早期乳腺癌乳腺X射線攝影中不同類型微小鈣化灶與患者臨床病理特征的關系

張頌，霍彥平，崔利民，付倩，婁雅楠

(鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院 乳腺外科，河南 鄭州 450007)

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的女性惡性腫瘤[1]。近年來該病的發(fā)病率及病死率逐年上升[2]，且發(fā)病人群呈年輕化趨勢[3]。早期診斷乳腺癌對早發(fā)現(xiàn)、早治療、改善預后具有重要臨床意義。乳腺X射線攝影檢查俗稱乳腺鉬靶攝影檢查，可清晰顯示乳腺內(nèi)腫瘤病灶的鈣化數(shù)量、大小、形態(tài)、密度及密集程度等，對早期乳腺癌的診斷效果較好，也是乳腺腫瘤常用的篩查手段。一般認為<0.5 mm的鈣化屬于微小鈣化，而>0.5 mm的鈣化屬于粗大鈣化[4]。約40%患者的影像結果存在微小鈣化灶，通過對微小鈣化灶進行分析，可以確定乳腺疾病的良惡性[5]。其中，“三微鈣化灶”(即小桿狀、小叉狀鈣化及泥沙狀微小鈣化灶)是早期乳腺癌的重要X線征象，是影像學診斷乳腺癌的標準之一[6]。某些類型的微鈣化與乳腺癌的腫瘤分型以及腫瘤遠期不良預后有關[7]?；诖?，本研究回顧性分析58例早期乳腺癌患者的臨床資料，探討乳腺X射線攝影檢查微小鈣化灶與臨床病理特征之間的關系，評價其對早期乳腺癌病理特征的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院乳腺外科2018年7月至2022年3月收治的已接受乳腺X射線攝影檢查，且確診為早期乳腺癌的58例女性患者作為研究對象。本研究為回顧性研究，經(jīng)鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施。

1.2 病例選取標準納入標準：(1)組織病理學確診為乳腺癌，且根據(jù)相關臨床檢查結果及組織病理學結果確定分期為早期乳腺癌，TNM分期為TisN0M0或T1～2N0M0，單側單發(fā)病灶；(2)有從確診到完成手術治療的完整臨床資料；(3)有清晰的乳腺X射線攝影檢查影像結果(膠片及報告)；(4)無新輔助治療史(包括但不限于術前放療、化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療及免疫治療等)；(5)無雌、孕激素制劑應用史。排除標準：(1)乳腺癌病史，病灶為乳腺癌復發(fā)病灶或經(jīng)治療后的觀察期病灶；(2)其他惡性腫瘤病史，病灶疑為其他惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶；(3)臨床診斷后分期不符合納入標準或有遠處轉(zhuǎn)移臨床證據(jù)；(4)曾有乳房外傷史，已診斷或已治療的其他乳房疾??；(5)哺乳期或妊娠期。

1.3 檢查方法

1.3.1乳腺X射線攝影檢查 X線鉬靶片均采用芬蘭普蘭梅卡公司Planmed全數(shù)字化乳腺鉬靶X線攝影機拍攝，每側乳房常規(guī)拍攝頭足軸(craniocaudal，CC)位和內(nèi)外側斜(mediolateral oblique，MLO)位2個體位。乳腺X射線影像由2名及以上的放射科?？漆t(yī)生對取得的影像進行觀察分析，記錄是否存在微小鈣化灶、鈣化灶的形態(tài)及分布，并評估乳腺影像報告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)分級，再經(jīng)高級?？漆t(yī)生閱片審核后發(fā)布報告，將圖片及報告?zhèn)魅胗跋裨\斷系統(tǒng)。以乳腺X射線攝影的影像中是否出現(xiàn)微小鈣化灶為標準，將樣本分為微小鈣化灶組(35例)和非微小鈣化灶組(23例)。

1.3.2病理報告及免疫組織化學染色分析 樣本內(nèi)患者病理組織學標本包括穿刺活檢或局部切除組織標本、乳房切除術或改良根治術后乳房組織標本、乳腺癌保乳手術切除組織標本，并有前哨淋巴結穿刺或切除活檢組織標本(所取樣本均為早期乳腺癌患者，前哨淋巴結結果均為陰性)。對所有病理學標本均行包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)在內(nèi)的乳腺癌相關免疫組織化學染色。由病理科?？漆t(yī)生得出結論性報告，經(jīng)高級?？漆t(yī)生審核后發(fā)布，報告?zhèn)魅氩±碓\斷系統(tǒng)。所有操作均由醫(yī)院病理科完成。結果判定參考美國臨床腫瘤學會/美國病理學家協(xié)會乳腺癌激素受體檢測指南[8-9]。ER及PR陽性定義：≥1%的陽性染色腫瘤細胞。HER2陽性定義：經(jīng)免疫組織化學檢測，超過10%的細胞出現(xiàn)完整胞膜強著色(3+)和/或原位雜交檢測到HER2基因擴增(單拷貝HER2基因>6或HER2/CEP17比值>2.0)[9]。

1.4 觀察指標(1)臨床資料：年齡、病灶部位、TNM分期。(2)病理資料：乳腺癌病理類型、腫瘤免疫組化報告中ER、PR、HER2是否陽性。(3)影像資料：鈣化灶類型(主要研究三微鈣化灶)、BI-RADS分級。

2 結果

2.1 一般資料兩組患者年齡、部位、BI-RADS分級、TNM分期及腫瘤病理類型比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

2.2 兩組受體表達情況兩組HER2表達比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.015)；兩組其他受體表達比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組受體表達情況比較[n(%)]

2.3 微小鈣化灶組不同受體表達情況的鈣化類型不同ER、HER2表達的泥沙狀鈣化類型比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.040，P=0.040)，不同PR表達的泥沙狀鈣化類型比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；不同ER、PR及HER2表達的小桿狀鈣化、小叉狀鈣化比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 微小鈣化灶組患者不同受體表達情況的鈣化類型比較

3 討論

早期乳腺癌臨床表現(xiàn)隱匿，因其癌細胞豐富且代謝活躍，致腺泡內(nèi)、導管內(nèi)鈣鹽沉積，僅呈現(xiàn)不同形態(tài)的微小鈣化灶[4]。乳腺X射線攝影可顯示微小鈣化灶的大小、形狀、數(shù)量、密度、范圍及分布模式，微鈣化檢出率的增加有利于乳腺癌的早期診斷，指導手術干預和預測預后。“三微鈣化灶”是乳腺癌的特征性鈣化之一，對早期乳腺癌的診斷具有重要意義[6]。

乳腺X射線攝影檢查檢出乳腺癌主要依賴病灶內(nèi)微小鈣化灶的存在，鈣化的顯示率為40%～60%[10]，其檢出鈣化灶的特異性及敏感性較好，尚無其他方法可替代。因其良好的穿透力及分辨力，彩超常作為致密性乳腺的有效補充檢查[11]。在早期乳腺癌中，多數(shù)患者無明顯臨床癥狀，常規(guī)查體等方法無法發(fā)現(xiàn)異常，同時期乳腺X射線攝影檢查能夠發(fā)現(xiàn)微小鈣化灶，因此更容易發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌，而在乳腺癌的早期階段進行規(guī)范治療，病死率的降低幅度可達30%～50%，同時早期乳腺癌患者的5 a生存率可提升至92%[12]。本研究選取的58例病例中，40例患者無明顯臨床癥狀及體征，8例患者伴有乳腺局部不適、隱痛、刺痛或經(jīng)前期脹痛、放射性疼痛，7例患者可觸及乳房腫塊，3例在觸及乳房腫塊同時伴有上述疼痛不適癥狀；其中發(fā)現(xiàn)微小鈣化灶者35例，發(fā)現(xiàn)率達60.34%。

病理活檢是確診包括乳腺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的“金標準”。在乳腺癌診治中，乳腺癌病理分型及預后風險評估需依賴病理學檢查及免疫組化分析報告，是制定個體化治療方案的重要依據(jù)。但病理組織學標本的獲取需進行有創(chuàng)操作或外科手術，穿刺活檢操作技術復雜、耗時，費用較高，并不適宜用于乳腺癌篩查。乳腺X射線攝影檢查具有簡便快捷、痛苦小、費用低等優(yōu)勢，所獲取圖像信息主觀影響小，對乳房組織無明顯影響，便于復查，已應用于社區(qū)篩查，并作為臨床首檢或復查的必要檢查。同時乳腺X射線攝影可標記可疑鈣化灶的部位，提高穿刺成功率，降低假陰性率。

目前尚未見報道證實乳腺癌的病理類型與鈣化灶形成之間存在必然聯(lián)系。有研究結果顯示，微小鈣化灶在浸潤性癌中的出現(xiàn)率(32.3%)高于非浸潤性癌(20.0%)[13]。在本研究中共有浸潤性癌47例，可見微小鈣化灶30例(63.83%)；非浸潤性癌11例，可見微小鈣化灶6例(54.55%)。乳腺癌具有腫瘤異質(zhì)性，包含多種分子亞型，其治療方案及預后存在差異。乳腺癌患者遠期生存率不單單取決于腫瘤病理學分期，分子分型也對臨床診療和預后判斷也起著重要的作用[14]。ER、PR和HER2的表達與微小鈣化灶的形成之間的聯(lián)系尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)微小鈣化灶更常見于HER2陽性病例，少見于三陰性乳腺癌，原因可能與三陰性乳腺癌中導管原位癌的發(fā)病率低有關[15]。HER2是乳腺癌的主要致病基因，其高表達會導致乳腺腫瘤具備低分化、高增殖能力，更具侵襲性及轉(zhuǎn)移性[16]。ER的表達情況可以預判乳腺癌內(nèi)分泌治療的效果和患者預后。Arciero等[17]研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性、ER陰性較HER2陽性、ER陽性的乳腺癌患者更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，即使接受抗HER2靶向治療，總體生存率依舊較低。本研究中HER2陽性34例，微小鈣化灶組25例(71.43%)，非微小鈣化灶組有9例(39.13%)，存在差異；ER陽性36例，微小鈣化灶組23例(65.71%)，非微小鈣化灶組13例(56.52%)，存在差異；PR陽性30例，微小鈣化灶組20例(57.14%)，非微小鈣化灶組10例(43.48%)，存在差異。本研究發(fā)現(xiàn)，微小鈣化灶的出現(xiàn)對早期乳腺癌中HER2的表達有指導意義，微小鈣化灶與多受體陽性之間并無關聯(lián)；而三陰性乳腺癌中鈣化少見，應聯(lián)合其他檢查及病理活檢進行診斷。因此，早期識別HER2、ER表達情況對于適合抗HER2靶向治療的患者以及預測預后具有一定的臨床意義。

乳腺X射線攝影檢查鈣化灶的形態(tài)與受體表達的關系目前尚不明確。三微鈣化灶是乳腺癌微小鈣化的特征性表現(xiàn)，包括小桿狀(也稱短棒狀、小棒狀鈣化)、小叉狀(也稱分叉狀鈣化，包括Y狀、V狀、X狀等多種形態(tài))及泥沙狀鈣化灶(包括簇狀鈣化等多種形態(tài))，其中小桿狀及小叉狀鈣化多沿乳導管走形分布，同時出現(xiàn)沿導管分布的泥沙狀鈣化的情況時高度懷疑乳腺癌[6]。另有研究表示，在非線樣鈣化(包括泥沙狀及不規(guī)則鈣化等)病例組中，ER陽性率高于線樣鈣化(包括小桿狀、針狀、線狀等)病例組[18]。在本研究中，微小鈣化灶組納入35例患者，其中X射線攝影檢查可見泥沙狀鈣化20例(57.1%)，小桿狀13例(37.1%)，小叉狀14例(40.0%)，泥沙狀鈣化占比高于其他鈣化形態(tài)；ER陽性共23例，在泥沙狀鈣化20例中占16例，在無泥沙狀鈣化15例中占7例，差異有統(tǒng)計學意義，說明泥沙狀鈣化的出現(xiàn)與ER陽性相關，但與小桿狀、小叉狀鈣化的出現(xiàn)無明顯關聯(lián)；PR陽性共20例，在泥沙狀鈣化20例中占13例，小桿狀鈣化13例中占7例，小叉狀鈣化14例中占6例，說明PR表達與不同形態(tài)的鈣化灶均無關聯(lián)；HER2陽性25例，在泥沙狀鈣化20例中占17例，在無泥沙狀鈣化的15例中占8例，差異有統(tǒng)計學意義，說明泥沙狀鈣化的出現(xiàn)與HER2陽性相關，同時HER2陽性與小桿狀、小叉狀鈣化的出現(xiàn)無明顯關聯(lián)。

本研究為回顧性分析，以早期乳腺癌患者為目標人群，該群體人數(shù)相對較少，所選取符合入組條件的樣本量??；部分患者出于不同原因而分別在多家醫(yī)院反復就診治療，易出現(xiàn)就診機會性偏倚；乳腺癌治療時間長，部分患者受地域等因素影響無法堅持長期隨訪?；谏鲜鲈?，本研究樣本量較小，后期需要擴大樣本量并進行多中心研究，將入組病例依不同條件進行更詳細分組，進一步分析乳腺X射線攝影檢查微鈣化灶與不同病理類型及分子分型的關系，以及微小鈣化灶對預后預測的意義。

綜上所述，早期乳腺癌乳腺X射線攝影微小鈣化灶的出現(xiàn)與患者的年齡、發(fā)病部位、TNM分期、乳腺癌病理類型、ER陽性、PR陽性、BI-RADS分級等無關。HER2陽性與微小鈣化灶的出現(xiàn)有關；ER陽性和HER2陽性分別與泥沙狀鈣化的出現(xiàn)有關。