基于調(diào)節(jié)腸道菌群中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌研究現(xiàn)狀*

鄭拓拓 王夢杰 陳玉茹 張 臻 湯 艷 樊志敏

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)即大腸癌，是臨床常見的一種消化道惡性腫瘤。根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC)的全球癌癥統(tǒng)計(jì)(GLOBOCAN 2020)估算，在2020年全球癌癥死亡的主要原因中，結(jié)直腸癌所占比例為9.4%，僅次于肺癌位于第2位[1]。目前的治療手段主要包括手術(shù)、放療、化療與靶向治療等[2]，但都存在著許多自身不可避免的不良作用。中醫(yī)藥治療作為中國結(jié)直腸癌綜合治療的特有部分, 逐漸受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。且隨著宏基因組學(xué)及測序技術(shù)的發(fā)展，腸道菌群與結(jié)直腸癌相關(guān)性的研究也日益增多[3-5]。本文就腸道菌群對結(jié)直腸癌的影響、基于調(diào)節(jié)腸道菌群中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述，為深入研究中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌提供參考。

1 概述

正常人體內(nèi)的腸道細(xì)菌，數(shù)量可達(dá)1013～1014，種類超過1000多種，有“被遺忘的器官”與“人類第二基因組”[6, 7]之稱，與人體的營養(yǎng)吸收與代謝、免疫發(fā)育與反應(yīng)等生理活動(dòng)密切相關(guān)[8]?，F(xiàn)有研究證實(shí)，腸道菌群既可促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展，又可抑制結(jié)直腸癌的腫瘤活性[9]。腸道菌群失調(diào)促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的途徑有2種：①直接致癌；②通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、免疫抑制等機(jī)制間接致癌[10]。雖然目前對于結(jié)直腸癌所涉及的主要腸道菌尚未完全確定，但大腸桿菌[11-13]、脆弱擬桿菌[14]與核梭桿菌[15]在發(fā)病進(jìn)程中的重要性已被多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)所證實(shí)[16]。腸道菌群抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制主要有：①非特異性生理機(jī)制；②增強(qiáng)免疫防御功能[17]。

2 基于調(diào)節(jié)腸道菌群中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的研究現(xiàn)狀

20世紀(jì)80年代，中國微生態(tài)學(xué)奠基人魏曦教授[18]，將微生態(tài)概念首次引入中醫(yī)藥領(lǐng)域。幾十年以來，基于腸道微生態(tài)進(jìn)行的中醫(yī)科研工作在證候、舌診、臟腑相關(guān)性理論、中醫(yī)治法方藥等方面也取得了許多研究成果[19]，這為更好地指導(dǎo)臨床，運(yùn)用中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌，提高生存率，改善患者生活質(zhì)量，延長生命，提供了新方向、新途徑。

2.1 理論研究結(jié)直腸癌屬于中醫(yī)學(xué)“腸蕈”“腸風(fēng)”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，此病的主要病因包括飲食不節(jié)、外邪入侵、情志不暢、臟腑本虛等。此病之標(biāo)在于濕熱下注，火毒內(nèi)蘊(yùn)，氣滯血瘀，結(jié)而為腫；而正氣不足，脾腎虧虛則為此病之本[20]。隨著研究的深入，有中醫(yī)學(xué)者從腸道菌群的角度出發(fā)，逐漸對與結(jié)直腸癌相關(guān)的中醫(yī)理論有了新的認(rèn)識。

關(guān)于腫瘤病機(jī)不同醫(yī)家各有見解，國醫(yī)大師周仲瑛教授率先提出“癌毒”學(xué)說，認(rèn)為“癌毒”是腫瘤病機(jī)演變的核心，是誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的一類特異性致病因子，是毒邪之一[21]。陳海彬等[22]探討了癌毒理論與腸道菌群的聯(lián)系，從腸道菌群的角度闡述癌毒病機(jī)理論的科學(xué)內(nèi)涵與生物學(xué)基礎(chǔ)。另外，有學(xué)者提出，“土虛木郁”為誘發(fā)腺瘤癌變的關(guān)鍵病機(jī)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與分子生物學(xué)文獻(xiàn)，指出腸道菌群紊亂與“土虛”密切相關(guān)，膽汁酸分泌異常是“木郁”的微觀體現(xiàn)，“腸道菌群-膽汁酸互作”關(guān)系失衡與中醫(yī)“土虛木郁”病機(jī)相契合，從“腸道菌群-膽汁酸互作”角度探討了結(jié)直腸腺瘤癌變“土虛木郁” 病機(jī)的生物學(xué)內(nèi)涵[23]。

關(guān)于結(jié)直腸癌的中醫(yī)辨證分型，標(biāo)準(zhǔn)不一，證型也存在分歧，有學(xué)者從腸道菌群入手，為辨證分型尋找更強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。如徐超等[24]，將32例結(jié)直腸癌患者的證候特征與腸道菌群相聯(lián)系，通過進(jìn)行組成分析、組間差異分析等，發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌不同證候下，腸道菌群存在顯著的差異性，也探尋了在各個(gè)證候中不同菌群可作為生物學(xué)標(biāo)記物。初旭等[25]采用 16 SrDNA 測序技術(shù)，將濕熱蘊(yùn)結(jié)型結(jié)腸癌患者與健康人的糞便進(jìn)行分析，觀察到濕熱蘊(yùn)結(jié)型結(jié)腸癌與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，其中益生菌雙歧桿菌相對豐度減少，而條件致病菌大腸桿菌相對豐度升高。

因此，腸道菌群與結(jié)直腸癌的中醫(yī)病機(jī)、辨證分型有著密切的聯(lián)系，為確定治則治法、處方用藥提供理論依據(jù)，啟發(fā)研究者從多角度、多層次探討中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的可能機(jī)制。但目前其理論研究仍處于初級階段，仍需研究者接下來進(jìn)行大量臨床流調(diào)與動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 實(shí)驗(yàn)研究近來不斷有實(shí)驗(yàn)研究表明，中醫(yī)藥可基于調(diào)節(jié)腸道菌群對結(jié)直腸癌的預(yù)防及治療起到積極作用，主要通過糾正腸道菌群失調(diào)、增強(qiáng)機(jī)體免疫、減輕炎癥反應(yīng)等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)。

關(guān)于中藥單藥，呂方舟等[26]研究發(fā)現(xiàn)，中藥褐多孔菌可調(diào)節(jié)大腸癌小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，通過增加雙歧桿菌與乳酸桿菌，減少腸球菌與腸桿菌數(shù)量的方式來實(shí)現(xiàn)；羅磊[27]發(fā)現(xiàn)薄荷內(nèi)含有大量抗炎成分，薄荷醇飲食可顯著增加結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌模型小鼠產(chǎn)丁酸菌的豐度，抑制腸道炎癥向結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化。

在中藥復(fù)方的研究中，有研究表明，健脾解毒方能夠改善腸道菌群失調(diào)，抑制脾虛證荷瘤小鼠皮下瘤生長、提高外周血CD4+/CD8+比值、減少炎癥因子IL-17分泌，提示了健脾解毒方可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，來提高機(jī)體免疫力、減輕炎癥反應(yīng)[28]；最近，謝輝[29]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，消癌解毒方具有顯著的抗結(jié)直腸癌作用，可增加特定菌種如放線菌門、擬桿菌屬、普雷氏菌屬等菌群豐度，減少條件致病菌豐度，此外在實(shí)驗(yàn)中，消癌解毒方對缺乏正常腸道菌群的HCT-116移植瘤小鼠瘤體增長無明顯抑制作用，進(jìn)一步驗(yàn)證了消癌解毒方可依賴腸道菌群來發(fā)揮抗結(jié)腸癌的作用。

也有越來越多的實(shí)驗(yàn)研究開始著眼于聯(lián)合用藥治療結(jié)直腸癌的機(jī)制研究。叢龍杰[30]通過建立結(jié)直腸癌MC38荷瘤小鼠模型，驗(yàn)證了人參多糖聯(lián)合抗生素具有顯著的抗腫瘤作用，可促進(jìn)抗腫瘤作用菌群生長，調(diào)低由抗生素引起的對發(fā)揮抗腫瘤作用產(chǎn)生不利影響菌群的豐度，調(diào)節(jié)荷瘤小鼠腸道菌群多樣性。芪貞湯可通過增加結(jié)直腸炎相關(guān)癌癥(CAC)小鼠腸道菌群豐度，促進(jìn)益生菌，抑制致病菌，來發(fā)揮抗結(jié)直腸癌作用[31]。

綜上可看出，在實(shí)驗(yàn)研究中，不論是中藥單藥、中藥復(fù)方還是與他藥聯(lián)用，從調(diào)節(jié)腸道菌群方面，中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的療效是毋庸置疑的。但目前實(shí)驗(yàn)研究主要是以動(dòng)物模型為主，這使得研究成果與最終應(yīng)用于臨床還存在一定的差距，并且還無法確定中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群通過怎樣的信號通路與作用靶點(diǎn)達(dá)到抗腫瘤作用。因此，此類研究需要更先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)方法與更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，做更進(jìn)一步探討與研究。

2.3 臨床研究在結(jié)直腸癌的臨床治療中，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群的研究越發(fā)廣泛，主要集中于糾正結(jié)直腸癌術(shù)后患者腸道菌群失調(diào)、增強(qiáng)免疫機(jī)能、減少術(shù)后并發(fā)癥、緩解輔助化療毒副作用等，來改善患者生存質(zhì)量。

胡石甫等[32]將當(dāng)歸補(bǔ)血湯應(yīng)用于行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的圍手術(shù)期，研究結(jié)果表明，當(dāng)歸補(bǔ)血湯有助于維持腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡，緩解術(shù)后腸道菌群紊亂現(xiàn)象，改善機(jī)體免疫力。譚雅彬等[33]研究結(jié)果證實(shí)，健脾補(bǔ)腎方干預(yù)結(jié)直腸癌術(shù)后脾腎陽虛證患者具有一定的臨床療效，能夠促進(jìn)有益菌生長，抑制腸球菌屬、埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬等致病菌增殖，改善患者腸道微環(huán)境。另外，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群也逐漸應(yīng)用于緩解化療藥物所引起的腹瀉、腹痛等癥狀，來改善患者生存質(zhì)量。崔慶麗等[34]證實(shí)人參健脾丸治療伊立替康所致遲發(fā)性腹瀉有效，可降低血清中TNF-α、IL-6、IL-1β炎癥因子水平，且應(yīng)用細(xì)菌培養(yǎng)法和糞便涂片法證實(shí)，其能夠糾正腸道菌群失調(diào)、維護(hù)腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡。

關(guān)于調(diào)節(jié)腸道菌群，中西醫(yī)聯(lián)合治療在臨床研究中也取得了新進(jìn)展。有研究表明，對于Ⅱ期結(jié)直腸癌患者，濟(jì)生散聯(lián)合術(shù)后CapeOX化療治療方式與單化療治療方式相比，前者可降低白細(xì)胞減少等毒副反應(yīng)發(fā)生率，縮短術(shù)后化療患者胃腸功能恢復(fù)時(shí)間，前者雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌水平高于后者，大腸桿菌水平低于后者[35]。近來，王劍新等[36]驗(yàn)證了健脾解毒方加減聯(lián)合FOLFOX4化療方案可有效改善結(jié)直腸癌化療患者臨床癥狀，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群, 安全性較高，且能顯著降低患者糞便中腸球菌、大腸桿菌的數(shù)量，提升乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量及分泌型免疫球蛋白A(sIgA)水平，提示聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌化療患者腸道菌群失衡。

以上臨床研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥在改善結(jié)直腸癌患者生存質(zhì)量方面效果顯著，且與調(diào)節(jié)腸道菌群聯(lián)系密切。但二者之間的作用機(jī)制尚未明確，相關(guān)設(shè)計(jì)方案依然存在一些不足：臨床觀察指標(biāo)比較寬泛，目前缺乏較為標(biāo)準(zhǔn)的觀察指標(biāo)，在說明治療效果上缺乏說服力；評價(jià)調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)較單一，且主要集中于對乳酸桿菌與雙歧桿菌等益生菌的促進(jìn)作用，對腸球菌、大腸桿菌等有害菌的抑制作用，對其他與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密的菌種研究相對較少。因此，對于繼續(xù)開展高質(zhì)量、大樣本、深層次、系統(tǒng)化的臨床研究，仍需完善機(jī)制研究與療效有效性研究。

3 小結(jié)

人是一個(gè)有機(jī)整體，結(jié)直腸癌的發(fā)生不僅與局部邪氣聚積有關(guān)，與整體正虛邪實(shí)、陰陽失衡、氣血運(yùn)行失常等密切相關(guān)，而目前中醫(yī)結(jié)直腸癌研究多跟隨現(xiàn)代醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)，多聚集于基因表達(dá)、炎癥因子及相關(guān)受體等物質(zhì)基礎(chǔ)研究，從中醫(yī)理論出發(fā)對其病因病機(jī)、辨證論治、理法方藥、治未病等凸顯中醫(yī)特色研究較少。

腸道菌群與結(jié)直腸癌的發(fā)生演變及治療聯(lián)系密切且復(fù)雜。目前，腸道菌群依舊是結(jié)直腸癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。腸道菌群與中醫(yī)理論都體現(xiàn)了整體、變化、動(dòng)態(tài)平衡等特點(diǎn)，這啟發(fā)了越來越多的中醫(yī)工作者嘗試以腸道菌群為切入點(diǎn)，將其與中醫(yī)基礎(chǔ)理論中的整體觀、陰陽理論、正邪理論、藏象學(xué)說、中土思想等聯(lián)系起來[37, 38]，研究中醫(yī)藥相關(guān)理論及機(jī)制。已有的研究從多角度、多方面說明，中醫(yī)藥基于調(diào)節(jié)腸道菌群治療結(jié)直腸癌的可行性，拓展中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的視野，但其機(jī)制仍尚不明確。中藥所含成分復(fù)雜，腸道菌群影響因素多面，都為進(jìn)一步探討其機(jī)制增添了一定難度，但毋庸置疑研究空間巨大。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，如腸道類器官技術(shù)、培養(yǎng)組學(xué)及代謝組學(xué)等，為深入研究帶來了新技術(shù)、新方法，相信中醫(yī)藥基于調(diào)節(jié)腸道菌群治療結(jié)直腸癌將會(huì)取得更加豐富的成果。