吸附破傷風(fēng)疫苗發(fā)生AEFI的病例報告分析

李宏濤，杜曉琴，李 強，張漢青，李洪光

（成都?xì)W林生物科技股份有限公司，四川 成都 611700）

預(yù)防接種不良事件（Adverse Events Following Immunization，AEFI）是指在預(yù)防接種過程中或接種后發(fā)生的可能造成受種者機體組織器官、功能損害，且懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的反應(yīng)。破傷風(fēng)（tetanus）是常和創(chuàng)傷相關(guān)聯(lián)的一種特異性感染。目前我國新生兒破傷風(fēng)已得到有效控制，但非新生兒破傷風(fēng)仍是嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題。臨床上對非新生兒破傷風(fēng)的認(rèn)識水平和警惕性差，容易造成誤診、漏診。提高和維持含破傷風(fēng)類毒素疫苗不同年齡人群的免疫接種率，確保所有人都獲得有效的免疫保護(hù)，規(guī)范外傷后破傷風(fēng)免疫制劑的選擇和使用，可有效預(yù)防非新生兒破傷風(fēng)的發(fā)生并減少被動免疫制劑的使用[1]。但AEFI 難免發(fā)生。為提高破傷風(fēng)及疫苗免疫的效果監(jiān)測，現(xiàn)于2017年2 月至2022 年3 月31 日期間，收集涉及我司吸附破傷風(fēng)疫苗的全部AEFI 患者194 例，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017 年2 月至2022 年3 月31 日，我司共出庫吸附破傷風(fēng)疫苗5004603 支，各年度分別為2017 年78988 支，2018 年295308 支，2019 年830591 支，2020 年1616853 支，2021 年1938052 支，2022 年244811 支。接種吸附破傷風(fēng)疫苗后發(fā)生AEFI 的患者共有194 例。根據(jù)不同年齡段進(jìn)行統(tǒng)計，年齡分段：0 ～6 歲，7 ～17 歲，18 ～30 歲，31 ～50 歲，51 ～70 歲，71 ～90 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生創(chuàng)傷機會較多人群、孕婦等，正規(guī)使用成都?xì)W林生物科技股份有限公司生產(chǎn)的吸附破傷風(fēng)疫苗（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20160004 ；規(guī)格：2mL/ 支）。排除標(biāo)準(zhǔn)：有本品使用禁忌證者（患嚴(yán)重疾病、發(fā)熱者，有過敏史者，注射破傷風(fēng)類毒素后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)者），非本公司生產(chǎn)的產(chǎn)品。

1.2 方法

1.2.1 疫苗選擇吸附破傷風(fēng)疫苗，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：YBS00232016，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20160004，企業(yè)名稱：成都?xì)W林生物科技股份有限公司。

1.2.2 接種方法 于上臂三角肌肌內(nèi)注射。每1 次人用劑量0.5 mL。劑量如下：1）無破傷風(fēng)類毒素免疫史者應(yīng)進(jìn)行全程免疫。2）凡是完成全程免疫并加強人群，5 年之內(nèi)發(fā)生創(chuàng)傷不需要再次接種。5 年之后應(yīng)加強注射0.5 mL，必要時配合應(yīng)用破傷風(fēng)免疫球蛋白或破傷風(fēng)抗毒素。免疫接種時間，第一年第一針注射0.5 mL，間隔4 ～8 周，注射第二針，劑量0.5 mL。加強免疫，常規(guī)每10 年加強1 針，特殊創(chuàng)傷可在第5年加強1 針。對于妊娠女性，孕4 個月時注射第一針，孕7 個月時注射第2 針，每次劑量均為0.5 mL。6 歲及6 歲以上兒童和成人吸附破傷風(fēng)疫苗全程免疫接種程序見表1。

表1 6 歲及6 歲以上兒童和成人吸附破傷風(fēng)疫苗全程免疫接種程序

1.3 觀察指標(biāo)

觀察接種吸附破傷風(fēng)疫苗后發(fā)生AEFI 的情況，包括局部反應(yīng)和全身反應(yīng)。局部反應(yīng)：局部紅腫、硬結(jié)、疼痛、發(fā)癢等；全身反應(yīng)：過敏反應(yīng)、低熱、疲倦、頭痛等。觀察不同年份、不同年齡段人群、不同性別人群及聯(lián)合應(yīng)用其他疫苗后發(fā)生AEFI 的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，行χ2檢驗，設(shè)定P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

收集涉及我司吸附破傷風(fēng)疫苗的全部AEFI 患者，共194 例，其中發(fā)生一般反應(yīng)172 例，異常反應(yīng)14例，偶合癥5 例，心因性反應(yīng)3 例。在各年齡段人群中，31 ～50 歲人群接種吸附破傷風(fēng)疫苗后發(fā)生AEFI的比率最高，達(dá)27.32%。提示該組人群為主要社會勞動力，容易發(fā)生創(chuàng)傷和AEFI。性別分布：接種吸附破傷風(fēng)疫苗后發(fā)生AEFI 的病例中，男性有101 例，女性有93 例，性別占比男: 女=1.09:1。194 例AEFI患者中，119 例痊愈，61 例好轉(zhuǎn)，1 例上報時處于治療中，13 例不詳（1 例偶合癥，12 例一般反應(yīng)）。

2.1 病例報告系統(tǒng)回顧

2.1.1 AEFI 歷年數(shù)目 吸附破傷風(fēng)疫苗歷年AEFI 收集數(shù)目見表2。由表2 可知，AEFI 多為一般反應(yīng)，異常反應(yīng)數(shù)量少，偶有偶合癥及心因性反應(yīng)發(fā)生，未出現(xiàn)重大安全性事件；不良反應(yīng)生率較穩(wěn)定，且發(fā)生率極低。

表2 吸附破傷風(fēng)疫苗歷年AEFI 收集數(shù)目

2.2.2 AEFI 患者人口統(tǒng)計學(xué)特征 194 例發(fā)生AEFI患者的年齡分布見表3。由表3 可知，0 ～6 歲兒童的AEFI 報告數(shù)量較多，0 ～6 歲兒童需要接種國家免疫規(guī)劃的百白破疫苗，一般情況下無需接種吸附破傷風(fēng)疫苗；31 ～50 歲人群AEFI 的發(fā)生率最高，達(dá)27.32%，提示該組人群為主要社會勞動力，容易發(fā)生創(chuàng)傷和AEFI。性別分布：接種吸附破傷風(fēng)疫苗后發(fā)生AEFI 的患者中，男性有101 例，女性有93 例，性別占比男:女=1.09:1。

表3 AEFI 患者的年齡分布

2.2.3 AEFI 的臨床表現(xiàn) 194 例接種吸附破傷風(fēng)疫苗后發(fā)生AEFI 患者的臨床表現(xiàn)見表4。由表4 可知，收集的AEFI 中發(fā)生頻率較高的有發(fā)熱、注射部位腫脹、硬結(jié)、瘙癢，這些不良反應(yīng)均為一般反應(yīng)，并且在說明書中已有描述；收集到我司吸附破傷風(fēng)疫苗的新的藥品不良反應(yīng)（不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、特性或結(jié)果與說明書中的術(shù)語或描述不符）目前出現(xiàn)頻次較多的是：頭暈，惡心。

表4 AEFI 的臨床表現(xiàn)

續(xù)表4

2.2.4 不同疫苗聯(lián)合應(yīng)用后發(fā)生AFFI 的情況 不同疫苗聯(lián)合應(yīng)用后發(fā)生AFFI 的情況見表5。由表5 可知，194 例發(fā)生AEFI 的患者中，172 例為單獨使用吸附破傷風(fēng)疫苗，22 例為聯(lián)合接種其他疫苗后發(fā)生的AEFI。上述聯(lián)合用藥發(fā)生的AFFI 均為單獨用藥時也可能發(fā)生的不良反應(yīng)，無新的藥品- 藥品之間的相互作用。聯(lián)合用藥后發(fā)生的5 例異常反應(yīng)，均與凍干狂犬病疫苗（Vero）合用時產(chǎn)生，無法判定是否存在藥品相互作用，異常反應(yīng)的發(fā)生與兩種疫苗都可能有關(guān)，其中1 例聯(lián)合使用凍干狂犬病疫苗的病例在注射時錯誤使用了皮下注射的方式，導(dǎo)致患者發(fā)生了嘔吐反應(yīng)。

表5 不同疫苗聯(lián)合應(yīng)用后發(fā)生AFFI 的情況

2.2.5 用法用量 吸附破傷風(fēng)疫苗說明書要求的用法用量是：上臂三角肌肌內(nèi)注射，每1 次人用劑量0.5 mL。已知有1 例一般反應(yīng)（局部紅、腫、熱、痛，硬結(jié)大小約5 cm×6 cm）發(fā)生在一位32 歲患者上臂三角肌皮下注射0.5 mL 疫苗12 h 后。皮下注射含氫氧化鋁吸附劑的疫苗會增加局部反應(yīng)尤其是硬結(jié)的發(fā)生率，違反了我司產(chǎn)品說明書的規(guī)定，屬于接種人員的過失。有1 例一般反應(yīng)（局部紅腫＞5.0cm）發(fā)生在一位38 歲患者肌內(nèi)注射1.0 mL 疫苗后。涉及批號：吸附破傷風(fēng)疫苗各批次產(chǎn)品AEFI 的發(fā)生率均較低，無批號聚集性，安全性良好。

3 討論

3.1 破傷風(fēng)的病因及病理生理

破傷風(fēng)是患者受到創(chuàng)傷時由破傷風(fēng)梭菌引起的一種特異性感染。破傷風(fēng)梭菌為專屬厭氧菌，革蘭氏染色呈陽性。破傷風(fēng)梭菌對外界環(huán)境具有很強的抵抗力，耐煮沸，普通消毒不易殺滅[2]。解放前我國由于醫(yī)療條件落后，各種消毒不夠嚴(yán)格，產(chǎn)婦在分娩時容易發(fā)生感染（包括產(chǎn)婦感染及新生兒感染）[3]。破傷風(fēng)梭菌存在于人畜的消化道內(nèi)，可隨大便排出體外，常以芽孢形式存在于土壤、垃圾、糞便等自然界中?；颊咭坏┦艿絼?chuàng)傷時，極易感染破傷風(fēng)梭菌，特別是創(chuàng)傷較深，外口較小，如盲管傷、刺傷、工程傷等，傷口內(nèi)常伴有出血、血塊及大量壞死組織，形成局部缺血，進(jìn)一步加重組織缺氧壞死，此時破傷風(fēng)梭菌污染深部組織，加之合并有需氧菌感染時，為破傷風(fēng)梭菌提供了厭氧環(huán)境，更易發(fā)生感染[4]。破傷風(fēng)的病理生理：當(dāng)破傷風(fēng)梭菌的芽孢在缺氧環(huán)境中發(fā)育成增殖體后，就會產(chǎn)生大量外毒素，其中破傷風(fēng)痙攣毒素可被中樞神經(jīng)系統(tǒng)吸收，與聯(lián)絡(luò)神經(jīng)細(xì)胞的突觸結(jié)合，改變突觸功能，抑制其釋放抑制性神經(jīng)介質(zhì)，最終導(dǎo)致運動神經(jīng)元失去中樞神經(jīng)的抑制，使其興奮性增強，導(dǎo)致骨骼肌等隨意肌高度緊張、痙攣。破傷風(fēng)外毒素不僅對軀體神經(jīng)有作用，對脊髓交感神經(jīng)同樣具有抑制作用，可引起外周交感神經(jīng)興奮性增強，產(chǎn)生一系列交感神經(jīng)興奮癥狀，如心率增快、血壓增高、發(fā)熱、自汗等[5]。

3.2 破傷風(fēng)患者的典型表現(xiàn)

破傷風(fēng)患者的典型表現(xiàn)有：面色青紫，呼吸困難，牙關(guān)緊閉，張口困難，“苦笑面容”，如皺眉、口角下縮、咧嘴“苦笑”[6]；“角弓反張”，因頸部強直、頭后仰，背、腹肌同時收縮，軀干因而扭曲成弓，四肢呈屈膝、彎肘、半握拳等痙攣姿態(tài)，形成“角弓反張”或“側(cè)弓反張”；聲、光、飲水、接觸等輕微刺激均可誘發(fā)上述癥狀發(fā)生[7]。

3.3 吸附破傷風(fēng)疫苗的作用

破傷風(fēng)常發(fā)生于各種創(chuàng)傷后，特別是污染嚴(yán)重者。若產(chǎn)婦在不潔條件下分娩，則產(chǎn)婦和新生兒均極易發(fā)生破傷風(fēng)。接種吸附破傷風(fēng)疫苗是一種主動免疫措施，通過注射破傷風(fēng)類毒素抗原，可使人體產(chǎn)生抗體，得到相對持久的免疫力[8]。

分析本組AEFI 病例，其中172 例為一般反應(yīng)，異常反應(yīng)數(shù)量少，偶合癥及心因性反應(yīng)22 例，未出現(xiàn)重大安全性事件；不良反應(yīng)發(fā)生率較穩(wěn)定，且發(fā)生率極低。分析AEFI 病例的年齡分布，發(fā)現(xiàn)0 ～6 歲兒童的AEFI 報告數(shù)量較多。按照國家預(yù)防接種政策，0 ～6 歲兒童需要接種國家免疫規(guī)劃的百白破疫苗，一般情況下無需接種吸附破傷風(fēng)疫苗。30 ～50 歲人群為主要社會勞動力，在作業(yè)時容易發(fā)生創(chuàng)傷等傷害事件，且部分作業(yè)環(huán)境污染較重，這是導(dǎo)致其發(fā)生破傷風(fēng)風(fēng)險較高的原因之一。在AEFI 病例的性別分布方面，本組AEFI 病例中有男性101 例，女性93 例，男:女=1.09:1，二者比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。聯(lián)合應(yīng)用其他疫苗可增加AEFI 的發(fā)生率，因為其他任何一種疫苗單獨使用時，均有可能發(fā)生AEFI[9]。本組AEFI 病例中有22 例同時期有應(yīng)用兩種或兩種以上疫苗史，這是導(dǎo)致AEFI 發(fā)生率增加的又一因素。吸附破傷風(fēng)疫苗AEFI 的預(yù)防措施：嚴(yán)格按照說明書或《非新生兒破傷風(fēng)診療規(guī)范（2019 版）》[10]要求進(jìn)行注射。認(rèn)真檢查疫苗包裝是否完好，檢查疫苗批號、有效期等標(biāo)簽是否清晰，查看有無凝塊、異物，發(fā)現(xiàn)問題的疫苗均不得使用。對于注射后局部硬結(jié)可以觀察，一般1 ～2 個月可自行吸收。注射第二針時應(yīng)更換部位，以減少局部硬結(jié)形成或加重。常規(guī)備用急救藥品如腎上腺素等，預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生。接種后原則上觀察30 min，無不適反應(yīng)方可離開。盡量避免多種疫苗聯(lián)合使用。

破傷風(fēng)的傳播方式意味著每個人都需要接種疫苗產(chǎn)生足夠的抗體，才能得到相應(yīng)的保護(hù)。高危作業(yè)人員、孕婦、燒傷者及老年人是感染破傷風(fēng)的主要群體，為了降低破傷風(fēng)的感染率和致死率，建議對高危人群實施正規(guī)程序的吸附破傷風(fēng)疫苗接種。