S-腺苷蛋氨酸對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)后肝損傷的治療作用及機(jī)制研究

夏星星

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬紅安縣中醫(yī)醫(yī)院，湖北 荊州 434300)

原發(fā)性肝癌是一種常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，臨床常予以手術(shù)治療[1]。近年來(lái)，隨著介入手術(shù)技術(shù)的臨床推廣，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）手術(shù)被廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的手術(shù)治療中[2]。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)原發(fā)性肝癌患者病情確診時(shí)已經(jīng)到了晚期，予以手術(shù)切除治療意義不大，這使得TACE 手術(shù)成為臨床治療原發(fā)性肝癌的首選術(shù)式。行TACE 手術(shù)可保證肝臟局部化療藥物的高濃度，且栓塞肝動(dòng)脈后可對(duì)腫瘤血液供應(yīng)予以阻斷，從而限制腫瘤進(jìn)一步發(fā)展。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)原發(fā)性肝癌患者行TACE 手術(shù)后，栓塞劑不僅會(huì)栓塞腫瘤血管，同樣會(huì)使正常肝組織的血液供應(yīng)明顯減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血、缺氧的發(fā)生[3]。此外，化療藥物在抑制腫瘤細(xì)胞活性的同時(shí)，還會(huì)抑制正常肝細(xì)胞增殖，引發(fā)術(shù)后急性肝功能損傷。臨床對(duì)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行TACE 手術(shù)后，常予以保肝治療[4]。S- 腺苷蛋氨酸是多種物質(zhì)的作用底物，具有提高細(xì)胞膜流動(dòng)性、促進(jìn)膽汁排泄及膽酸分泌等多重作用，常被用于原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后保肝治療中[5]。基于此，本研究特選取2021 年1 月至2022 年1 月期間于我院行手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者60 例作為研究對(duì)象，進(jìn)行分組對(duì)比（TACE 手術(shù)后采取不同的保肝措施），旨在研究S- 腺苷蛋氨酸對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)后肝損傷的治療作用，并分析作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對(duì)象為2021 年1 月至2022 年1 月期間于我院行手術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者60 例。將其隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各30 例患者。觀察組：男性患者14 例，女性患者16 例；年齡區(qū)間45 ～63歲，平均年齡（54.32±1.27）歲；病程2 ～5 年，平均病程（3.41±0.25）年；肝功能Child-Pugh 分級(jí)A級(jí)、B 級(jí)、C 級(jí)的患者分別有10 例、15 例、5 例，占比分別為33.33%、50.00%、16.67%。對(duì)照組：男性患者15 例，女性患者15 例；年齡區(qū)間46 ～64 歲，平均年齡（55.20±1.19）歲；病程3 ～5 年，平均病程（3.93±0.35）年；肝功能Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)、B 級(jí)、C 級(jí)的患者分別有11 例、14 例、5 例，占比分別為36.67%、46.67%、16.67%。兩組的年齡、性別、病程、肝功能Child-Pugh 分級(jí)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 病例納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病情符合臨床關(guān)于原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在肝硬化、肝炎病史，血清甲胎蛋白（AFP）持續(xù)升高，且水平≥400 μg/L，影像學(xué)檢查顯示肝內(nèi)存在占位性病變；手術(shù)前穿刺，取活體組織進(jìn)行病理檢查，顯微鏡下發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞[6]；符合行TACE 手術(shù)的適應(yīng)證。2）肝內(nèi)存在微小癌灶，直徑約為1.0 cm，伴有肝區(qū)疼痛、消化道不適癥狀。3）血糖、血鈣升高，紅細(xì)胞增多。4）同意參加本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴發(fā)精神障礙、神經(jīng)系統(tǒng)疾病。2）伴有免疫功能障礙。3）存在TACE 手術(shù)禁忌證。4）過(guò)敏體質(zhì)。5）處于妊娠期或哺乳期。

1.3 治療方法

在TACE 手術(shù)后，對(duì)照組予以常規(guī)保肝治療。常規(guī)保肝治療方法：使用藥物包括肝泰樂(lè)、維生素C 注射液、肌苷注射液。肝泰樂(lè)（生產(chǎn)廠家：山西云鵬制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14020789，規(guī)格：100 mg×24 s/ 盒）用法：每次服2 片，每日服3 次。維生素C 注射液（生產(chǎn)廠家：新鄉(xiāng)東升制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H41020286，規(guī)格：2 mL:0.5 g）用法：靜脈滴注，每次100 ～250 mg，每日1 次。肌苷注射液（生產(chǎn)廠家：鄭州卓峰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20043382，規(guī)格：2 mL:0.1 g×10支/ 盒）用法：靜脈滴注，每次200 ～500 mg，每日1 ～2 次。在此基礎(chǔ)上，觀察組使用S- 腺苷蛋氨酸保肝。S- 腺苷蛋氨酸（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103110，規(guī)格：以腺苷蛋氨酸計(jì)，0.5 g×5 支）用法：靜脈注射，每日500 ～1000 mg。兩組均治療2 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1）治療前、治療7 d 及14 d 后，分別檢測(cè)兩組的肝功能指標(biāo)，檢測(cè)指標(biāo)包括總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。檢測(cè)方法：抽取兩組患者的空腹靜脈血，3 mL/ 例。取血液樣本置于離心機(jī)中離心處理5 min，離心機(jī)轉(zhuǎn)速3000 r/min，取血清樣本冷凍保存。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TBIL、ALT、AST 水平。2）治療前后，統(tǒng)計(jì)兩組中不同肝功能分級(jí)患者的占比。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，繪制樣本數(shù)據(jù)直方圖，行正態(tài)性檢驗(yàn)。計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行卡方(χ2) 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清TBIL、ALT、AST 水平的對(duì)比

治療前，兩組患者血清ALT、AST、TBIL 的水平相比，P＞0.05。治療7 d、14 d 后，兩組患者血清ALT、AST、TBIL 的水平均低于治療前，P＜0.05。治療7 d 后，兩組患者血清ALT、AST、TBIL 的水平相比，P＞0.05。治療14 d 后，觀察組患者血清ALT、AST、TBIL 的水平均低于對(duì)照組患者，P＜0.05。詳見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組血清TBIL、ALT、AST 水平的對(duì)比（± s）

表1 治療前后兩組血清TBIL、ALT、AST 水平的對(duì)比（± s）

組別 時(shí)間 血清ALT（U/L） 血清AST（U/L） 血清TBIL（μmol/L）對(duì)照組（n=30）治療前 99.21±9.56 109.87±2.51 62.9±9.57治療7 d 后 72.05±7.51 82.01±8.47 42.31±4.02治療14 d 后 42.31±6.32 53.01±9.01 31.02±4.23觀察組（n=30） 治療前 99.10±9.97 109.67±2.50 63.2±8.62治療7 d 后 72.10±7.29 82.20±8.06 42.62±4.01治療14 d 后 30.02±5.21 34.15±8.23 25.31±3.69 t 值/P 值（對(duì)照組治療前與治療7 d 后相比） 12.307/0.000 17.273/0.000 10.865/0.000 t 值/P 值（對(duì)照組治療前與治療14 d 后相比） 27.194/0.000 33.298/0.000 16.688/0.000 t 值/P 值（觀察組治療前與治療7 d 后相比） 11.974/0.000 17.829/0.000 11.857/0.000 t 值/P 值（觀察組治療前與治療14 d 后相比） 33.635/0.000 48.090/0.000 22.133/0.000 t 值/P 值（組間治療7 d 后相比） 0.026/0.979 0.089/0.929 0.299/0.766 t 值/P 值（組間治療14 d 后相比） 8.219/0.000 8.465/0.000 5.572/0.000

2.2 治療前后兩組肝功能分級(jí)分布的對(duì)比

治療前，兩組中不同肝功能分級(jí)患者的占比相比，P＞0.05。治療后，兩組中肝功能Child-Pugh 分級(jí)A級(jí)患者的占比相比，觀察組高于對(duì)照組，P＜0.05 ；兩組中肝功能Child-Pugh 分級(jí)B 級(jí)患者的占比相比，觀察組低于對(duì)照組，P＜0.05 ；兩組中肝功能Child-Pugh 分級(jí)C 級(jí)患者的占比相比，P＞0.05。詳見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組肝功能分級(jí)分布的對(duì)比[例（%）]

3 討論

脂肪性肝病和病毒性肝炎是發(fā)病率較高的肝病。與之相比，藥物性肝損傷發(fā)病率略低[7]。有研究顯示，可引發(fā)藥物性肝損傷的藥物包括抗腫瘤所用化療藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗結(jié)核藥等[8]。在藥物性肝損傷中，急性藥物性肝損傷較為常見(jiàn)。急性藥物性肝損傷患者在前期以尿色深、乏力、嘔吐、納差、惡心等為主要表現(xiàn)。后期可出現(xiàn)少尿、肝腫大、腎功能減退、代謝性酸中毒等癥狀。原發(fā)性肝癌術(shù)后肝損傷屬于急性藥物性肝損傷[9]。

TACE 手術(shù)現(xiàn)已成為臨床治療原發(fā)性肝癌的首選方式。隨著此手術(shù)的臨床應(yīng)用，越來(lái)越多研究者發(fā)現(xiàn)，TACE 手術(shù)使用的栓塞劑（碘油）在對(duì)腫瘤血管起到栓塞作用的同時(shí)，還會(huì)明顯減少患者正常肝組織的血液供應(yīng)。正常肝組織供血量減少可使肝細(xì)胞缺血缺氧甚至壞死。此外，TACE 手術(shù)期間需使用5-氟尿嘧啶、羥基喜樹堿、奧沙利鉑、表阿霉素等化療藥物。這些化療藥物具有低選擇性，既可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)也會(huì)抑制正常肝細(xì)胞的增殖，損傷正常肝細(xì)胞功能。TACE 手術(shù)后，對(duì)原發(fā)性肝癌患者予以保肝治療十分必要。

S- 腺苷蛋氨酸屬于天然物質(zhì)，存在于各種生物體內(nèi)，具有轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)氨丙基、轉(zhuǎn)硫等多重生理作用[10]。S- 腺苷蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基作用：S- 腺苷蛋氨酸作為重要的甲基供體，可為多種甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)提供甲基供體[11]。此外，核酸與蛋白質(zhì)的甲基化修飾過(guò)程、氨基甲基化也需要S- 腺苷蛋氨酸參與。S- 腺苷蛋氨酸的轉(zhuǎn)氨丙基作用：S- 腺苷蛋氨酸參與生物胺的合成主要通過(guò)轉(zhuǎn)氨丙基實(shí)現(xiàn)。真核生物中存在多種多胺，主要包括亞精胺和精胺。S- 腺苷蛋氨酸經(jīng)反應(yīng)可生成亞精胺和精胺。研究發(fā)現(xiàn)，在早期肝癌患者體內(nèi)，S- 腺苷蛋氨酸生成亞精胺和精胺的途徑會(huì)被誘導(dǎo)強(qiáng)化[12]。S- 腺苷蛋氨酸的轉(zhuǎn)硫作用：S- 腺苷蛋氨酸屬于含硫化合物活性前體，通過(guò)此作用可促使高半胱酸生成，高半胱酸經(jīng)分解代謝可使半胱酸生成，從而生成以谷胱甘肽為代表的含硫化合物，此類物質(zhì)具有抗氧化及解毒功能，廣泛存在于生物體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝病患者體內(nèi)S- 腺苷蛋氨酸合成谷胱甘肽量減少，以谷胱甘肽為代表的含硫化合物含量明顯降低[13]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，S- 腺苷蛋氨酸被證實(shí)可應(yīng)用于惡性腫瘤防治領(lǐng)域[14]。S- 腺苷蛋氨酸為甲基基團(tuán)供體，對(duì)相關(guān)癌基因的表達(dá)可起到明顯抑制作用，使腫瘤侵襲性降低，避免癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，上述作用主要通過(guò)誘導(dǎo)基因高甲基化、逆轉(zhuǎn)其整體低甲基化實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，S- 腺苷蛋氨酸具有多重作用，包括促進(jìn)肝細(xì)胞再生、分化及調(diào)節(jié)肝細(xì)胞對(duì)各種損傷的敏感程度等[15]。S- 腺苷蛋氨酸可提高細(xì)胞膜流動(dòng)性，提高Na+-H+轉(zhuǎn)運(yùn)活性，促使膽汁分泌，對(duì)膽酸提取和分泌有促進(jìn)作用，降低不良因素對(duì)膽汁的影響。由于S- 腺苷蛋氨酸可作用于多種物質(zhì)，從而有效提高肝臟的解毒能力，其多被用于治療肝內(nèi)膽汁淤積、病毒性肝炎及肝癌等疾病引起的肝損害。

本研究中，觀察組在TACE 術(shù)后給予常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上，使用S- 腺苷蛋氨酸進(jìn)行治療，治療7d、14 d 后，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均有所降低，且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，其肝功能指標(biāo)水平逐漸越低。本研究的結(jié)果證實(shí)，原發(fā)性肝癌TACE 術(shù)后應(yīng)用S-腺苷蛋氨酸，可治療術(shù)后肝功能損傷，快速修復(fù)肝功能。