益腎散結化瘀法治療IgA腎病的機制探討

安咪 田耘

[摘要] IgA腎病（IgAN）是免疫介導的原發(fā)性腎小球疾病，目前發(fā)病率較高，無統(tǒng)一的治療方案。通過探討IgAN的中醫(yī)理論依據(jù)，并與腎臟微觀病理變化相結合，明確IgAN的基本病機為腎氣不足、腎絡瘀阻，以益腎散結化瘀立法。研究IgAN的西醫(yī)發(fā)病機制及益腎散結化瘀法的現(xiàn)代實驗室研究，發(fā)現(xiàn)該法可緩解IgAN的臨床癥狀，防治腎臟病理變化，延緩病情進展。肯定中醫(yī)治療本病的療效，為臨床治療提供參考。

[關鍵詞] IgA腎病;腎虛;瘀血;水濕;益腎散結化瘀法

[中圖分類號] R277.5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）10（b）-0131-04

[Abstract] IgA nephropathy （IgAN） is an immune-mediated primary glomerular disease with a high incidence and no unified treatment plan. By discussing the theoretical basis of IgAN in traditional Chinese medicine and combining it with the microscopic pathological changes of the kidneys， it is clarified that the basic pathogenesis of IgAN is qi-deficiency and stasis of the collaterals in kidney and that the treatment of IgAN is kidney-reinforcing mass-disintegrating and removing blood stasis. With the studies of the pathogenesis of Western medicine of IgAN and the modern laboratory researches of kidney-reinforcing mass-disintegrating and removing blood stasis， it is found that this method can relieve the clinical symptoms of IgAN， prevent and cure the pathological changes of the kidney to delay the progression of the disease， which approves the efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of this disease and provides a reference for clinical treatment.

[Key words] IgA nephropathy; Kidney deficiency; Blood stasis; Dampness; Kidney-reinforcing mass-disintegrating and removing blood stasis

IgA腎?。↖gAN）是臨床多發(fā)的原發(fā)性腎小球疾病，其主要表現(xiàn)形式是腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA為主的免疫復合物沉積。在亞太區(qū)域IgAN是進入尿毒癥期最首要的原發(fā)性腎小球疾病，在中國的檢出率約為40.0%～47.2%[1-2]，其中超過30%的患者10年可進展至終末期腎病[3]。腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、高血壓、大量蛋白尿、腎功能減退是影響IgAN進展的主要因素[4]。且IgAN患者中有程度不同的血管病變，占IgAN患者的70%[5]，與IgAN預后密切相關[6-7]。陜西省中醫(yī)醫(yī)院（以下簡稱“我院”）腎病科將腎臟病理在顯微鏡下的病變和中醫(yī)望診相結合，總結出腎臟病理變化是腎局部的微型“癥積”。探究歸納出IgAN的病機為腎氣不足、腎絡瘀阻，以益腎散結化瘀立法，并依法制出院內(nèi)藥劑益腎散結化瘀復方（又名“腎復康Ⅱ號膠囊”，專利號：ZL201110334097.6）被用于一系列診療過程和實驗研究，臨床療效明確，且副作用及用藥禁忌較少，實驗研究數(shù)據(jù)確切。

1 益腎散結化瘀法治療IgAN理論依據(jù)

IgAN，中醫(yī)證屬“腎風”“血尿”“水腫”等范疇。究其病機，本虛標實是病機核心，本虛以肺脾腎虧虛，標實以瘀血、水濕多見[8-10]。病之初起，正虛為要，因虛致實，病久不愈，由實轉(zhuǎn)虛，遷延難愈。

1.1 脾腎虧虛為致病之本

《素問·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！盜gAN常發(fā)于稟賦不足之人，素體肺脾腎虧虛是本病易感因素[11]。脾運失司，水谷精微化生乏源，腎精不足，五臟失于濡養(yǎng)、溫煦，五臟愈虛;衛(wèi)氣化生無源，肺氣虛無力宣發(fā)，衛(wèi)氣無以固表，腠理疏松，感邪而發(fā)。脾失轉(zhuǎn)運，水液樞轉(zhuǎn)不利;肺行水失職，津液散布異常;腎中精氣無以蒸騰氣化，水液代謝失控;遂成浮腫。濕停日久，化熱化濁，熱濁蘊結，氣滯血瘀，腎絡瘀阻，失于封藏，氣化開闔失常，精微大量丟失，而見蛋白尿。脾氣虧虛，失于統(tǒng)攝，則見出血;病久入絡，脈絡瘀痹，血行不順，血不循經(jīng)溢出脈外隨小便而出，則為血尿。紅細胞、蛋白等精微物質(zhì)均從腎而泄，腎失藏精，無力推動臟腑氣化，血尿、蛋白尿的持續(xù)存在導致脾腎愈虛。IgAN的中醫(yī)證型臨床多中心研究，也證實脾腎虧虛為IgAN常見證型[8]。因而脾腎虧虛為IgAN的病機中心。

中醫(yī)治療要求“法隨證立，方從法出”，基于IgAN的病機，當以補益脾腎為主要治療大法。益腎散結化瘀復方，全方以黃芪、山藥補氣健脾，山萸肉補腎益精、收斂固澀，杜仲、菟絲子益腎固精，共為君藥;金櫻子補腎澀精，仙靈脾補腎溫陽以助君藥益腎之功;諸藥合用健脾益氣，補腎固精，有效改善IgAN血尿、蛋白尿、腎功能，緩解乏力、自汗或盜汗等證候[12]。

1.2 瘀血、水濕為致病之標

《金匱要略》指出血行不暢則出現(xiàn)水腫;《素問》曰：“太陰司天，濕淫所勝，……胕腫……?！薄吨T病源候論》曰：“風邪入于少陰則尿血?！彼伢w虧虛，肺衛(wèi)不固，感邪而發(fā);病久肺失宣發(fā)肅降，脾虛運化無力，腎虛關門不利，水液代謝失衡，水液停聚，液停日久，郁而化熱化濁，氣機受阻，則見瘀血。濕濁蘊結，氣血運行不暢，腎絡痹阻，蒸騰氣化失司，精微大量丟失，故見臨床諸證。是故瘀血、水濕為致病之標。

我院腎病科經(jīng)過大量的腎組織病理診斷結合臨床病癥發(fā)現(xiàn)，在顯微鏡下的腎小球硬化、球囊黏連及間質(zhì)纖維化、腎小球纖維性新月體、腎內(nèi)小動脈病變等具有固定不移、長期不愈的特點，與中醫(yī)“瘀血”致病類似，隨著疾病的慢性進展腎間質(zhì)纖維化程度增加，小動脈管壁玻璃樣變、腎小球硬化加重，臨床癥狀多變多樣，與中醫(yī)的“聚濕成痰”“怪病多痰”致病特征相像[13]?！把焕麆t為水”“積水不散，留而為飲”“積飲不散，亦能變痰”，痰瘀互結，停滯腎府，加快病情進展速度?；诓C，遵《素問·湯液醪醴論篇》記載的“去菀陳莝”，治以散結化瘀，益腎散結化瘀復方中僵蠶散結化痰，赤芍、姜黃祛瘀活血止痛，以散機體凝滯留結之血，為臣藥。王不留行散瘀活血通絡、利尿通淋，鱉甲軟堅散積消癥，共扶君臣益腎散結化瘀之功為佐助藥。諸藥相配，以臻益腎散結化瘀。改善IgAN患者血尿，舌質(zhì)淡暗或瘀紫，脈沉細而澀等表現(xiàn)。

1.3 益腎散結化瘀法臨床應用

益腎散結化瘀是基于IgAN中醫(yī)病機提出的治法，在臨床治療中注意3個要點：①辨病辨證相結合。對于IgAN癥狀不明顯患者，應準確掌握IgAN發(fā)生發(fā)展的病機，以益腎散結化瘀法論治;若有明顯兼癥表現(xiàn)，在該治療法則基礎上，觀其脈證，知犯何逆，隨證加減。②分期論證。IgAN患者早期腎功能無明顯異常，可見于慢性腎臟病（CKD）1期，以脾腎虧虛為主要病機，治以健脾益腎。而對于腎功能異常，可見于CKD2～5期，久病導致肺、脾、腎三臟虛極，濁毒內(nèi)生，兼血瘀、濕濁等，治以益腎健脾，佐以祛濁散結化瘀。③IgAN以本虛為內(nèi)在基礎，標實為IgAN進展因素，因此治療以扶正為主，適時驅(qū)邪，以健脾益腎，散結化瘀貫穿治療始終。

1.4 虛、瘀的現(xiàn)代研究基礎

目前對IgAN基礎研究逐漸深入，與IgAN本虛標實的中醫(yī)病機聯(lián)系愈加密切。其致病核心是IgA1在腎小球系膜區(qū)的沉積。IgA1分子存在異常糖基化，表現(xiàn)為半乳糖和/或睡液酸缺失，使N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的暴露增加，半乳糖缺乏的IgA1由GalNAc組成[14-16];同時IgAl糖基化異常使肝臟清除血清中IgAl的效率降低，致IgA1分子更易自身聚積或被IgG或IgA識別，形成免疫復合物沉積于腎小球系膜區(qū)[14]，觸發(fā)腎小球局部的炎癥反應，并引起系膜細胞的增殖活化，釋放大量炎癥因子、細胞因子和趨化因子，介導足細胞及腎小管間質(zhì)損傷[17]。多種因子的釋放及免疫復合物的異常沉積均體現(xiàn)出脾腎虛弱而失去統(tǒng)攝、封藏之功。多個研究發(fā)現(xiàn)IgAN進展與遺傳性或家族性病因相關。在全基因組關聯(lián)的研究中僅證實了，在中國，漢族人的1q23.1的Fc受體樣3（FCRL3）基因rs11264799位點與IgAN存在關聯(lián)性，Zhong等[18]在此基礎得出FCRL3基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)生發(fā)展有關，且rs11264794-A等位基因?qū)gAN有保護作用，與中醫(yī)“先天稟賦”相關。也可提示“正虛”乃IgAN發(fā)病之本。

IgAN是免疫介導的炎性疾病，在各種致病因素持續(xù)性作用下，正常腎組織的細胞外基質(zhì)（ECM）穩(wěn)態(tài)平衡遭受破壞。ECM過渡沉積、小管上皮細胞向間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)分化（EMT）、成纖維細胞活化聚集及葉周血管增生等共同作用，使上皮細胞凋亡、小管萎縮，而致瘢痕組織形成及纖維化發(fā)生[19]。免疫復合物沉積刺激機體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）激活醛固酮分泌增多，激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）/氧化還原敏感性核因子（NF-κB）通路，使腎組織內(nèi)各種炎癥介質(zhì)釋放[20]，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、增殖細胞核抗原（PCNA）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達增強[21-22]，促使腎內(nèi)小動脈內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞增殖及細胞外基質(zhì)增多，腎內(nèi)小動脈管壁增厚或形成玻璃樣變[23]。腎內(nèi)小動脈病變加重可致腎小球缺血，腎間質(zhì)纖維化及腎小管功能損傷，且血管病變程度與腎臟病理指標相關[24-25]。從微觀病理角度來看，腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及腎內(nèi)小血管的病變多與中醫(yī)血瘀證類似[13]，也體現(xiàn)了“久病入絡致瘀”的微觀病機。

2 益腎散結化瘀法治療腎病實驗研究

2.1 防治腎內(nèi)小動脈病變

腎內(nèi)小動脈病變是免疫復合物沉積刺激機體RASS系統(tǒng)激活，醛固酮升高，激活ERK/NF-κB信號通路，使VEGF、PCNA、MMP-9表達增強，致腎內(nèi)小血管發(fā)生病變。文獻研究表明[17]氯沙坦鉀、黃葵膠囊治療IgAN，能降低尿蛋白、減少血肌酐、提高緩解率、延緩病情發(fā)展。本課題實驗結果提示腎復康Ⅱ號膠囊組大鼠腎內(nèi)VEGF、MMP-9、PCNA、ERK1/2、NF-κB表達均低于模型組，與氯沙坦鉀組、黃葵膠囊組表達無明顯差異，說明腎復康Ⅱ號膠囊可抑制VEGF、MMP-9、PCNA、ERK1/2、NF-κB的表達。腎內(nèi)小動脈包括弓狀動脈、小葉間動脈和入球小動脈，病變表現(xiàn)為血管壁增厚、玻璃樣變、管腔狹窄等。從腎內(nèi)小動脈厚度的測量情況來看，模型組的內(nèi)膜、血管壁最厚，藥物治療組（腎復康Ⅱ號組、氯沙坦鉀組、黃葵膠囊組）兩兩比較均無明顯差別（P > 0.05），且優(yōu)于模型組（P < 0.05），提示腎復康Ⅱ號膠囊可以防治IgAN的腎內(nèi)小動脈病變。

2.2 抗纖維化

腎間質(zhì)纖維化是IgAN多見的病理特征，纖維化程度與臨床指標及病理分型有一定的關聯(lián)[26]。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）可刺激成纖維細胞使ECM成分合成增多，降低多種ECM降解酶活性，促進腎小管上皮細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化[27-28]。同時纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）可抑制ECM降解，導致或加快組織的硬化或纖維化，因此PAI-1也是重要的促纖維化因子[29-30]。另一方面間充質(zhì)干細胞（MSCs）分泌的細胞因子中，肝細胞生長因子（HGF）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)-7（BMP-7）被證實在調(diào)控MSCs旁分泌功能中，抑制腎間質(zhì)纖維化起重要作用，但MSCs治療過程中旁分泌能力不足[31]。研究發(fā)現(xiàn)，益腎散結化瘀復方抑制TGF-β1、PAI-1表達，促進HGF、BMP-7表達，上調(diào)MSCs分泌的HGF的表達，延緩腎間質(zhì)纖維化的進展[31-34]。

2.3 延緩腎小球硬化

腎小球硬化是由于凝血與纖溶平衡被打亂而造成，其中腎組織型纖溶酶原激活物（tPA）、尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）和PAI-1的表達占重要性。纖溶酶原激活物（PA）的活性受PAI-1調(diào)節(jié)，PAI-1表達增強腎組織中tPA、uPA的表達減少，使腎小球硬化[35]。實驗證實，腎血安（腎復康Ⅱ號膠囊劑型的改變）使IgAN腎組織中tPA、uPA表達明顯增加，PAI-1顯著減少，延緩腎小球硬化的發(fā)生[36]。

3 結語

IgAN的病情是動態(tài)的變化過程，從發(fā)病因素、病程及證候特點考慮，分為急性期和慢性期[37]。不同時期虛、瘀、濁、濕、外邪有偏重，施治也應有所不同。同時IgAN的進展存在多種影響因素，益腎散結化瘀法對其有防治及延緩作用，但當?shù)鞍啄?、血尿、腎功能不佳時，審時度勢，關注理化指標，注重臨床癥狀及舌脈變化，辨證施治，靈活加減，不可一方而終。

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（收稿日期：2020-03-18）