2型糖尿病對擴張型心肌病患者預(yù)后的影響研究

王海燕，黃源，桂春

糖尿病及其并發(fā)癥對全球健康構(gòu)成重大威脅，這極大地增加了世界范圍的死亡和殘疾負擔［1］。心血管疾病在2型糖尿病患者中有明顯早發(fā)風(fēng)險，并且嚴重程度更高［1］。如今，成人糖尿病患者數(shù)在我國呈現(xiàn)逐年上升趨勢，患病率已達11.9%［2］；2型糖尿病為糖尿病主要類型，并且男性患病率高于女性（12.1%與10.3%）［3］。為降低心血管疾病的負擔，2型糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療尤為重要［4］。

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一種常見的心肌病，在中國正常人群的抽樣調(diào)查中，其患病率為19/10萬［5］；2013年李世娥等［6］發(fā)現(xiàn)，中國北方DCM的患病率為12/10萬。2014年，阜外醫(yī)院的一篇報道指出，隨訪中位時間為52個月的DCM患者病死率高達42.24%［7］。已有研究發(fā)現(xiàn)左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）<35%、紐約心臟協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）分級Ⅲ～Ⅳ級、累及右心室、心肌纖維化和心室不同步收縮是影響DCM預(yù)后的重要因素［8］，但目前針對DCM合并癥對其預(yù)后的研究尚不充分。相關(guān)研究限于樣本量和隨訪時間，尚未闡明2型糖尿病對DCM患者預(yù)后的影響［9-10］。本研究擬擴大樣本量，延長隨訪時間，探究2型糖尿病對DCM患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科2015年1月至2020年5月收治的DCM患者為研究對象。納入標準：（1）首次入院；（2）年齡≥18歲；（3）符合DCM診斷［11］，即左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）>55 mm（男性）或>50 mm（女性），且LVEF<45%、左室短軸縮短率<25%，同時排除發(fā)病時容量或壓力負荷增加引起的心室擴張；（4）NYHA Ⅲ～Ⅳ級；（5）血糖、血生化和心臟超聲資料完整。排除標準：（1）心肌梗死病史者；（2）既往行冠狀動脈血運重建治療者；（3）先天性心臟病史者；（4）心臟移植者；（5）瓣膜性心臟病者；（6）缺血性心肌病者；（7）院內(nèi)死亡者；（8）失訪者；（9）空腹血糖受損或糖耐量減低者。

1.2 資料收集 經(jīng)電子病歷收集患者的基線臨床資料，包括：年齡、性別、吸煙（平均吸煙>1支/d，連續(xù)吸煙>1年）比例、飲酒（平均攝入酒精量>50 g/d，持續(xù)1年以上）比例、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、伴隨疾?。ü谛牟　⑿姆款潉?心房撲動、高血壓、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病、2型糖尿?。YHA分級（Ⅲ級、Ⅳ級）、實驗室檢查指標〔空腹血糖、糖化血紅蛋白、血紅蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿素氮、血肌酐、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）〕、QRS波寬度、心臟超聲指標（LVEDD、LVEF）、治療藥物〔β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、螺內(nèi)酯、地高辛、他汀類〕、置入式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器-心臟再同步化治療（ICD-CRT）等?；颊叩碾S訪通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)和電話回訪完成，失訪率為8.21%。患者的全因死亡是主要終點事件，隨訪截至2021-12-31。

1.3 分組 根據(jù)患者是否罹患2型糖尿病，將患者分為糖尿病組（n=66）和非糖尿病組（n=247）。2型糖尿病的診斷需滿足以下條件之一［3］：（1）既往診斷明確；（2）糖尿病癥狀伴口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 23和R 4.2.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較用秩和檢驗。等級資料、計數(shù)資料以百分比表示，等級資料組間比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。因在患者出院后不同時間（1年內(nèi)和1年后）2型糖尿病對DCM患者預(yù)后的風(fēng)險不同，故以1年為截斷點，糖尿病組和非糖尿病組的生存曲線采用landmark分析。納入單因素Cox比例風(fēng)險回歸模型中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量，采用逐步向前法分段擬合多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型，分析2型糖尿病對DCM患者主要終點事件的影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 納入DCM患者313例，男235例（75.1%），年齡55.0（47.0，64.0）歲，隨訪中位時間24.0（12.8，45.8）個月，2型糖尿病患者66例（21.1%），非2型糖尿病患者247例（78.9%），截至隨訪結(jié)束全因死亡者共116例（37.1%）。

2.2 兩組患者臨床資料比較 糖尿病組DCM患者高血壓比例、空腹血糖、糖化血紅蛋白、三酰甘油水平高于非糖尿病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者年齡、性別、吸煙比例、飲酒比例、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)比例、伴隨疾?。ü谛牟?、心房顫動/心房撲動、慢性腎臟病、慢性阻塞性肺疾病）比例、NYHA分級（Ⅲ級、Ⅳ級）、實驗室指標（血紅蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血尿素氮、血肌酐、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、NT-proBNP）、QRS波寬度、心臟超聲指標（LVEDD、LVEF）、治療藥物（β受體阻滯劑、ACEI/ARB、螺內(nèi)酯、地高辛、他汀類）比例、ICD-CRT比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.3 糖尿病組降糖藥物使用情況 在66例糖尿病伴DCM患者中，26例（39.4%）患者使用α-葡萄糖苷酶抑制劑，20例（30.3%）使用胰島素，15例（22.7%）使用雙胍類，10例（15.2%）使用促胰島素分泌劑，6例（9.1%）使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑；其中20例（30.3%）為聯(lián)合用藥。

2.4 生存分析 1年內(nèi)糖尿病組和非糖尿病組DCM患者的生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.520，P=0.218）；1年后糖尿病組DCM患者的生存率低于非糖尿病組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.414，P=0.036），見圖1。

圖1 兩組DCM患者的生存曲線比較Figure 1 Comparison of survival curves between the two groups of patients with dilated cardiomyopathy

2.5 DCM患者全因死亡影響因素的Cox比例風(fēng)險回歸分析 以全因死亡（賦值：是=1，否=0）為因變量，以年齡、收縮壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、LVEDD（以上賦值均為實測值）、NT-proBNP（賦值為經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的實測值）、性別（賦值：男=1，女=0）、體質(zhì)指數(shù)（賦值：≤18.4 kg/m2=1，18.5～23.9 kg/m2=2，≥24.0 kg/m2=3）、心房顫動/心房撲動（賦值：是=1，否=0）、高血壓（賦值：是=1，否=0）、NYHA分級（賦值：Ⅲ級=1，Ⅳ級=2）、QRS波寬度（賦值：<150 ms=1，≥150 ms=2）、LVEF（賦值：≤35%=1，>35%=2）、β受體阻滯劑（賦值：用藥=1，未用藥=0）、ACEI/ARB（賦值：用藥=1，未用藥=0）、螺內(nèi)酯（賦值：用藥=1，未用藥=0）、ICD-CRT（賦值：安置=1，未安置=0）進行單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析，結(jié)果可見，收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇、NT-proBNP、LVEDD、β受體阻滯劑、ACEI/ARB是DCM患者全因死亡的影響因素（P<0.05），見表2。

表2 DCM患者全因死亡影響因素的單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析Table 2 Univariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors of all-cause mortality in patients with dilated cardiomyopathy

以全因死亡為因變量（賦值同上），采用逐步向前法，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量（賦值同上）和2型糖尿?。ㄙx值：是=1，否=0）為自變量進行分段擬合的多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析，結(jié)果可見，1年內(nèi)，收縮壓、NT-proBNP、β受體阻滯劑是DCM患者全因死亡的影響因素（P<0.05），見表3；1年后，LVEDD、2型糖尿病是DCM患者全因死亡的影響因素（P<0.05），見表4。

表3 DCM患者1年內(nèi)全因死亡影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析Table 3 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors of all-cause mortality in patients with dilated cardiomyopathy within one year

表4 DCM患者1年后全因死亡影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險回歸分析Table 4 Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors of all-cause mortality in patients with dilated cardiomyopathy after one year

3 討論

本研究將2型糖尿病對生存預(yù)后的影響聚焦于DCM人群，探究了2型糖尿病對DCM患者近期和遠期全因死亡風(fēng)險的影響。隨訪1年內(nèi)，是否合并2型糖尿病對DCM患者的預(yù)后無影響。隨訪1年以后，與非糖尿病組患者相比，糖尿病組的DCM患者預(yù)后更差。2型糖尿病對DCM患者預(yù)后的影響因時期不同而不同。

研究人群中的男性患者占比達75.1%，可能與性別不同造成患者對外在因素引起的基礎(chǔ)生理、免疫和纖維化反應(yīng)不同［12］有關(guān)。與此類似的是，在泌尿系腫瘤患者的調(diào)查和檢測中，男性患者比例也較高（62.5%）［13］。男性患者可能具有更普遍的易感性，然而，潛在的機制仍需臨床和基礎(chǔ)研究的探索。

入院的DCM患者處于疾病的急性期，能量需求增加，心臟負擔加重。糖尿病組空腹血糖和三酰甘油水平較高，這些是重要的能量物質(zhì)。故本課題組猜測，1年內(nèi)兩組患者的生存率無差異可能與糖尿病組DCM患者有更好的心肌能量供應(yīng)有關(guān)［14］，這削弱了2型糖尿病的近期負性效應(yīng)。既往研究也證實了三酰甘油在腹膜透析和乳腺癌患者中的保護作用［15-16］，然而，空腹血糖和三酰甘油在DCM患者中的具體代謝機制仍不清楚。

本研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病對DCM患者的近期和遠期全因死亡風(fēng)險影響的不同，可能是由2型糖尿病的慢性病理生理過程決定的。糖尿病造成心臟的損傷是一個緩慢的過程，即使可能由潛在的冠狀動脈疾病引起，但常在沒有明顯的心外膜冠狀動脈疾病情況下，心肌也會出現(xiàn)舒張功能障礙、順應(yīng)性下降和收縮功能的受損［17］。這潛在的機制包括：線粒體損傷、心肌的鈣處理能力受損、上調(diào)的炎癥信號、心臟重構(gòu)等［18］，進而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常［18-19］，惡化患者的預(yù)后。糖尿病增加了心力衰竭的風(fēng)險，讓病程復(fù)雜化，使患者的預(yù)后更差［20-21］。在單因素Cox比例風(fēng)險回歸分析中，空腹血糖和糖化血紅蛋白與全因死亡無關(guān)，這可能是由于混雜因素的存在；另外有研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖和糖化血紅蛋白作為連續(xù)性變量時，與主要終點事件的風(fēng)險呈非線性關(guān)系［22-23］。2型糖尿病的管理是一個長期的過程，雖然其對心臟的早期損傷不易被察覺和檢查，但當出現(xiàn)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥時，應(yīng)警惕心肌損害的發(fā)生。

此前一項僅納入NYHA Ⅰ～Ⅱ級患者的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與DCM患者惡化的預(yù)后密切相關(guān)［9］，TANAKA等［24］研究同樣支持以上觀點。本研究的樣本量更大，主要發(fā)現(xiàn)2型糖尿病與NYHA Ⅲ～Ⅳ級DCM患者的近期（1年內(nèi)）死亡無關(guān)，而與遠期（1年后）死亡密切相關(guān)。盡管TANAKA等［24］的研究納入了部分NYHA Ⅲ～Ⅳ級患者（20%），但其仍是以NYHAⅠ～Ⅱ級的患者為主，這與本研究納入人群的特點有明顯區(qū)別。以上研究結(jié)果的不同可能提示，針對不同NYHA分級的DCM患者，在不同的時期，2型糖尿病的管理需采取不同的策略。對NYHA分級低的患者，2型糖尿病的管理可能更加嚴格；對NYHA分級高的患者，短期內(nèi)心功能的改善應(yīng)放在首位，而2型糖尿病的管理應(yīng)從長期著手。此外，MEINDL等［10］大樣本的、為期1年的注冊研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病和DCM的心力衰竭患者死亡率（15.2%）明顯高于僅合并DCM的心力衰竭患者（6.5%）。該研究以LVEF降低的慢性心力衰竭患者為目標人群，隨訪時間較短，本研究結(jié)果與之有所不同，這可能與研究人群基線資料不同有關(guān)。在MEINDL等［10］的研究中，患者年齡更大，而且50%以上合并缺血性心臟病并行冠狀動脈血運重建治療。這些特征明顯區(qū)別于本研究人群。

目前，糖尿病對心血管疾病患者的預(yù)后研究更多地集中在缺血性心肌?。?5］、心肌梗死［26-27］和心力衰竭［28］方面，而在DCM方面較少。因此，多中心的、隨機對照設(shè)計的研究有待開展。既往研究發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的心力衰竭患者的30 d死亡率更低，1年后糖尿病和較好的預(yù)后之間的關(guān)系逆轉(zhuǎn)，合并糖尿病預(yù)示著心力衰竭患者較高的死亡率［29-30］。然而，糖尿病與心力衰竭患者30 d低病死率的關(guān)系需謹慎解讀，因為上述研究中的非糖尿病患者的病情可能更嚴重［30］，影響了預(yù)后。此外，TARGHER等［31］證實，在因急性心力衰竭住院的患者中，糖尿病的存在與住院死亡、1年全因死亡和1年再次住院的心力衰竭風(fēng)險增加獨立相關(guān)。但在FAIRMAN等［32］為期1年的觀察性研究中，糖尿病對失代償心力衰竭的老年患者的預(yù)后無影響。這些研究共同增加了關(guān)于2型糖尿病對心血管疾病患者預(yù)后影響的爭議。2型糖尿病對心血管疾病患者的影響，尤其是在DCM人群中，仍需深入探索。

本研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓和NT-proBNP與DCM患者的全因死亡關(guān)系密切。這提示，收縮壓與NT-proBNP可能不僅代表DCM患者血流動力學(xué)和心臟充血的暫時性改變，而且反映心功能受損的嚴重程度和疾病發(fā)展的階段。與此相反，2型糖尿病和LVEDD的預(yù)后價值在遠期才凸顯出來。據(jù)此，本研究認為，心臟血流動力學(xué)的改變對DCM患者的短期影響顯著，而心臟結(jié)構(gòu)的改變對DCM患者的影響需經(jīng)歷一個較長的時間才能顯現(xiàn)。

綜上所述，2型糖尿病與NYHA Ⅲ～Ⅳ級DCM患者出院1年后的死亡密切相關(guān)，而與出院1年內(nèi)的死亡無相關(guān)性。本研究的局限性：（1）回顧性設(shè)計不能得出2型糖尿病與擴張型心肌病患者不良預(yù)后的因果關(guān)系。（2）研究未考慮2型糖尿病病程和隨訪期間藥物改變對患者預(yù)后的影響。（3）在降糖藥物中，鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑明確對心血管有益，同時可預(yù)防心力衰竭的發(fā)作［33］。但因其價格昂貴、普及率低，本研究中的患者使用率極低，未被納入最終的模型。

作者貢獻：王海燕進行論文的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；黃源進行文獻/資料收集、整理；王海燕、桂春進行論文的修訂，英文的修訂；桂春負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。