住院患者高血糖的個體化目標管理

劉莉，李靜，劉小芳，何繼東*

住院患者發(fā)生高血糖在臨床中廣泛存在。有研究顯示，美國約38%的住院患者合并高血糖，其中住院前已確診為糖尿病的患者占26%，無糖尿病病史的患者占12%［1］。我國廣東省糖尿病防治中心對住院患者的調查顯示，住院患者糖尿病的患病率為15.1%，其中已確診糖尿病的患者占8.3%，新診斷糖尿病的患者占6.8%［2］。高血糖是感染、心血管事件、傷口愈合延遲等多種疾病的危險因素，可導致更高的并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間延長［3］。無論有無糖尿病病史，基線血糖水平的增加會造成更高的死亡率及更差的腎臟結局［4］。在新型冠狀病毒感染住院患者中亦發(fā)現(xiàn)新診斷糖尿病患者持續(xù)高血糖會帶來更多的不良結局，包括院內死亡和繼發(fā)終點事件的增加［5］。因此，臨床醫(yī)師應重視對住院患者高血糖的管理。本文主要從住院患者高血糖的定義、管理現(xiàn)狀、控制目標、監(jiān)測方法等方面闡述住院患者高血糖的個體化目標管理。

1 住院患者高血糖的定義

住院患者高血糖是指住院患者的血糖水平>7.8 mmol/L。以諸多指南分類為依據(jù)［6-7］，住院患者發(fā)生高血糖通常分為以下3種情況：（1）已確診的糖尿病，即住院前已經確診為糖尿病，且住院期間出現(xiàn)血糖水平>7.8 mmol/L。（2）住院期間新診斷為糖尿病，即住院期間出現(xiàn)血糖升高（空腹血糖≥7.0 mmol/L，隨機血糖≥11.1 mmol/L），出院后進一步確診為糖尿病。（3）院內相關高血糖，即住院期間出現(xiàn)血糖水平>7.8 mmol/L，應激等原因去除后血糖恢復正常；原因主要包括應激、藥物使用（如糖皮質激素）、疾病因素（如急性胰腺炎）等。住院高血糖且3個月內未檢測過糖化血紅蛋白（HbA1c）的患者及存在糖尿病高危風險的患者，建議入院后完善HbA1c檢測，用于區(qū)分原有糖尿病與應激性高血糖。

2 住院患者高血糖的管理現(xiàn)狀

院內高血糖的患者大多數(shù)分布在非內分泌科。南京市3家三甲醫(yī)院的橫斷面調查研究顯示，入院時已確診的糖尿病患者中僅15.4%在內分泌科，46.5%分布在其他內科，25.1%分布在外科，其中占比較大的科室有老年科、心內科、神經內科、腎內科。入院后新診斷的糖尿病患者中僅4.2%分布在內分泌科，31.2%分布在外科，64.6%分布在其他內科，其中心血管內科占比最高，為16.7%［8］。而非內分泌?？漆t(yī)生的血糖管理能力是欠缺的。一項研究顯示，非內分泌科住院患者空腹血糖的檢測率為87.7%，而餐后2 h血糖檢測率僅1.4%，HbA1c檢測率為10.0%［9］。對非內分泌科住院醫(yī)師的問卷調查顯示，近60%的醫(yī)師對糖尿病理論知識不熟悉［10］?；鶎俞t(yī)院的非內分泌專科醫(yī)師對住院高血糖的管理水平可能更有待提高。

目前國內外的住院血糖管理模式主要包括4種：科室自我管理、?？茣\管理、信息化系統(tǒng)管理及患者自我管理。一項調查顯示，僅14.1%的非內分泌科住院糖尿病患者接受了血糖管理的會診［11］。信息化血糖管理系統(tǒng)目前并未得到廣泛開展，同時醫(yī)療資源的短缺導致內分泌?？漆t(yī)師無法參與每個住院高血糖患者的管理，所以多數(shù)的住院患者血糖管理仍需非內分泌?？漆t(yī)師完成。對住院患者高血糖的目標管理，除了內分泌?？漆t(yī)師，非內分泌科醫(yī)師以及患者同樣有必要了解。

3 住院患者高血糖的管理目標

自2004年開始，美國臨床內分泌醫(yī)師學會（AACE）以及美國糖尿病協(xié)會（ADA）提出將住院患者的高血糖進行系統(tǒng)化管理：建議對新入院的患者行毛細血管血糖篩查，同時對糖尿病高危人群完善糖尿病篩查［12］。近些年國內外指南的不斷更新與補充，對院內血糖管理目標及方案提出個體化、分層管理的建議。各大指南根據(jù)不同病情特點、年齡、預后等因素，對各個患者群提出不同的血糖控制目標，以實現(xiàn)個體化管理的目的［7，13-16］。

3.1 非妊娠、非手術、非急診住院患者的血糖管理目標 除住院患者處于特殊狀態(tài)（如：妊娠期、圍術期、危急重癥）外，其他大多數(shù)住院患者的血糖管理目標也需根據(jù)不同的年齡、病程、是否低血糖高危、是否使用糖皮質激素、合并心腦血管高危因素、肝腎功能等進行分層，見表1。

表1 非妊娠、非手術、非急診住院患者的血糖管理目標Table 1 Glycemic targets in non-pregnant，non-surgical and non-emergency hospitalized patients

3.1.1 新診斷、病程短、無嚴重并發(fā)癥或合并癥的非老年患者和低血糖風險小的患者 國外大樣本的研究結果認為，強化血糖控制可明顯減少住院高血糖患者的并發(fā)癥發(fā)生率［17］。多項研究結果顯示，對于新診斷、年輕、無嚴重并發(fā)癥或合并癥的糖尿病患者，早期嚴格控制血糖可以降低糖尿病微血管和大血管病變的發(fā)生風險，即良性“代謝記憶”效應［18-20］。與國外情況不同，我國非急診住院患者的病情往往較輕，并且包含不少新診斷的糖尿病患者。因此，國內共識及指南對這類患者提出了更為嚴格的血糖目標［7］。

3.1.2 低血糖高?；颊?幾項薈萃分析顯示，強化血糖控制組嚴重低血糖發(fā)生率明顯高于常規(guī)治療組［21］。隨后在重癥患者中開展的NICE-SUGAR試驗顯示，強化組的死亡率顯著高于傳統(tǒng)組，低血糖發(fā)生率也高出10～15倍［22］。因此，對低血糖高危人群及ICU患者我國血糖管理目標推薦寬松控制，AACE及ADA建議ICU患者血糖控制在7.8～10.0 mmol/L，部分可放寬至13.9 mmol/L。多數(shù)文獻支持隨機血糖≤12.0 mmol/L時，并未增加感染幾率［23］。因此目前國內外指南及共識基本認同對低血糖高危人群及ICU患者采用以下血糖目標：空腹血糖在7.8～10.0 mmol/L，餐后或隨機血糖7.8～12.0 mmol/L；伴隨嚴重合并癥或低血糖風險較高的患者，目標上限放寬至13.9 mmol/L。另為避免低血糖，當血糖<5.6 mmol/L時，建議重新評估降糖方案；當血糖<3.9 mmol/L時，則需及時調整降糖方案［13］。

3.1.3 使用糖皮質激素患者 在住院患者中糖皮質激素的使用率為25%～40%［24］。腫瘤科使用頻率最高，占2/3以上，主要用于腫瘤化療輔助治療。糖皮質激素會升高血糖并增加感染風險，因此在管理這類患者時，應根據(jù)患者不同的病情、糖皮質激素類型、用量及作用持續(xù)時間等調整降糖藥物。針對無糖尿病病史的患者，使用糖皮質激素前先完善HbA1c的檢測；使用糖皮質激素后監(jiān)測午餐或晚餐后血糖，若血糖>12.0 mmol/L，則開始啟動個體化的治療。既往明確診斷為糖尿病的患者需監(jiān)測血糖，并評估和調整目前的降糖方案。我國共識建議此類人群血糖控制目標為一般控制［7］，2021年英國糖尿病協(xié)會聯(lián)合住院治療組（JBDS-IP）指南建議血糖控制在6.0～10.0 mmol/L，部分放寬至12.0 mmol/L，臨終者可放寬到15.0 mmol/L［21］。相對而言JBDS-IP指南在糖皮質激素臨床使用上可能更利于實際操作。

3.1.4 特殊人群 針對中重度肝腎功能不全者、75歲以上老年人、精神或智力障礙者、預期壽命<5年者、獨居老年人，國內外指南將此類患者歸類于低血糖高危人群。目前我國共識建議寬松管理［7］，ADA及JBDSIP建議血糖目標范圍在10.0～13.9 mmol/L。對需要臨終關懷者血糖上限可放寬至15.0 mmol/L［13，15］。主要基于無法在這類患者身上看到嚴格控制血糖的獲益。

對于大多數(shù)ICU的非重癥患者以及非ICU的大多數(shù)患者，ADA推薦血糖控制目標為隨機血糖7.8～10.0 mmol/L［13］，國內外指南或共識的推薦目標基本一致。有研究顯示，已有心腦血管疾病或高危風險的人群即使平穩(wěn)血糖控制5年亦不能降低心血管事件發(fā)生的風險［25］。NICE-SUGAR試驗顯示，強化血糖控制組因心血管事件導致的死亡率更為常見［19］。因此針對有嚴重心腦血管疾病或高危風險的人群，國內外指南及共識均推薦寬松管理［7，13］。

針對老年糖尿病患者的管理建議先根據(jù)合并癥、日常生活活動能力、認知狀態(tài)等進行健康等級評估。應根據(jù)老年糖尿病患者健康狀態(tài)分層制定血糖控制目標，考慮獲益風險比（表2）。原則：避免血糖過高出現(xiàn)明顯糖尿病癥狀；避免血糖過高增加感染風險；避免出現(xiàn)高血糖危象；減少低血糖發(fā)生風險［26-27］。

表2 老年糖尿病患者血糖控制目標（mmol/L）Table 2 Glycemic targets in elderly inpatients with diabetes

行血液或腹膜透析的患者受透析清除的影響，血糖控制難度較大。但血糖控制不佳是導致這類患者死亡的獨立危險因素。有研究證實，血糖控制良好組（HbA1c<7.5%）與控制不良組（HbA1c≥7.5%）在心腦血管疾病病死率上無明顯統(tǒng)計學差異［28］。但使用HbA1c評估接受透析的糖尿病患者也存在很多不足之處，其不能反映目前的血糖控制情況，不能識別低血糖高風險人群，不能反映血糖變異性。故針對此類患者目前仍建議進行自我血糖監(jiān)測或進行連續(xù)血糖監(jiān)測用于評估血糖控制情況。目前尚無血糖控制目標的證據(jù)。另為避免低血糖，對于使用胰島素治療的透析糖尿病患者，如果透析前血糖<7.0 mmol/L，建議在開始透析前進食20～30 g碳水化合物以防止血糖進一步下降［29］。

3.2 圍術期住院患者 圍術期高血糖會增加住院患者術后不良結局并影響患者遠期預后［30-31］。院內高血糖患者建議術前常規(guī)篩查空腹、餐后血糖及HbA1c，有助于判定糖尿病或應激性高血糖。2017年國內共識建議圍術期根據(jù)擇期及緊急手術，常規(guī)及精細手術等分層設定血糖控制目標；對于普通擇期手術寬松目標管理，精細手術嚴格目標管理，器官移植手術一般目標管理［7］。關于圍術期血糖管理目標，ADA提出的范圍為4.4～10.0 mmo/L［13］，但結合目前證據(jù)顯示，圍術期隨機血糖7.8～10.0 mmol/L具有最佳臨床證據(jù)［32-33］。對于高齡（≥75歲）、頻繁發(fā)作低血糖、合并嚴重心腦血管疾病的患者，血糖目標上限放寬至13.9 mmol/L，甚至短期隨機血糖<15.0 mmol/L也是可接受的（表3）［34］。另外，對圍術期使用降糖藥物（尤其胰島素和/或促泌劑）的患者，當血糖<6.0 mmol/L時，臨床醫(yī)師應重視并采取措施避免低血糖［30］。

表3 圍術期血糖管理目標Table 3 Glycemic targets in the perioperative period

3.3 妊娠患者 對于妊娠期住院患者，國內外各大指南均提出了類似的血糖管理目標［7，13，35-36］（表4）。為了盡可能減少母嬰不良結局的發(fā)生，妊娠期間的住院血糖目標較其他住院患者更為嚴格。妊娠期間的高血糖狀況包括1型糖尿病合并妊娠、2型糖尿病合并妊娠與妊娠糖尿病。不同類型的患者在產前治療方案（飲食控制、口服降糖藥物、胰島素）、低血糖風險、麻醉風險和產科并發(fā)癥等方面均有一定差異，因此可能需要不同的血糖管理目標。2017年共識［7］及ADA共識［13］中妊娠糖尿病的血糖控制目標主要是參考2015年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究（NICE）指南［36］的證據(jù)及意見。JBDS-IP指南更多關注的是分娩前后及分娩期的血糖控制，并且JBDS-IP指南不推薦使用HbA1c來評估妊娠中晚期孕婦的血糖控制情況，認為妊娠中晚期血紅蛋白受影響因素較多，故是不可靠的［35］。在各大指南中均未針對妊娠期間合并不同類型住院高血糖制定不同的血糖控制目標，未來需要更多的研究與關注。

表4 妊娠期間的住院血糖管理目標Table 4 Glycemic targets in hospitalized pregnant patients

3.4 兒童及青少年患者 兒童目前尚無住院高血糖的明確定義，目前認為重癥兒童間隔1 h，連續(xù)2次血漿葡萄糖>8.3 mmol/L為高血糖［37］。住院的高血糖患兒同樣需要根據(jù)不同的狀態(tài)、合并癥等設定個體化血糖控制目標。針對重癥兒童進行的SPECS研究［38］、CHiP研究［39］、HALF-PINT 研究［40］以及薈萃分析［41-42］觀察到嚴格血糖控制并未帶來臨床獲益，反而增加兒童低血糖發(fā)生風險?；诙喾N研究，2020年中國醫(yī)師協(xié)會兒科學分會對兒童及青少年特殊情況下住院高血糖管理給出了指導建議［43］（表5）。其中針對腫瘤患兒，住院血糖控制目標應根據(jù)腫瘤類型、預期壽命、家庭及自我看護條件及低血糖風險進行個體化設定。2020年ADA也指出兒童與青少年血糖管理HbA1c目標值應設定個體化，并隨著時間的推移重新評估。HbA1c<7.0%適用于大多數(shù)兒童。HbA1c<7.5%可能適用于：無法表達低血糖癥狀者、低血糖意識不足者、無法定期監(jiān)測血糖者、具有增加HbA1c的非糖化因子者。HbA1c<8.0%可能適用于有嚴重低血糖，預期壽命有限或廣泛合并癥的患者［44］。

表5 兒童及青少年特殊情況下住院高血糖管理目標Table 5 Glycemic targets in hospitalized children and adolescents with special conditions

3.5 院內血糖管理急診狀態(tài)管理目標 院內血糖管理的急診狀態(tài)包括如下情況，（1）內分泌科急診入院者如高血糖緊急情況（高血糖、糖尿病酮癥酸中毒和高滲性高血糖狀態(tài)），其管理目標包括恢復循環(huán)容量和組織灌注、解決高血糖以及糾正電解質失衡和酸中毒。（2）高血糖合并其他內外科ICU或危重狀態(tài)的患者，管理目標則為糾正誘因、治療原發(fā)疾病、控制血糖。

4 血糖監(jiān)測方法

血糖監(jiān)測是住院高血糖管理的重要部分。目前住院高血糖常見的血糖監(jiān)測方法包括床旁快速血糖檢測、HbA1c、糖化白蛋白（GA）、持續(xù)葡萄糖監(jiān)測。床旁快速血糖檢測快速、便捷、操作簡單，適合日常監(jiān)測，但血糖值過高或過低則偏差較大。另外在采血部位循環(huán)比較差，如低血壓、重度水腫、感染、末梢循環(huán)障礙時應監(jiān)測靜脈血糖，貧血、高脂血癥、高膽固醇血癥時采用動脈或靜脈血氣監(jiān)測血糖［45］。HbA1c反映近2～3個月的血糖水平，可用于區(qū)分應激性高血糖及未發(fā)現(xiàn)的糖尿病，但無法反映當前血糖情況，不能直觀反映患者低血糖的風險及波動情況。GA可反映近2～3周的平均血糖水平，因此短期住院治療的糖尿病患者，可能GA比HbA1c更具有臨床價值［46］。但對于住院高血糖患者GA的研究相對較少，目前國內外指南并未將GA作為住院患者高血糖的管理目標。動態(tài)血糖監(jiān)測通過葡萄糖傳感器監(jiān)測皮下組織間的葡萄糖濃度，有助于了解血糖的波動、發(fā)現(xiàn)隱匿的低血糖。與靜脈血相比，血糖值會存在一定的滯后，尤其是血糖快速變化時會出現(xiàn)兩者較明顯的差異。住院高血糖患者需要多種血糖監(jiān)測方式結合，個體化制定血糖監(jiān)測方案。

院內高血糖管理過程中平穩(wěn)降糖也是臨床關注的重點。2017年共識中強調減少血糖波動，對于血糖波動較大者，建議采取寬松的血糖控制目標［7］。2019年《葡萄糖目標范圍內時間國際共識》［47］提出葡萄糖目標范圍內時間（TIR）。對于新診斷糖尿病、血糖控制欠佳或低血糖風險較高的患者，采取TIR可彌補點血糖及HbA1c的監(jiān)測“死角”，及時找到血糖波動的規(guī)律。但住院高血糖患者入院時多存在應激，入院后及時進行醫(yī)療干預，多在入院后前3天血糖波動幅度較大，之后血糖波動幅度明顯變小?；颊咭蚣膊〉牟煌?，住院時間長短有差異，TIR是否適用于院內血糖管理尚不明確。目前也缺乏院內患者TIR的研究數(shù)據(jù)。故國內外指南并未將TIR作為住院患者高血糖的管理目標。未來可能需要更多住院高血糖患者TIR的研究。

綜上，住院患者高血糖發(fā)生率高，人群基數(shù)大，并且可帶來不良預后，延長住院時間。院內高血糖的患者多分布在非內分泌專科，但非內分泌?？漆t(yī)生對住院高血糖的管理意識欠佳，水平有待提高。故需從醫(yī)院管理層面出發(fā)，提高醫(yī)務人員對院內血糖管理的重視，采取內分泌科主導全院血糖管理模式，使院內血糖異常的患者均得到專業(yè)化的治療與控制。對于住院患者高血糖的控制目標，越來越多的證據(jù)推薦個體化分層管理，采用血糖、HbA1c等指標來保證患者的安全及血糖管理達標。細化的血糖控制目標，更具有實用性和臨床操作性。為更好地評估院內血糖，減少院內高血糖患者的血糖波動，GA及TIR是否會成為住院高血糖患者管理目標，尚需更多的研究。

作者貢獻：劉莉參與文章的查閱、搜集、綜述、撰寫文章及投稿；李靜參與文章的綜述及修改；劉小芳協(xié)助文獻的查閱、搜集及綜述；何繼東參與文章的修改及審閱，對文章負責。

本文無利益沖突。