實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對于多囊卵巢綜合征患者排卵障礙的篩查效能

牛佳莉，陸美茵，劉 斌，

（1.遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)研究生院，廣東 珠海 519000；2.深圳市寶安區(qū)婦幼保健院生物樣本庫，廣東 深圳 518102）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡婦女常見的生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，影響5%～10%的育齡婦女，部分患者突出表現(xiàn)為排卵障礙[1，2]，其臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、不孕，還包括體重增加、多毛等[3，4]。有上述表現(xiàn)的患者均應(yīng)懷疑無排卵，而無排卵或少排卵是引起PCOS患者不孕的主要原因[2]，因此排卵障礙是PCOS 患者診斷和治療的重點(diǎn)內(nèi)容[1，5]。目前排卵障礙的診斷主要靠超聲檢查的長期和定期監(jiān)測，以確定無排卵和稀發(fā)排卵（每年≥3 個(gè)月不排卵者）[5]。采用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在PCOS 患者快速篩查出排卵障礙的高危人群，以進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測和早期治療，具有臨床價(jià)值。為此，本研究回溯調(diào)查了深圳市寶安婦幼保健院2019 年8 月-2021 年12 月的PCOS 患者，采用受試者工作特性曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析了抑制素B（inhibin B，INHB）、性激素及同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)對排卵障礙的篩查效能，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究回溯調(diào)查了深圳市寶安婦幼保健院2019 年8 月-2021 年12 月初次確診的140例PCOS 患者，年齡20～40 歲。將140 例PCOS患者按照臨床表現(xiàn)及超聲檢查分為有排卵障礙組與無排卵障礙組，另外140 例患者分為發(fā)現(xiàn)組（100例）和驗(yàn)證組（40 例），發(fā)現(xiàn)組包括有、無排卵障礙患者分別為56、44 例；驗(yàn)證組包括有、無排卵障礙患者各20 例。本研究經(jīng)深圳市寶安婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（文件號(hào)LLSC-2021-04-02-04）。因本研究是回溯調(diào)查，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，可免患者知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《多囊卵巢綜合征中國診療指南》（2018）：①少排卵或無排卵；②臨床表現(xiàn)為雄激素水平升高或高雄激素血癥；③多囊卵巢改變；④符合上述3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2 個(gè)，并排除其他導(dǎo)致雄激素水平升高的原因[5]。排卵障礙根據(jù)臨床癥狀及其檢查結(jié)果臨床診斷。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)初次診斷為PCOS，未經(jīng)任何治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管病變等其他不孕不育疾病的患者；②服用口服避孕藥避孕的患者。

1.4 方法 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）和實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)（LIS）收集患者臨床資料，包括月經(jīng)周期、年齡、懷孕和分娩次數(shù)、竇狀卵泡計(jì)數(shù)（antral follicle count，AFC）。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括血糖、胰島素、抗繆勒氏激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、INHB、Hcy、孕酮（progesterone）、睪酮（testosterone）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）和催乳素（prolactin，PRL）（在患者月經(jīng)周期的第3～5 天檢測，閉經(jīng)患者就診當(dāng)日采取其靜脈血）。胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型（homeostasis model assessment: insulin resistance，HOMA-IR）指數(shù)計(jì)算公式：HOMA-IR=（空腹胰島素×空腹葡萄糖）/22.5[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，用MedCalc 20.0.1軟件（MedCalc 軟件有限公司，比利時(shí)）對INHB、HOMA-IR 等實(shí)驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行ROC 分析，評(píng)估其對排卵障礙的篩查效能。通過Logistic 回歸分析INHB 與HOMA-IR、Hcy 聯(lián)合診斷排卵障礙的效能。

2 結(jié)果

2.1 有、無排卵障礙組臨床資料比較 有排卵障礙組和無排卵障礙組的INHB 與HOMA-IR 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組其他臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 有、無排卵障礙組臨床資料比較[n（%）]

表1（續(xù)）

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對發(fā)現(xiàn)組排卵障礙的篩查效能ROC 曲線顯示，INHB 診斷排卵障礙的靈敏度較高，特異度較低，AUC 為0.587；而HOMA-IR 診斷排卵障礙有較高的特異度，AUC 為0.618；此外，將兩者合并診斷排卵障礙的特異度及AUC 均有所提升。由于Hcy 對于PCOS 患者的妊娠結(jié)局有顯著影響[7]。因此，對該指標(biāo)進(jìn)行ROC 分析，結(jié)果顯示Hcy 診斷PCOS 患者排卵障礙的特異度高，但靈敏度較低。將INHB、HOMA-IR、Hcy 三者聯(lián)合進(jìn)行分析，其靈敏度及特異度均有所上升，且AUC 面積為0.661（P=0.003），有較高的診斷效能，見表2、圖1。

圖1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷發(fā)現(xiàn)組排卵障礙的ROC 曲線

表2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對發(fā)現(xiàn)組排卵障礙的篩查效能

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對驗(yàn)證組排卵障礙的篩查效能INHB 以≤75.20 pg/ml 為Cut-off 值時(shí)，INHB 診斷排卵障礙的靈敏度為65.00%，特異度為50.00%；HOMA-IR 以＞1.73 為Cut-off 值時(shí)，其診斷排卵障礙的靈敏度和特異度分別為55.00%、65.00%；Hcy以≤5.60 μmol/L 為Cut-off 值時(shí)，其診斷排卵障礙的靈敏度和特異度分別為15.00%、95.00%，進(jìn)一步證明了該模型的穩(wěn)定性，見表3。

3 討論

在對有無排卵障礙的PCOS 患者之間一般資料進(jìn)行比較時(shí)，有排卵障礙患者INHB 水平較低和HOMA-IR 水平較高的患者多于無排卵障礙患者，而兩組患者的年齡、AMH、孕產(chǎn)次、性激素以及AFC等均無顯著差異。在發(fā)現(xiàn)組中，將INHB、HOMA-IR、Hcy 三者聯(lián)合進(jìn)行ROC 分析時(shí)，其靈敏度及特異度為57.10%和70.10%，AUC 面積為0.661，且P=0.003?？梢?，將三者聯(lián)合使用時(shí)，對于PCOS 患者排卵障礙的篩查效能更高。驗(yàn)證組結(jié)果進(jìn)一步證明上述三者指標(biāo)對于PCOS 患者排卵障礙的篩查效能的可靠性。

女性排卵主要受下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)節(jié)，下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌促性腺激素釋放激素，作用于腺垂體釋放FSH 及LH。FSH 促進(jìn)卵巢卵泡發(fā)育，并進(jìn)一步產(chǎn)生雌激素，當(dāng)雌激素水平到達(dá)高峰時(shí)，反饋性抑制FSH 的分泌，但進(jìn)一步促進(jìn)了LH 的分泌。FSH 與LH 共同作用使得卵泡發(fā)育成熟并排卵[3，8]。除此之外，AMH、INHB、胰島素等激素也與育齡女性排卵密切相關(guān)[9，10]。本研究發(fā)現(xiàn)，INHB 和HOMA-IR 可作為篩選PCOS 患者排卵障礙的指標(biāo)，而Hcy 有助于提高診斷的準(zhǔn)確率。

PCOS 目前致病機(jī)制并未完全明確，但高雄激素血癥是目前PCOS 患者較為典型的臨床表現(xiàn)之一，PCOS 患者體內(nèi)雄激素水平的升高導(dǎo)致體內(nèi)芳香化酶活性降低，影響雌激素的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致排卵的異常[11，12]。PCOS 患者體內(nèi)激素如INHB 等分泌異常。本研究顯示，INHB 有助于患者中排卵障礙者的篩選。有研究發(fā)現(xiàn)[10，13]，PCOS 患者INHB 水平明顯高于健康人，且INHB 與女性排卵密切相關(guān)。INHB 作為中小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌的激素，其對于女性優(yōu)勢卵泡的選擇及排卵有著密切聯(lián)系，酸性FSH促進(jìn)INHB 的分泌，生成增多的INHB 則反饋性抑制FSH 的分泌。LH 與INHB 兩者的協(xié)同作用使雄激素水平進(jìn)一步升高，而雄激素水平的升高明顯抑制卵泡的成熟，阻止了優(yōu)勢卵泡排卵[14，15]。而本研究結(jié)果顯示，有排卵障礙的PCOS 患者INHB<74 pg/ml的占73.00%，這與INHB 的分泌機(jī)制密切相關(guān)，PCOS 患者多囊卵巢的卵泡多為未成熟的小卵泡，INHB 雖然為中小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，INHB分泌隨之增多，但有排卵障礙的PCOS 患者受體內(nèi)各種激素及代謝的影響，INHB 水平明顯降低。結(jié)合上述文獻(xiàn)，本研究關(guān)于INHB 對于篩選PCOS 患者排卵障礙的靈敏度≥65.00%的結(jié)果是合理的。

PCOS 患者排卵障礙除體內(nèi)激素水平紊亂以外，其內(nèi)分泌代謝也對其有著明顯影響[12]。本研究顯示，HOMA-IR 可作為PCOS 患者排卵障礙的篩查指標(biāo)。胰島素水平的升高或胰島素抵抗是PCOS 患者常見的病理生理基礎(chǔ)，胰島素可以提高腎上腺皮質(zhì)對于ACTH 的敏感性，并激發(fā)卵巢和肝臟中胰島素活性，降低性激素結(jié)合球蛋白水平，生成增多的胰島素可促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞中LH 激活的雄激素產(chǎn)生，使得PCOS 患者出現(xiàn)排卵障礙，導(dǎo)致月經(jīng)周期紊亂及不孕等[12，16，17]。因此，胰島素抵抗水平與PCOS 患者排卵障礙之間有密切聯(lián)系。結(jié)合上述文獻(xiàn)，本研究關(guān)于HOMA-IR 篩查排卵障礙患者特異度＞60.00%的結(jié)果是合理的。

Hcy 是在蛋氨酸代謝中產(chǎn)生的一種物質(zhì)，其在外周血的水平主要與亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的基因多態(tài)性相關(guān)[18，19]。由于外周血中Hcy 水平與MTHFR 基因功能，以及VitB6、VitB12、甲狀腺素及衰老均相關(guān)，其與女性生殖功能的關(guān)系越來越受到重視。有研究表明，Hcy 與女性不良妊娠結(jié)局相關(guān)，包括復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、子癇、先兆流產(chǎn)、妊娠期糖尿病等[18]。亦有研究稱[7]，PCOS 患者Hcy 水平的升高與胰島素抵抗及高雄激素血癥之間存在異性相關(guān)性，并導(dǎo)致PCOS 患者不良妊娠結(jié)局。本研究結(jié)果顯示Hcy 對于PCOS 患者排卵障礙的特異性為96.87%，可以明顯提高其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對于排卵障礙的診斷效能。

綜上所述，PCOS 患者INHB 及HOMA-IR 水平可作為篩查排卵障礙的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，Hcy 可提高診斷的準(zhǔn)確率。上述指標(biāo)的結(jié)合可應(yīng)用于PCOS 患者中排卵障礙的篩查，重點(diǎn)監(jiān)測和早期干預(yù)，以提升PCOS 患者生育率。