糖尿病足潰瘍愈合后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的病例對照研究

王崗，岳仁宋，龔光明*

糖尿病足是糖尿病患者常見的、復(fù)雜的并發(fā)癥，其結(jié)局主要有潰瘍、截肢和死亡。糖尿病患者發(fā)生糖尿病足潰瘍（DFU）的終生風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)34%［1］，下肢截肢的糖尿病患者中有84%與DFU有關(guān)［2］。DFU愈合后有較高的復(fù)發(fā)率，有研究報(bào)道DFU愈合后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約40%、3年內(nèi)約60%、5年內(nèi)可高達(dá)65%［1］，本病的高復(fù)發(fā)率增加了致殘率、致死率和治療費(fèi)用，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量［3］。降低DFU復(fù)發(fā)率是糖尿病足治療領(lǐng)域的重要挑戰(zhàn)，然而，目前國內(nèi)外關(guān)于DFU復(fù)發(fā)的研究較少，大多數(shù)報(bào)告DFU復(fù)發(fā)率的文章并未將復(fù)發(fā)作為流行病學(xué)特征進(jìn)行研究［4］，國內(nèi)一些回顧性研究報(bào)道了DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素［5-7］，但其缺乏規(guī)范的研究設(shè)計(jì)和準(zhǔn)確的暴露因素定義。因此，為進(jìn)一步了解DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，為制訂更優(yōu)化的DFU防治方案提供依據(jù)，本文通過一項(xiàng)基于住院患者的病例對照研究分析了成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院DFU患者愈合后3年內(nèi)的臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步探討DFU復(fù)發(fā)的特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用病例對照研究方法，回顧性選取2016-01-01至2019-02-01于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院并首次診斷為DFU的患者為源人群。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；（2）符合DFU Wagner 1～5級［9］；（3）出院時(shí)潰瘍?yōu)橛蠣顟B(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病以外原因?qū)е碌淖悴繚冋?；?）病例資料不齊全或拒絕參與隨訪者；（3）合并惡性腫瘤及危重癥者。依據(jù)愈合后3年內(nèi)是否復(fù)發(fā)分為病例組和對照組。本研究通過了成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號：2019KL-020）。

1.2 資料收集方法 通過檢索病歷系統(tǒng)篩選源人群，從源人群中檢索病例信息和電話隨訪相結(jié)合的方式提取患者相關(guān)資料。（1）基本信息：性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、個(gè)人史（吸煙史、飲酒史）、既往史〔終末期腎病、高血壓病、高脂血癥、冠心?。–HD）、超重〕；（2）糖尿病相關(guān)信息：糖尿病病程、是否使用胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）；（3）DFU相關(guān)因素：外周動(dòng)脈疾?。≒AD）、夏科氏足、骨髓炎、胼胝，踝肱指數(shù)（ABI）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、多重耐藥菌感染、DFU病程、潰瘍面積、潰瘍部位（足底、足背、足趾）、潰瘍的Wagner分級；（4）治療方法。收集的資料先記錄于紙質(zhì)資料表，經(jīng)雙人核對后錄入計(jì)算機(jī)，建立臨床研究數(shù)據(jù)庫。

1.3 暴露因素的定義 將BMI>24 kg/m2定義為超重；吸煙史：平均吸煙>1支/d，連續(xù)吸煙>1年；飲酒史：平均攝入酒精量>50 g/d，持續(xù)1年以上；終末期腎病定義為需要透析；HbA1c>7.5%定義為血糖控制不佳；PAD定義為ABI<0.9或雙足不能觸及動(dòng)脈搏動(dòng)，以及結(jié)合下肢血管超聲或血管CT成像［10］；骨髓炎通過臨床特征和X線檢查結(jié)果診斷；夏科氏足通過雙足之間的皮膚溫度差異>2 ℃以及與X射線和/或放射性核素骨掃描來診斷；CRP>5 mg/L提示DFU合并感染［11］；胼胝根據(jù)臨床表現(xiàn)及足部視診和觸診，判斷足部是否有局限性增厚變硬的過度角化來診斷；潰瘍部位分為足底（覆蓋前足、中足或足跟的足底表面）、足背、足趾；多重耐藥定義為潰瘍分泌物培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)提示3個(gè)種類以上抗生素耐藥；Wagner分級以≥3級為嚴(yán)重程度的切點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用 χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用非條件Logistic回歸模型篩選DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并計(jì)算其OR值及95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例篩選 從病歷系統(tǒng)中檢索到首次診斷為DFU的患者共256例，其中潰瘍愈合210例、潰瘍未愈合12例、死亡20例、截肢14例；210例愈合患者中12例失訪，8例因資料不全剔除，最終納入190例DFU愈合患者。DFU愈合后3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)86例（病例組），總復(fù)發(fā)率45.3%（86/190）；未復(fù)發(fā)104例為對照組，病例具體篩選流程見圖1。

圖1 DFU病例篩選流程圖Figure 1 Flow chart of diabetic foot ulcer case screening

2.2 DFU愈合后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的單因素分析 兩組患者的性別及吸煙史、飲酒史、終末期腎病、高血壓病、高脂血癥、CHD、超重、糖尿病病程>10年、使用胰島素治療、合并多重耐藥菌感染、DFU病程>3月、治療方法（口服中藥湯劑、中藥外洗、針灸治療、負(fù)壓治療、外科手術(shù)治療）比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。病例組患者年齡>60歲、HbA1c>7.5%、PAD、骨髓炎、胼胝、ABI<0.9、CRP>5 mg/L、足底部潰瘍、潰瘍面積>5 cm2、Wagner分級≥3級比例高于對照組，足背部潰瘍和足趾潰瘍比例低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 DFU愈合后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of factors associated with the recurrence of diabetic foot ulcer after healing

2.3 DFU愈合后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生DFU復(fù)發(fā)（賦值：是=1，否=0）為因變量，以上述單因素分析提示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)：年齡>60歲（賦值：是=1，否=0）、HbA1c>7.5%（賦值：是=1，否=0）、PAD（賦值：是=1，否=0）、骨髓炎（賦值：是=1，否=0）、胼胝（賦值：是=1，否=0）、ABI<0.9（賦值：是=1，否=0）、CRP>5 mg/L（賦值：是=1，否=0）、足底部潰瘍（賦值：是=1，否=0）、足背部潰瘍（賦值：是=1，否=0）、足趾潰瘍（賦值：是=1，否=0）、潰瘍面積>5 cm2（賦值：是=1，否=0）、Wagner分級≥3級（賦值：是=1，否=0））為自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡>60歲、HbA1c>7.5%、PAD、骨髓炎、胼胝、ABI<0.9、足底部潰瘍、Wagner分級≥3級是DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見表2。

表2 DFU復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with the recurrence of diabetic foot ulcer after healing

從兩組患者合并的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量來看，病例組最少合并3個(gè)危險(xiǎn)因素（4例），大部分合并5個(gè)（15例）、6個(gè)（22例）、7個(gè)（26例）危險(xiǎn)因素，有9例患者合并8個(gè)危險(xiǎn)因素；而對照組中大部分患者合并2～5個(gè)危險(xiǎn)因素，見表3。從DFU復(fù)發(fā)的時(shí)間來看，第1年復(fù)發(fā)35例、第2年28例、第3年23例，累積復(fù)發(fā)率第1年18.4%（35/190）、第2年33.2%（63/190）、第3年45.3%（86/190），見表4。

表3 兩組DFU患者合并危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量分布（n）Table 3 Distribution of risk factors in diabetic foot ulcer patients in two groups

表4 DFU 3年內(nèi)復(fù)發(fā)情況與時(shí)間的關(guān)系〔n（%）〕Table 4 Relationship between the recurrence of diabetic foot ulcer and the time to recurrence within 3 years

3 討論

DFU可由多種導(dǎo)致足部皮膚破裂的因素引起，包括周圍神經(jīng)病變、PAD、足部畸形、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限、角化過度、足部水腫和不合腳的鞋子等［12］。在糖尿病人群中，每年發(fā)生DFU的風(fēng)險(xiǎn)約為2%［13］，但對于既往有過DFU的患者，在接下來的3年內(nèi)再次發(fā)生DFU的風(fēng)險(xiǎn)增加到17%～60%［14］，一項(xiàng)來自德國和捷克的前瞻性研究對321例DFU患者進(jìn)行了長達(dá)15年的隨訪，提示DFU愈合后15年的累積復(fù)發(fā)率為70%［15］，但復(fù)發(fā)多集中在愈合后的前3年，在>10年后很少有復(fù)發(fā)，這可能與本病多伴有嚴(yán)重并發(fā)癥和合并癥，高死亡率導(dǎo)致處于危險(xiǎn)中的患者人數(shù)減少有關(guān)［15］。這些復(fù)發(fā)的DFU患者愈合緩慢，并伴隨身體狀態(tài)的惡化，增加醫(yī)療花費(fèi)、降低生活質(zhì)量、增加截肢率和死亡率［16-17］。由于DFU復(fù)發(fā)率高，國際糖尿病足聯(lián)盟［18］建議DFU初次愈合后的高風(fēng)險(xiǎn)患者每1～3個(gè)月由專科醫(yī)生進(jìn)行一次足部檢查，低風(fēng)險(xiǎn)患者不需要這種強(qiáng)化監(jiān)測。然而，目前關(guān)于DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素相關(guān)研究較少，已知能夠預(yù)測DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素有限［4，18-19］。進(jìn)一步分析DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)因素制訂防治策略對DFU的防治大有裨益［20］。

本研究結(jié)果顯示，在納入研究的190例患者中，3年內(nèi)復(fù)發(fā)率為45.3%，低于既往國外的4項(xiàng)研究（分別為60%、60.5%、60.9、61%）［21-24］，這可能是由于本研究納入的患者均采用了包括中藥外洗、中藥湯劑內(nèi)服等中西醫(yī)結(jié)合的治療方法，在既往的研究中也證實(shí)了中醫(yī)藥可減少DFU的復(fù)發(fā)［25-26］。多因素Logistic回歸分析提示年齡>60歲、HbA1c>7.5%、PAD、骨髓炎、胼胝，ABI<0.9、足底部潰瘍、Wagner分級≥3級均是DFU復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量分布來看，DFU病例組合并的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量明顯多于對照組。本研究顯示，潰瘍的面積大小并不是DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)論一致［20，27］。本研究結(jié)果表明CRP>5 mg/L和多重耐藥菌感染也與DFU的復(fù)發(fā)無關(guān)，這與DUBSKY等［21］和王娟等［28］研究結(jié)論不同，該研究認(rèn)為CRP是反映DFU感染的良好指標(biāo)，CRP>5 mg/L可作為預(yù)測DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。本研究納入的190例患者中CRP>5 mg/L的占72.1%，可能是納入患者中合并不同程度的炎癥，而CRP為非特異性炎癥指標(biāo)，不能體現(xiàn)DFU感染的程度，故在今后的研究中可進(jìn)一步對CRP做分層研究。而本次研究中合并多重耐藥菌感染的病例數(shù)較少（病例組9例、對照組5例），這可能是沒能得出陽性結(jié)果的原因。

本研究中發(fā)現(xiàn)，DFU復(fù)發(fā)患者中80.2%（69/86）潰瘍位于足底部，這與DUBSKY等［21］研究結(jié)果接近（75.3%）。足底部DFU更易復(fù)發(fā)的原因可能是足底部所承受的壓力更大，且足底的損傷不易被患者發(fā)現(xiàn)而導(dǎo)致皮膚損害加重。本研究將HbA1c>7.5%定義為血糖控制不佳，發(fā)現(xiàn)其與DFU的復(fù)發(fā)相關(guān)（OR=2.691），這與國外的研究結(jié)論相似［21，29］，這不僅反映了血糖控制水平與DFU愈后相關(guān)，同時(shí)也反映了患者的依從性，如血糖監(jiān)測、藥物使用、健康教育的執(zhí)行等。本研究將Wagner分級≥3級作為DFU嚴(yán)重程度的切點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)Wagner分級≥3級是DFU愈合后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與莫澤緯等［5］的研究結(jié)果不同，這可能是因?yàn)榧韧芯繘]有考慮缺血、感染等混雜因素的影響。2019年《中國糖尿病足防治指南》指出Wagner分級可以預(yù)測DFU的預(yù)后和截肢的風(fēng)險(xiǎn)［30］，可幫助臨床工作者早識別、早治療、早調(diào)整治療方案。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)年齡>60歲與DFU的復(fù)發(fā)相關(guān)（OR=3.270），這與ENGBERG等［31］研究結(jié)論不同，這可能與納入研究對象的活動(dòng)水平有關(guān)，我國的60歲以上居民活動(dòng)水平較歐美人群偏低。PAD是糖尿病大血管病變在下肢的局部表現(xiàn)，在糖尿病足患者中PAD發(fā)病率較高，ABI<0.9是判斷PAD重要指標(biāo)之一，均反應(yīng)下肢血液運(yùn)行情況，本研究結(jié)果顯示兩者均是DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這與既往研究［22，32］結(jié)果一致。

本研究發(fā)現(xiàn)胼胝是DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（OR=2.068），既往未見兩者關(guān)系的報(bào)道。糖尿病足患者隨著血管和神經(jīng)病變的加重，足底壓力的增加，角質(zhì)增厚進(jìn)而形成胼胝，增加DFU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［33］。DFU愈合后，胼胝若持續(xù)存在則足部壓力增加，這可能是增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的原因，而有研究表明去除胼胝后足部壓力可減少53%，應(yīng)鼓勵(lì)有條件的患者積極去除胼胝［34］。

盡管感染指標(biāo)CRP在本研究中未發(fā)現(xiàn)與DFU復(fù)發(fā)的相關(guān)性，但骨髓炎是DFU復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（OR=3.256），這可能與骨髓炎治療難度較大有關(guān)，也與大部分患者選擇保守治療有關(guān)。MD等［35］報(bào)道，在65例手術(shù)治療的骨髓炎患者中43%的DFU患者復(fù)發(fā)，這表明即使手術(shù)治療合并骨髓炎的DFU患者也存在較高的復(fù)發(fā)率。

作為病例對照研究，偏倚的控制非常重要。本研究通過檢索病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫和電話隨訪相結(jié)合的方式提取與收集相關(guān)數(shù)據(jù)，同時(shí)嚴(yán)格按照疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)確定病例及暴露因素，雙人核對信息，盡可能地避免信息偏倚。但本研究仍存在局限性：首先，由于病例資料限制，僅對DFU愈合后3年內(nèi)的情況進(jìn)行了分析，更長時(shí)間內(nèi)的復(fù)發(fā)情況有待進(jìn)一步研究；其次，樣本量偏小，且來源于單中心，存在一定的選擇性偏倚；再次，190例患者住院期間均采用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療，包括中藥湯劑口服、中藥外洗、針灸、負(fù)壓治療、自體富血小板凝膠等，部分患者采用多種治療方式相結(jié)合，本次研究未對不同的治療方式與DFU復(fù)發(fā)的關(guān)系做進(jìn)一步分析；最后，本研究未能完整收集到患者出院后用藥依從性情況，這可能會(huì)存在潛在的混雜因素。

綜上所述，DFU愈合后的復(fù)發(fā)率高，其復(fù)發(fā)可能與年齡>60歲、HbA1c>7.5%、PAD、骨髓炎、胼胝，ABI<0.9、足底部潰瘍、Wagner分級≥3級等危險(xiǎn)因素有關(guān)。這些危險(xiǎn)因素的確定有利于臨床醫(yī)生更好的評估DFU患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，更有針對性的制訂個(gè)體化的防護(hù)策略。

作者貢獻(xiàn)：王崗進(jìn)行文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果分析、撰寫論文；王崗、龔光明進(jìn)行研究實(shí)施、資料收集整理；岳仁宋、龔光明進(jìn)行質(zhì)量控制與文章修訂、審校，并對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。