術(shù)后穩(wěn)定期腸造口病人造口旁疝臨床預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

丁 敏，吳 燕， 齊碧蓉，孫 懿，浦靜芝，高 鍵

造口旁疝(parastomal hernia,PSH)是指腹部?jī)?nèi)容物(腹腔內(nèi)組織或器官)通過腹壁開口進(jìn)入皮下組織，突出于造口周圍所形成的局部腫物[1-3]。PSH是永久性腸造口病人遠(yuǎn)期常見的并發(fā)癥之一[3]，術(shù)后1～2年內(nèi)為高發(fā)期[4]。一般累積發(fā)生率為5%～50%[5]，永久性腸造口病人PSH的發(fā)生率少則1%～3%，多可達(dá)80%以上[6-7]。其腹部隆起導(dǎo)致病人頻繁發(fā)生造口糞便滲漏，隨著病情進(jìn)展會(huì)引起腸梗阻、排便困難、穿孔、絞窄等危及生命的并發(fā)癥[8]。PSH不僅受到病人自身基礎(chǔ)狀態(tài)、住院期間手術(shù)方式的影響，更受到出院后生活方式的干預(yù)[9]。但是既往大部分研究只收集了病人在院期間的信息，對(duì)術(shù)后生活方式的收集關(guān)注不夠。為了使病人出院后能對(duì)自身情況實(shí)時(shí)評(píng)估，以便及時(shí)預(yù)防，對(duì)其進(jìn)行高危風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估篩查，并針對(duì)評(píng)估結(jié)果對(duì)高危病人實(shí)施早期預(yù)防至關(guān)重要。基于此，本研究選取2013年10月—2019年12月我院739例腸造口病人為建模隊(duì)列，選取2020年1月—2020年12月120例腸造口病人為驗(yàn)證隊(duì)列，探討PSH的影響因素，并構(gòu)建其術(shù)后穩(wěn)定期臨床預(yù)測(cè)模型，以期為PSH的預(yù)防和早期干預(yù)提供便捷的工具與評(píng)估方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月—2020年12月某三級(jí)甲等綜合性醫(yī)院腸造口病人作為研究對(duì)象。其中，選取2013年10月—2019年12月我院739例腸造口病人為建模隊(duì)列，選取2020年1月—2020年12月120例腸造口病人為驗(yàn)證隊(duì)列。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)時(shí)年齡≥18歲；②接受腸造口手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病人及其家屬均認(rèn)知、理解功能異常；無(wú)法獲取有效信息。

1.2 方法

1.2.1 調(diào)查工具 由課題組在系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索的基礎(chǔ)上初步編制腸造口病人調(diào)查表，并通過專家函詢和預(yù)調(diào)查對(duì)內(nèi)容效度/可行性進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示內(nèi)容效度為0.90。主要用于收集腸造口病人一般資料和預(yù)測(cè)變量相關(guān)資料，內(nèi)容主要涉及病人腹壁肌肉薄弱的因素、腹壓增大的因素、手術(shù)因素及生活方式等。

1.2.2 結(jié)局變量判斷 PSH被診斷為在病人直立、仰臥并進(jìn)行Valsalva動(dòng)作(先用力吸氣，吸氣完成后屏住呼吸，即屏住聲門不讓氣體呼出，之后進(jìn)行用力呼氣的動(dòng)作，但是需將聲門閉緊，不讓氣體真正呼出)的情況下，造口附近可檢測(cè)到隆起[10]。當(dāng)臨床懷疑疝存在時(shí)，使用Valsalva動(dòng)作在仰臥位進(jìn)行CT掃描可予以確認(rèn)。在本研究中主要通過如下方式獲得確切的診斷結(jié)果：添加微信發(fā)送照片(請(qǐng)專業(yè)人士進(jìn)行診斷，一般較明顯的PSH可當(dāng)場(chǎng)確認(rèn)；確認(rèn)后詢問病人癥狀出現(xiàn)的時(shí)間即為大致發(fā)生時(shí)間)；隱匿型/不確定型通過病人術(shù)后常規(guī)體檢CT確診/請(qǐng)病人前往醫(yī)院就診(以體檢報(bào)告/醫(yī)院就診當(dāng)日為發(fā)生時(shí)間)；部分病人直接實(shí)施PSH修補(bǔ)術(shù)從而被確診(以手術(shù)時(shí)間為參考，查閱現(xiàn)病史確認(rèn)發(fā)生時(shí)間)。

1.2.3 資料收集方法 研究者前往病案室采集腸造口病人的病歷資料，查閱聯(lián)系方式與病人/主要照顧者取得聯(lián)系，初步電話詢問其術(shù)后有無(wú)發(fā)生PSH、電子病歷無(wú)法查閱的術(shù)后信息(比如術(shù)后有無(wú)規(guī)律運(yùn)動(dòng)、有無(wú)使用造口腹帶、術(shù)后至今有無(wú)發(fā)生一過性/爆發(fā)性的腹壁高壓等)以及會(huì)發(fā)生變化的信息(比如高血壓、糖尿病等)。病人如為存活且仍處于造口狀態(tài)，隨即添加微信，自此日起每隔3個(gè)月隨訪1次直至2021年8月31日；病人如為存活但不處于造口狀態(tài)，一般通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)獲得回納日期，通過問詢以及查閱就診記錄獲知其有無(wú)發(fā)生PSH；病人如為死亡，通過家屬途徑獲得死亡的大致時(shí)間以及在死亡之前有無(wú)發(fā)生PSH；病人如為失訪，通過多條途徑獲得多個(gè)聯(lián)系方式，若均為“空號(hào)”則判定為“失訪”，以此日為失訪日期。針對(duì)隱匿型/不確定型病人，研究者應(yīng)鼓勵(lì)其去醫(yī)院體檢、篩查，并將此類病人重點(diǎn)標(biāo)記，再次電話回訪以及微信確認(rèn)。

2 結(jié)果

2.1 病人入組情況 本研究共納入2013年10月—2019年12月739例腸造口病人。截至2021年8月31日，對(duì)此樣本最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為80個(gè)月，隨訪中位時(shí)間為22.8個(gè)月。在此完整的隨訪期間內(nèi)發(fā)生PSH 161例，死亡17例，失訪1例，102例回納、458例處于造口正常狀態(tài)。

2.2 競(jìng)爭(zhēng)事件的定義 競(jìng)爭(zhēng)事件被定義為阻止觀察感興趣事件或改變研究中感興趣結(jié)果出現(xiàn)概率的事件[11-12]。臨床上常見的術(shù)后死亡病人無(wú)法獲取興趣事件，故術(shù)后死亡與興趣事件之間存在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)腸造口病人而言，回納是比較特殊的情況。在本研究中，回納(將外置于腹腔外的腸管翻轉(zhuǎn)入腹腔)意味著造口的“消失”，同時(shí)也間接阻斷了PSH的發(fā)生，因此將其和死亡一起歸納為“競(jìng)爭(zhēng)事件”。在161例PSH病人中，其PSH發(fā)生的中位時(shí)間為9.3個(gè)月，詳見圖1。在102例回納病人中，其回納發(fā)生的中位時(shí)間為7.7個(gè)月，詳見圖2。研究表明與全體PSH發(fā)生的中位時(shí)間相比，回納的中位時(shí)間明顯短于PSH發(fā)生的中位時(shí)間，因此定義回納為競(jìng)爭(zhēng)事件。

圖1 Kaplan-Meier法分析發(fā)生PSH的中位時(shí)間

圖2 Kaplan-Meier法分析發(fā)生回納的中位時(shí)間

2.3 預(yù)測(cè)因子篩選 先對(duì)所有的因素進(jìn)行單因素分析，再對(duì)可能的影響因素進(jìn)行多因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析，以分析其獨(dú)立影響因素(詳見表1)。

表1 術(shù)后穩(wěn)定期模型多因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型影響因素分析

結(jié)果顯示：在僅考慮在院期間的指標(biāo)時(shí)，年齡、術(shù)后體質(zhì)指數(shù)(BMI)、造口性質(zhì)、C反應(yīng)蛋白是PSH的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，而肝臟疾病接近臨界值。在考慮加入術(shù)后生活方式時(shí)，年齡、術(shù)后BMI、前列腺肥大、咳嗽、提舉重物、造口腹帶的使用、PSH相關(guān)指導(dǎo)、腹肌鍛煉以及體重變化是PSH的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，而糖尿病、造口性質(zhì)、體力勞動(dòng)、排泄情況接近臨界值。

2.4 術(shù)后穩(wěn)定期模型的構(gòu)建 基于競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型以上述獨(dú)立影響因素和部分重要臨界值構(gòu)建僅基于在院期間的指標(biāo)預(yù)測(cè)列線圖與合并生活方式建立的預(yù)測(cè)列線圖。僅在院期間指標(biāo)建立的預(yù)測(cè)列線圖的C指數(shù)(C-index)為0.746[95%CI(0.729,0.764)]，合并生活方式的指標(biāo)建立的預(yù)測(cè)列線圖的C指數(shù)(C-index)為0.921[95%CI(0.913,0.930)]，詳見圖3、圖4。

圖3 僅基于出院前指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測(cè)列線圖

圖4 合并生活方式指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測(cè)列線圖

2.5 術(shù)后穩(wěn)定期模型的內(nèi)部驗(yàn)證 研究顯示僅基于出院前的指標(biāo)建立的模型ROC曲線下面積在各時(shí)點(diǎn)均超過0.7，而合并生活方式的模型超過0.9，詳見圖5、圖6。由于合并生活方式的模型更為理想，所以本研究最終選擇該模型。

圖5 僅基于出院前指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測(cè)列線圖ROC曲線(a為預(yù)測(cè)1～3年P(guān)SH發(fā)生的ROC曲線；b為各連續(xù)時(shí)間段的ROC曲線下的面積分布)

圖6 合并生活方式指標(biāo)構(gòu)建的預(yù)測(cè)列線圖ROC曲線(a為預(yù)測(cè)1～3年P(guān)SH發(fā)生的ROC曲線；b為各連續(xù)時(shí)間段的ROC曲線下的面積分布)

2.6 術(shù)后穩(wěn)定期模型的外部驗(yàn)證 外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)取樣時(shí)間為2020年1月1日—2020年12月31日，隨訪截止日期為2021年12月31日，共128例外部驗(yàn)證病例。在此期間，8例因失訪導(dǎo)致出院后生活方式不明確，予以剔除；81例存活(未發(fā)生PSH)；7例死亡(未發(fā)生PSH)；9例回納(未發(fā)生PSH)；23例發(fā)生PSH。將數(shù)據(jù)分為永久性造口、臨時(shí)性造口與全體樣本進(jìn)行1年的外部驗(yàn)證，ROC曲線下面積(AUC)相對(duì)較理想(見表2)。全體樣本的C-統(tǒng)計(jì)量為0.911[95%CI(0.901,0.920)]。

表2 模型的外部驗(yàn)證ROC

3 討論

3.1 采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型建模具有科學(xué)性 醫(yī)學(xué)研究通常存在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)被定義為阻止觀察感興趣事件或改變研究中感興趣結(jié)果發(fā)生概率的事件[11-12]。本研究中的興趣事件是腸造口病人發(fā)生PSH，而在PSH前發(fā)生死亡或回納則視為其競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)事件比例(本研究為23.54%)>10%選擇傳統(tǒng)的生存分析進(jìn)行研究很可能出現(xiàn)較大的誤差[13]。因此與Kaplan-Meier估計(jì)和Cox模型相比，競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型更適合本研究的建模。

3.2 PSH預(yù)測(cè)模型的效果較理想 本研究以生活方式為界限構(gòu)建了2個(gè)預(yù)測(cè)模型，以ROC曲線預(yù)測(cè)1年、2年和3年P(guān)SH發(fā)生的區(qū)分度[14-15]，研究顯示僅基于出院前的指標(biāo)建立的模型AUC在各時(shí)點(diǎn)均超過0.7，而合并生活方式的模型則超過了0.9，說明兩預(yù)測(cè)模型均具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其是合并生活方式的預(yù)測(cè)模型[14]。PSH的發(fā)病是病人基礎(chǔ)狀態(tài)、手術(shù)因素以及術(shù)后生活方式等綜合作用的結(jié)果，這一現(xiàn)象或許可以解釋第二個(gè)模型的預(yù)測(cè)性能比第一個(gè)模型高的原因。此外，本研究采用時(shí)段驗(yàn)證方法進(jìn)行外部驗(yàn)證[16-17]，盡管模型驗(yàn)證隊(duì)列與建模隊(duì)列存在一定差異，但依然具備一定的外推性。在外部驗(yàn)證中，將病人拆分為永久性造口、臨時(shí)性造口和全體造口病人，該模型在臨時(shí)性造口中區(qū)分度最好，全體造口病人其次，永久性造口有待進(jìn)一步提高，這可能是因?yàn)橥獠框?yàn)證的隨訪期限只有1年，且大部分臨時(shí)性造口病人1年內(nèi)回納的占比較多，臨時(shí)性造口中發(fā)生PSH的例數(shù)過少所致，可能后期仍需要更長(zhǎng)的隨訪周期來(lái)對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

3.3 PSH的預(yù)測(cè)模型具有實(shí)用性 首先，納入模型的預(yù)測(cè)因子獲取途徑相對(duì)簡(jiǎn)便易得。本模型納入的因子有年齡、術(shù)后BMI、前列腺肥大、咳嗽、提舉重物、造口腹帶的使用、PSH相關(guān)指導(dǎo)、腹肌鍛煉以及體重變化等。在院期間的預(yù)測(cè)因子測(cè)量方式相對(duì)簡(jiǎn)單，數(shù)據(jù)獲取途徑簡(jiǎn)捷，無(wú)論是針對(duì)臨床醫(yī)護(hù)人員還是病人自身均具備較好的臨床可得性和操作性。為了最大限度地避免“回憶偏倚”以及考慮到后續(xù)工具的測(cè)評(píng)時(shí)機(jī)，術(shù)后生活方式資料的收集請(qǐng)病人/主要照顧者回憶1周內(nèi)的情況，以“體力勞動(dòng)”為例，將其定義為“1周內(nèi)劇烈運(yùn)動(dòng)/體力勞動(dòng)達(dá)到3次及以上/1個(gè)月內(nèi)斷斷續(xù)續(xù)的體力勞動(dòng)”。

其次，列線圖實(shí)現(xiàn)了模型的可視化[18-19]。列線圖又稱諾莫圖(Nomogram)，指在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上，將多項(xiàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行整合，利用帶刻度的線段，按一定比例繪制于同一平面，從而表達(dá)該個(gè)體結(jié)局事件的預(yù)測(cè)值[20]。列線圖將復(fù)雜的回歸方程轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢暬膱D形，使預(yù)測(cè)結(jié)果更可讀易懂，方便使用者進(jìn)行評(píng)估。列線圖已被廣泛應(yīng)用于腫瘤、重癥、胃腸外科、肝膽外科等多個(gè)學(xué)科[21]。列線圖的優(yōu)勢(shì)在于它可將風(fēng)險(xiǎn)比具體量化成分值，通過簡(jiǎn)單的運(yùn)算就能獲得病人的風(fēng)險(xiǎn)概率，規(guī)避了復(fù)雜的運(yùn)算過程。更重要的是，列線圖能對(duì)每位不同的病人進(jìn)行個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，而非簡(jiǎn)單地將病人進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層或分組，因而準(zhǔn)確性更高、針對(duì)性更強(qiáng)。以本研究為例，若腸造口病人Total Points為350分，表明其1年不可能發(fā)生PSH的概率為75%。

3.4 PSH預(yù)測(cè)模型的適用人群及測(cè)評(píng)時(shí)機(jī) 本研究以造口性質(zhì)為分層進(jìn)行了敏感性分析(亞組分析)，發(fā)現(xiàn)該模型對(duì)臨時(shí)性造口病人的效果最優(yōu)，但對(duì)永久性造口和全體腸造口病人效果也較為理想，因此適用于所有成年的腸造口病人。該模型適用于術(shù)后處于穩(wěn)定期的病人，此時(shí)病人能對(duì)自身情況進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)估，使用者為病人自身。

4 小結(jié)

本研究是國(guó)內(nèi)外首個(gè)采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型方式構(gòu)建的PSH預(yù)測(cè)模型。術(shù)后穩(wěn)定期腸造口病人PSH的臨床預(yù)測(cè)模型能很好地預(yù)測(cè)術(shù)后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)PSH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且適用于所有成年腸造口病人，在病人病情穩(wěn)定后也能自我評(píng)估病情的動(dòng)態(tài)變化并明確自身的危險(xiǎn)因素從而提前預(yù)防。但是本研究只選取了上海市內(nèi)1所三級(jí)甲等醫(yī)院的病人進(jìn)行調(diào)查，樣本的代表性和推廣性有待進(jìn)一步提高。