈芝、紅花、生姜均可抑制血小板聚集。研究表明，穿心蓮的有效成分穿心蓮內(nèi)酯還可以降低CYP450 mRNA 表達(dá)［34-36］。銀杏通過(guò)抑制血小板活化因子（PAF）水平來(lái)抑制血小板聚集，從而與華法林產(chǎn)生協(xié)同作用以增強(qiáng)其抗凝效果［37］。Gaudineau 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物體外可抑制CYP450 酶活性。一項(xiàng)關(guān)于白鶴靈芝提取物對(duì)家兔凝血系統(tǒng)影響的實(shí)驗(yàn)表明，該提取物可以延長(zhǎng)家兔血漿凝血酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間，并降低血漿纖維蛋白原（Fib）水平［39］。紅花中有效成分紅花黃色素可以抑制血小板活化因子誘發(fā)的血小板粘附，從而達(dá)到抗血栓的作用以增強(qiáng)華法林的抗凝效果［40］。生姜中的姜辣素可抑制血小板聚集，但作用較弱［41］，另一項(xiàng)臨床研究表明，在推薦劑量范圍內(nèi)服用生姜不會(huì)對(duì)華法林作用產(chǎn)生影響［37］。

2.2.1.3 對(duì)其他因素的影響 Shao 等［42］通過(guò)模擬分子對(duì)接的方法結(jié)合熒光分析研究丹參對(duì)華法林與人血清蛋白結(jié)合的影響，結(jié)果表明，丹參可降低華法林與血漿蛋白Ⅰ位點(diǎn)的結(jié)合常數(shù)，從而提高人體內(nèi)的游離藥物濃度，增強(qiáng)華法林的藥理作用。張瑜等［43］的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，紅參可以促進(jìn)華法林的吸收以提高其生物利用度，并降低藥物在大鼠體內(nèi)的清除率，從而增強(qiáng)華法林的作用效果。研究表明，當(dāng)歸中的香豆素衍生物具有抗血栓、抗心律失常等作用，可與華法林產(chǎn)生協(xié)同作用從而增強(qiáng)其效果［44］?；颊咄瑫r(shí)服用艾草和華法林導(dǎo)致消化道出血，其原因是艾草中含有的香豆素類化合物與華法林產(chǎn)生協(xié)同作用［45］。

2.2.2 減弱華法林抗凝效果 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，葛根可以減弱華法林的作用效果，其機(jī)制是誘導(dǎo)CYP450 酶和維生素K 環(huán)氧化還原酶活性，同時(shí)抑制血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)［46］。煙草［47］和綠茶［48］中含有大量維生素K，可對(duì)華法林產(chǎn)生拮抗作用，以降低華法林的作用效果。另外，茶葉中含有的咖啡因?qū)?xì)胞色素酶也有一定影響。研究證實(shí)，西洋參可以延長(zhǎng)血漿凝血酶時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間［49-50］，人參可以誘導(dǎo)大鼠肝藥酶活性并使其凝血因子水平回升［50］，它們的主要有效成分是人參皂苷，通過(guò)誘導(dǎo)CYP450 酶活性，降低華法林抗凝作用。

表2 總結(jié)了各種中藥提取物或單味中藥對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用的影響。

表2 中藥提取物或單味中藥對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用的影響

2.3 中藥制劑 舒經(jīng)化濕湯、香丹注射液、紅花注射液、神雄葡萄糖注射液、疏血通注射液、丹紅注射液、穿心蓮片均可抑制CYP450 酶介導(dǎo)的華法林代謝以增強(qiáng)其抗凝作用。舒經(jīng)化濕湯［51］和香丹注射液［52］主要影響S-華法林的代謝，這可能與其對(duì)CYP2C9 活性的抑制作用有關(guān)。紅花注射液［53］對(duì)CYP 酶的抑制作用可能歸因于其所含的黃酮類化合物羥基紅花黃色素A 等［54］。Sun 等［55］研究表明，神雄葡萄糖注射液主要通過(guò)抑制CYP2C11 的活性增強(qiáng)華法林的藥理作用。疏血通注射液［56］和丹紅注射液［57］能夠使大鼠INR 升高，故這2 種注射液與華法林的相互作用除了對(duì)華法林代謝的抑制外還有協(xié)同作用。穿心蓮片［58］中活性成分穿心蓮內(nèi)酯、脫水穿心蓮內(nèi)酯等可以降低CYP3A4、CYP2C9 表達(dá)，從而抑制華法林的代謝，增強(qiáng)抗凝效果。四磨湯［59］和舒腦欣滴丸［60］能夠有效抑制血小板聚集，與華法林產(chǎn)生協(xié)同作用，同時(shí)四磨湯還與凝血酶產(chǎn)生拮抗作用，進(jìn)一步影響華法林的作用效果。心臟瓣膜手術(shù)患者同時(shí)服用華法林和生脈飲會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)血腫，其原因可能是生脈飲中所含的紅參等中藥的活性成分可增強(qiáng)華法林的療效［61］。Shi 等［62］研究顯示，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可以誘導(dǎo)華法林的代謝，使其抗凝效果減弱。

表3 總結(jié)了中藥制劑對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用的影響。

表3 中藥制劑對(duì)華法林藥動(dòng)學(xué)及抗凝作用的影響

3 結(jié)語(yǔ)

自華法林的安全性被證實(shí)后，其已成為目前使用最廣泛的抗凝劑［63］，但華法林也一直因容易與其他藥物或食物發(fā)生相互作用而備受關(guān)注。關(guān)于中藥影響華法林治療效果已有大量報(bào)道，但相關(guān)機(jī)制研究并不全面。中藥成分復(fù)雜多樣，含有的香豆素、醌類、黃酮、萜類、木脂素、維生素K 等活性成分對(duì)華法林有著顯著影響，并且可作用于血液中多種止血靶點(diǎn)包括PAF、環(huán)氧化酶、纖溶過(guò)程等［64］。P 糖蛋白、腸道菌群（影響維生素K 的生成）受體親和力等因素的影響尚需要進(jìn)一步的研究與確認(rèn)。

華法林多用于慢性病的治療，服用周期較長(zhǎng)，在臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)充分考慮其他藥物或膳食補(bǔ)充劑對(duì)其抗凝效果的影響，密切監(jiān)測(cè)INR 值，以防止抗凝不足或出血等情況的發(fā)生。