138例肝硬化不典型增生結(jié)節(jié)患者中醫(yī)證型證素分布分析

姚肖肖， 郝堯坤， 肖 準(zhǔn)， 張 嵐， 馬素平， 趙文霞

1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院， 鄭州 450046； 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃肝膽病科， 鄭州 450000； 3 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 磁共振室， 鄭州 450000

肝硬化結(jié)節(jié)是肝硬化背景下持續(xù)的肝細(xì)胞損傷和基質(zhì)成分增生導(dǎo)致的肝細(xì)胞結(jié)節(jié)，分為再生結(jié)節(jié)(regenerative nodule，RN)、不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule，DN)和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等。根據(jù)肝細(xì)胞異型程度，DN又分為低級不典型增生結(jié)節(jié)(low grade dysplastic nodule, LGDN)和高級不典型增生結(jié)節(jié)(high grade dysplastic nodule, HGDN)。多數(shù)肝硬化結(jié)節(jié)患者表現(xiàn)為RN-LGDN-HGDN-HCC的多步驟癌變。Kobayashi等[1]的研究表明，RN、LGDN、HGDN的5年HCC累積發(fā)生率分別為12.4%、36.6%、80.8%。因此，DN特別是HGDN具有高度的癌變風(fēng)險。如何阻斷DN病變進(jìn)一步發(fā)展至肝癌，已成為當(dāng)前肝癌防治工作的關(guān)鍵。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無可有效逆轉(zhuǎn)或阻斷DN癌變的藥物或方法，對DN主要采取監(jiān)測為主，部分HGDN可采取手術(shù)切除和射頻消融等[2]。中醫(yī)藥在臨床肝硬化DN癌變的防治中表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢，但對本病病因、證治等無統(tǒng)一認(rèn)識。研究肝硬化DN的疾病特點(diǎn)及中醫(yī)證型分布，對于預(yù)防肝硬化DN癌變和指導(dǎo)中西醫(yī)結(jié)合治療具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年3月—2021年1月就診于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的肝硬化DN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)至少兩種影像學(xué)或病理學(xué)確診；符合中醫(yī)證型診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在原發(fā)性肝癌或其他腫瘤者；合并肝性腦病、肝腎綜合征、上消化道出血、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥者；妊娠及患精神系統(tǒng)疾??；中醫(yī)證候、證素信息不完整。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 肝硬化DN診斷標(biāo)準(zhǔn) 病理學(xué)是診斷肝硬化DN的金標(biāo)準(zhǔn)，但DN直徑一般<2 cm，鑒于肝活檢的局限性，影像學(xué)檢查是肝硬化DN診斷的主要方法，依據(jù)《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識》[2]肝癌癌前病變的診治流程，增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI及超聲造影提示DN后，需進(jìn)一步行釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI證實(shí)DN。超聲造影、MRI、CT及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《肝超聲造影應(yīng)用指南(中國)(2012 年修改版)》[3]及《肝細(xì)胞癌癌前病變的診斷和治療多學(xué)科專家共識》[2]。

1.2.2 肝功能評價標(biāo)準(zhǔn) 肝功能評價采用Child-Pugh評分[4]:總分≤6分為A級;7～9分為B級;≥10分為C級。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化DN尚缺乏公認(rèn)的中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]，《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[6]，制定如下標(biāo)準(zhǔn)，具備主癥2項(xiàng)和次癥1或2項(xiàng)即可診斷。(1)肝郁脾虛證。主癥：脅肋脹痛或竄痛；急躁易怒，善太息；口干口苦，或咽部有異物感；脈弦。次癥：納差或食后胃脘脹滿；便溏；腹脹；噯氣；乳房脹痛或結(jié)塊。(2)水濕內(nèi)阻證。主癥：腹脹如鼓，按之堅滿或如蛙腹；脅下痞脹或疼痛；脘悶納呆，惡心欲嘔；舌苔白膩或白滑。次癥：小便短少；下肢浮腫；大便溏??；脈細(xì)弱。(3)濕熱內(nèi)盛證。主癥：目膚黃染，色鮮明；惡心或嘔吐；口干或口臭；舌苔黃膩。次癥：脘悶，納呆，腹脹；小便黃赤；大便秘結(jié)或黏滯不暢；脅肋灼痛；脈弦滑或滑數(shù)。(4)肝腎陰虛證。主癥：腰痛或腰膝酸軟；脅肋隱痛，勞累加重；眼干澀；五心煩熱或低燒；舌紅少苔。次癥：耳鳴耳聾；頭暈、眼花；大便干結(jié)；小便短赤；口干咽燥；脈細(xì)或細(xì)數(shù)。(5)脾腎陽虛證。主癥：腹部脹滿，入暮較甚；大便稀?。魂栶粼缧?；神疲怯寒；下肢水腫。次癥：小便清長或夜尿頻數(shù)；脘悶納呆；面色萎黃或蒼白或晦暗；舌質(zhì)淡胖,苔潤；脈沉細(xì)或遲。(6)瘀毒蘊(yùn)結(jié)證。主癥：脅痛如刺，痛處不移；腹大堅滿，按之不陷而硬；腹壁青筋暴露；脅下積塊(肝或脾腫大)；舌質(zhì)紫暗或有瘀斑瘀點(diǎn)；唇色紫褐。次癥：面色黧黑或晦暗；頭、項(xiàng)、胸腹見紅點(diǎn)赤縷；大便色黑；脈細(xì)澀或芤；舌下靜脈怒張。

1.3.2 中醫(yī)證素辨別標(biāo)準(zhǔn) 參考《證素辨證學(xué)》[7]中的“證候辨證素量表”提取肝硬化DN相關(guān)證素，本文主要提取病位及病性證素。

1.4 研究方法 制作DN患者的臨床病例信息采集表，通過對河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院病案室信息搜索系統(tǒng)進(jìn)行篩選、收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者資料。記錄一般資料(性別、年齡、籍貫、既往史、飲酒史)、肝功能Child-Pugh分級、中醫(yī)證侯(證型、病位證素、病性證素)等信息。對于有多次住院及就診經(jīng)歷的DN患者，選擇其第一次確診為DN就診的病歷資料。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化DN中醫(yī)證素分布情況 本研究共收集138例肝硬化DN患者，其中男96例，女42例，男女比2.29∶1；年齡21～88歲，平均(52.57±12.11)歲。病位證素(頻數(shù)分布比例>2%)主要包括：肝、脾、腎、胃、膽，各病位出現(xiàn)頻率由高到低依次為：肝、脾、腎、胃、膽。其中肝、脾出現(xiàn)頻率最高，分別為97.83%、94.93%。病性證素(頻數(shù)分布比例>2%)主要包括：氣虛、氣滯、陽虛、陰虛、濕、熱、瘀、毒，其頻數(shù)分布由多到少為：氣虛>氣滯>濕>熱>瘀=毒>陰虛>陽虛。其中氣虛、氣滯、濕、熱、瘀、毒占比較多，分別為73.91%、58.70%、34.78%、18.84%、17.39%(圖1)。

圖1 肝硬化DN證素頻次頻率分布

patients with DN in liver cirrhosis

2.2 肝硬化DN患者的中醫(yī)證型分布及構(gòu)成比 本研究收集的138例肝硬化DN患者中，部分患者多個中醫(yī)證型并存，故證型總例數(shù)>138。中醫(yī)證型頻次由高到低依次為：肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)盛證、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證、水濕內(nèi)阻證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證。男性與女性患者中醫(yī)證型頻次分布順序基本相同。DN各中醫(yī)證型分布例數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=141.927，P<0.001)，其中肝郁脾虛證81例，占比58.70%，顯著高于其他證型(P<0.05)，但不同性別肝硬化DN患者的中醫(yī)證型分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.734，P=0.911)(圖2)。

圖2 肝硬化DN患者中醫(yī)證型與性別分布比較

types and gender in patients with DN in liver cirrhosis

2.3 肝硬化DN患者不同中醫(yī)證型年齡分布比較 不同中醫(yī)證型的肝硬化DN患者的年齡分布比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，均以40～59歲年齡段多見，該年齡段總?cè)藬?shù)占全部例數(shù)的57.93%。在<40歲年齡段，以水濕內(nèi)阻證多見，其次脾腎陽虛證；在40～59歲年齡段，以濕熱內(nèi)盛證多見，其次是肝郁脾虛證；在60歲以上年齡段則以肝腎陰虛證多見，其次是瘀毒蘊(yùn)結(jié)證(圖3)。

圖3 不同中醫(yī)證型肝硬化DN患者年齡分布

cirrhosis between different TCM syndrome types

2.4 肝硬化DN患者中醫(yī)證型與病因分布比較 不同中醫(yī)證型的肝硬化DN患者的病因分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=27.978,P=0.138)，均以乙型肝炎相關(guān)肝硬化為主。乙型肝炎、丙型肝炎及自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化DN患者的證型均以肝郁脾虛證多見，酒精性肝硬化DN患者則以濕熱內(nèi)盛證多見，脂肪肝肝硬化DN患者證型分布較為平均，主要為肝郁脾虛證、濕熱內(nèi)盛證和瘀毒蘊(yùn)結(jié)證(表1)。

表1 肝硬化DN患者中醫(yī)證型與病因分布比較

2.5 肝硬化DN患者中醫(yī)證型與肝功能分布比較 不同中醫(yī)證型的肝硬化DN患者Child-Pugh分級比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=34.320，P<0.05)。肝郁脾虛證、肝腎陰虛證及瘀毒蘊(yùn)結(jié)證患者肝功能均多為Child-Pugh A級，分別占比75.31%、71.43%和70.83%；水濕內(nèi)阻證、濕熱內(nèi)盛證和脾腎陽虛證患者肝功能Child-Pugh分級分布則較為平均；不同肝功能Child-Pugh分級中，A級以肝郁脾虛證多見，占比59.8%，而C級則以濕熱內(nèi)盛證多見，占比39.1%(圖4)。

注：與肝郁脾虛證相同Child-Pugh分級比較，*P<0.05。

syndrome types

3 討論

肝硬化DN是一種肝癌前病變，中醫(yī)學(xué)雖無其具體病名記載，但根據(jù)臨床癥狀及體征，可歸納于“積聚”“癥瘕”“鼓脹”“黃疸”“脅痛”等范疇。基于肝硬化和肝癌的中醫(yī)理論及辨治研究已得到充分重視，但作為肝癌癌前病變，DN的防治將有效減少肝癌的發(fā)生。目前，肝硬化DN的中醫(yī)臨床報道較少，無統(tǒng)一認(rèn)識及辨治標(biāo)準(zhǔn)。本研究對138例肝硬化DN患者的中醫(yī)證型證素進(jìn)行分析，初步探索了證素、證型的分布規(guī)律及與性別、年齡、病因和肝功能的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，肝、脾在病位證素中頻次較高。病性證素中，氣虛和氣滯頻次最高，而后才是濕、熱、瘀、毒等。這提示肝、脾是肝硬化DN的主要病位，而氣虛和氣滯則是肝硬化DN的主要病性。中醫(yī)認(rèn)為，肝主疏泄、脾主運(yùn)化，脾運(yùn)化水谷精微，輸送肝臟。肝藏血，通過有節(jié)制的疏泄功能，將營養(yǎng)物質(zhì)輸布全身。肝為陰中之陽，脾為陰中之至陰，兩者在中焦一陰一陽構(gòu)成了中焦氣機(jī)的樞紐。肝臟作為全身代謝的中心，參與了胃腸道來源蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和糖類的合成代謝，這些與中醫(yī)“肝藏血，主疏泄”理論不謀而合。脾的免疫機(jī)能與肝臟的免疫耐受是人體免疫胃腸道來源細(xì)菌代謝產(chǎn)物的重要環(huán)節(jié)，與中醫(yī)“正氣存內(nèi)，邪不可干”契合。當(dāng)免疫功能失調(diào)，肝臟免疫穩(wěn)態(tài)被打破，則表現(xiàn)出物質(zhì)代謝的障礙，則可導(dǎo)致肝損傷、脂質(zhì)沉積、胰島素抵抗等，繼而導(dǎo)致肝臟炎癥、纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生。因此，結(jié)合中醫(yī)理論，氣虛主要是脾氣虧虛，氣滯主要是肝氣郁滯，氣虛、氣滯導(dǎo)致水濕不化，郁而化熱，釀生痰濁，瘀血內(nèi)停，氣滯、痰濁、瘀血互結(jié)，蘊(yùn)于肝臟，化生積聚，即所謂“虛損生積”。李京濤認(rèn)為本病正虛邪實(shí)，正虛主要責(zé)之肝、脾，邪實(shí)多為瘀血和毒邪，將肝癌癌前病變中醫(yī)病機(jī)歸納為“虛積互生、毒瘀交阻”[8]。王彥田也認(rèn)為脾虛肝郁是肝癌前病變乃至肝癌的關(guān)鍵病機(jī)[9]。課題組既往對肝臟生理病理的中西醫(yī)內(nèi)涵進(jìn)行了詳細(xì)探討，從細(xì)胞層面闡釋了肝臟纖維化進(jìn)展中由虛至瘀的微觀內(nèi)涵[10]?；诖?，課題組認(rèn)為“肝郁脾虛，濕熱瘀毒阻滯肝絡(luò)”是肝硬化DN的基本病機(jī)，其病機(jī)特點(diǎn)表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)之象。

肝硬化DN的中醫(yī)辨證分型多基于各醫(yī)家經(jīng)驗(yàn)認(rèn)識，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。謝英彪將肝癌癌前病變主要分為六種證型，即肝郁氣滯、濕熱內(nèi)結(jié)型、熱毒內(nèi)結(jié)型、陰虛內(nèi)熱型、氣血兩虛、肝腎兩虛等[11]。而孟博博等[12]則分為氣滯血瘀證、肝郁脾虛證、肝腎陰虛證、濕熱內(nèi)盛證及瘀毒蘊(yùn)結(jié)證五個證型。李京濤團(tuán)隊(duì)[13]則分為氣血阻滯瘀毒型、濕熱留戀瘀毒型和脾虛肝損瘀毒型三種。由此可見，肝郁脾虛、濕熱內(nèi)盛、熱毒/瘀毒蘊(yùn)結(jié)是各醫(yī)家對肝癌癌前病變辨證分型的主要類型。由于肝硬化DN是以肝硬化為基礎(chǔ)，課題組認(rèn)為肝硬化的中醫(yī)辨治可作為肝硬化DN辨治的參考。2011年版《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識》[6]將肝硬化分為肝氣郁結(jié)、水濕內(nèi)阻、濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝腎陰虛、脾腎陽虛、瘀血阻絡(luò)六種證型?；诖耍Y(jié)合DN癌前病變的病理特性，本研究將肝硬化DN分為肝郁脾虛、水濕內(nèi)阻、濕熱內(nèi)盛、脾腎陽虛、肝腎陰虛、瘀毒蘊(yùn)結(jié)六種證型，通過對138例肝硬化DN的證型分布分析，發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證占據(jù)絕大多數(shù)，頻率達(dá)58.70%。這與李京濤團(tuán)隊(duì)[13]的結(jié)果類似，均證明了肝郁脾虛的主要地位。結(jié)合病因的分析表明，乙型肝炎、丙型肝炎相關(guān)肝硬化DN均以肝郁脾虛證為主。一項(xiàng)慢性乙型肝炎感染不同免疫狀態(tài)證候分布的研究[14]表明免疫耐受期以肝郁脾虛證多見。而課題組既往研究[15]發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化患者的中醫(yī)證型也以肝郁脾虛證多見?；诓糠植《拘愿窝自诿庖吣褪軤顟B(tài)下仍可持續(xù)進(jìn)展至纖維化和肝硬化[16]，肝郁脾虛證可能在肝炎-肝硬化-肝癌病理變化中貫穿始終。除肝郁脾虛證外，濕熱內(nèi)盛證、瘀毒蘊(yùn)結(jié)證、水濕內(nèi)阻證位列頻次2～4位，提示濕熱、瘀毒、水濕在病機(jī)中的作用。目前，病毒性肝炎仍是我國肝硬化的主要病因。本研究結(jié)果也表明，在各個肝硬化DN中醫(yī)證型中，乙型肝炎相關(guān)因素均占比最高。周仲瑛[17]認(rèn)為“濕熱”是病毒性肝炎的始動病理因素，部分醫(yī)家[18]直接認(rèn)為肝炎病毒病性是濕熱邪毒。因此，在由肝炎病毒導(dǎo)致的肝硬化DN中，濕熱不僅是病機(jī)演變的重要因素，也作為病因誘導(dǎo)了疾病的發(fā)生。此外，酒精性肝硬化DN患者并非肝郁脾虛證多見，而是濕熱內(nèi)盛證。一方面可能是由于酒毒濕熱的特性[19]，另一方面也可能于納入病例較少有關(guān)。此外，對肝功能的研究則表明，不同Child-Pugh分級患者由A級到C級水濕內(nèi)阻和濕熱內(nèi)盛證占比逐步增加，提示水濕和濕熱對肝功能的惡化具有重要影響，這可能與肝硬化腹水形成機(jī)制有關(guān)。

綜上，肝硬化DN的證素及證型分布具有一定規(guī)律。本研究為肝硬化DN的中醫(yī)藥辨治提供了一定的參考。然而，受困于病例的不足，本研究未能探析不同病因?qū)е碌母斡不疍N在不同年齡段的證型分布，這可能會為病機(jī)演變規(guī)律提供一定的佐證。同時，多重病因?qū)Ω斡不疍N證型的影響及證型兼夾與病因、肝功能等多種因素的關(guān)系仍需深入探討。未來仍需擴(kuò)大樣本量及前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019年7月2日經(jīng)由河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2019HL-072-01。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：姚肖肖負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；郝堯坤、肖準(zhǔn)、張嵐參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；馬素平、趙文霞負(fù)責(zé)課題設(shè)計，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。