聚乙二醇洛塞那肽聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷肥胖2型糖尿病

周英旎 石敏 賴(lài)敬波 李曉苗 劉向陽(yáng)

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（西安 710032）

隨著經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、人口老齡化和生活方式改變等多種因素，近30年來(lái)我國(guó)糖尿病患病率快速增長(zhǎng)。2015—2017年相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成人糖尿病患病率已經(jīng)高達(dá)11.2%，且肥胖和超重人群糖尿病患病率顯著增加［1］。對(duì)于肥胖的2 型糖尿病患者治療方案的選擇，除了考慮降糖療效外，同時(shí)需要兼顧減重、改善胰島素抵抗等多方面因素。盡管隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，降糖藥物種類(lèi)越來(lái)越多，但是存在每日需多次服用或者有增加體質(zhì)量等問(wèn)題，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）及其類(lèi)似物具有葡萄糖濃度依賴(lài)的刺激胰島素分泌、延緩胃排空、減重、促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增殖、保護(hù)心腎功能等作用［2-3］，近年來(lái)在糖尿病治療領(lǐng)域中的地位越發(fā)突出。聚乙二醇洛塞那肽（PEX168）是我國(guó)自主研發(fā)的長(zhǎng)效GLP-1 受體激動(dòng)劑，其作用機(jī)制與已批準(zhǔn)上市的艾塞那肽一致，但作用時(shí)間更長(zhǎng)，可每周給藥1 次，且有明顯減輕體質(zhì)量、改善胰島素抵抗等作用，極大提高了治療效果及依從性。目前關(guān)于PEX168 在新診斷肥胖2 型糖尿病患者中的療效與安全性報(bào)道較少，本研究通過(guò)在上述人群中使用PEX168，旨在探討PEX168 治療新診斷肥胖2 型糖尿病患者的有效性及安全性，為肥胖糖尿病患者治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科門(mén)診2021年10月至2022年4月共80 例新診斷的肥胖2 型糖尿病患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組和對(duì)照組。 其中對(duì)照組40 例（男21例，女19例），平均年齡為（47.2±12.1）歲。治療組40 例（男20 例，女20 例），平均年齡為（46.8 ±11.3）歲。兩組患者在年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、血糖、血壓、血脂等一般資料比較方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)：KY20182008-1 號(hào)），所有患者入組前均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2020 版）》中2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）新診斷或者已經(jīng)確診但未使用降糖藥超過(guò)3 個(gè)月以上；（3）性別不限，年齡18 ～65 歲（含），BMI 24.0 ～32.0 kg/m2，空腹血糖（FBG）＜11.0 mmol/L，7.5% ≤糖化血紅蛋白（HbA1c）≤11.0%，甘油三酯（TG）＜5.6 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)PEX168過(guò)敏；（2）1 型糖尿病；（3）有糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；（4）既往多次發(fā)生胰腺炎或者重度高脂血癥患者；（5）甲狀腺癌病史患者；（6）合并中重度心、肝、肺、腎疾病或任何可能影響研究結(jié)果的疾??；（7）備孕、孕期及哺乳期女性。

1.3 方法所有患者入組時(shí)均進(jìn)行糖尿病知識(shí)教育，指導(dǎo)其合理飲食及運(yùn)動(dòng)管理，同時(shí)培訓(xùn)患者進(jìn)行正規(guī)的自我血糖監(jiān)測(cè)。對(duì)照組給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20023370）500 mg，口服，每天3 次。治療組給予二甲雙胍（用法用量同對(duì)照組）聯(lián)合PEX168（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格0.5 mL：200 μg，批號(hào)：512200203）0.2 mg，皮下注射，1 次/周。兩組患者均治療12 周。

1.4 觀察指標(biāo)治療前和治療后檢測(cè)所有患者的血糖、血脂、血壓、體質(zhì)量、尿酸等一般指標(biāo)的變化。采用VARIANTⅡ型高壓液相儀（美國(guó)伯樂(lè)公司）檢測(cè)HbA1c；MAGLUMI 4000 型全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（廈門(mén)海菲生物技術(shù)有限公司）檢測(cè)空腹胰島素（FINS）。采用CKD-EPI 公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），HOMA-IR，HOMA-β 計(jì)算公式分別為HOMA-IR=FBG × FINS/22.5，HOMA-β=20 ×FINS/（FBG-3.5）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示。兩兩比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 按照研究方案治療12 周后，治療組有2 例退出研究，對(duì)照組有4 例退出。以上患者均因?yàn)閭€(gè)人原因未能完成研究。

2.2 血糖及胰島細(xì)胞功能變化兩組患者治療后FBG、PBG、HbA1c、HOMA-IR 均較治療前下降，且治療組上述指標(biāo)改善程度優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。雖兩組患者經(jīng)治療12 周后HOMA-β 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均較基線水平有所改善。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血糖及胰島細(xì)胞功能比較Tab.1 Blood glucose and islet cell function between the two groups±s

表1 兩組患者治療前后血糖及胰島細(xì)胞功能比較Tab.1 Blood glucose and islet cell function between the two groups±s

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與同期對(duì)照組比較，bP ＜0.05

觀察指標(biāo)治療前FBG（mmol/L）PBG（mmol/L）HbA1c（%）HOMA-IR HOMA-β治療后FBG（mmol/L）PBG（mmol/L）HbA1c（%）HOMA-IR HOMA-β對(duì)照組治療組t 值P 值8.70 ± 1.20 13.70 ± 2.20 8.70 ± 0.90 3.90 ± 1.59 39.63 ± 15.83 8.40 ± 0.90 14.10 ± 2.20 8.80 ± 0.90 3.91 ± 1.61 42.62 ± 15.48 1.09-0.828-0.774-0.025-0.821 0.279 0.410 0.442 0.980 0.414 7.50 ± 0.70a 10.10 ± 1.90a 7.70 ± 0.50a 2.91 ± 0.72a 45.29 ± 13.19a 6.70 ± 0.70ab 9.10 ± 1.50ab 7.20 ± 0.50ab 2.07 ± 0.54ab 43.94 ± 12.85 4.532 2.411 4.268 5.722 0.445＜0.001 0.018＜0.001＜0.001 0.657

2.3 BMI、血壓及生化指標(biāo)變化治療后兩組患者BMI、SBP、DBP、TG、TC、UA 均較前下降，且治療組下降幅度明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而對(duì)照組LDL-C 較前無(wú)明顯降低，治療組LDL-C 較前下降明顯（P＜0.05）。兩組患者在治療后eGFR 均較治療前改善，治療組上升到（88.7 ± 17.60）mL/（min·173 m2），對(duì)照組上升到（84.76 ± 21.40）mL/（min·173 m2），其中治療組用藥前后eGFR改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較Tab.2 Biochemical indexes of patients in each group ±s

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較Tab.2 Biochemical indexes of patients in each group ±s

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與同期對(duì)照組比較，bP ＜0.05

觀察指標(biāo)治療前BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）eGFR［mL/（min·173 m2）］UA（μmol/L）治療后BMI（kg/m2）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）eGFR［mL/（min·173 m2）］UA（μmol/L）對(duì)照組治療組t值P值27.30±1.60 137.00±7.00 86.00±5.00 4.84±1.07 3.04±1.03 1.07±0.24 3.43±0.96 80.80±19.80 397.00±73.00 27.90±2.50 139.00±9.00 85.00±4.00 4.55±0.74 3.00±0.80 1.09±0.30 3.81±0.91 79.00±18.50 382.00±91.00-1.256-0.900 1.115 1.389 0.181-0.213-1.767 0.398 0.786 0.213 0.371 0.268 0.169 0.857 0.832 0.081 0.692 0.435 26.60±1.50a 136.00±7.00a 83.00±3.00a 2.28±0.39a 4.36±0.74a 1.18±0.26a 3.33±0.82 84.76±21.40 373.00±49.00a 25.80±2.00ab 132.00±6.00ab 79.00±3.00ab 1.73±0.47ab 3.85±0.65ab 1.38±0.29ab 2.93±0.74ab 88.70±17.60a 347.00±36.00ab 2.122 2.392 6.830 5.480 3.127-3.179 2.240-1.867 2.695 0.037 0.019＜0.001 0.003＜0.001 0.002 0.028 0.066 0.009

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組中均有患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，其中治療組惡心3 例，腹瀉1 例，心悸1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率13.1%。對(duì)照組腹瀉2 例，惡心2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率11.1%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且胃腸道不良反應(yīng)均為輕度，可耐受，堅(jiān)持治療2 ～4 周后自行緩解。治療過(guò)程中所有患者未發(fā)生低血糖、肝、腎功能異常等。

3 討論

隨著城市化進(jìn)程的加快及靜態(tài)生活方式的流行，近年來(lái)我國(guó)糖尿病患病率逐年增加，且肥胖及超重人群糖尿病患病率顯著增加［1］，2017年數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，25 kg/m2≤BMI ≤30 kg/m2糖尿病患病率為13.8%，BMI ≥30 kg/m2者糖尿病患病率高達(dá)20.1%［4］。而肥胖可加重患者的胰島素抵抗，使2 型糖尿病的心血管、腎病等各類(lèi)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)展速度及危害顯著增加［5-6］。因此，對(duì)于肥胖的2 型糖尿病治療策略的選擇除了著眼于其優(yōu)秀的降糖效果外，還需關(guān)注其在減重、改善胰島素抵抗，減少糖尿病并發(fā)癥等方面的表現(xiàn)［7］。

GLP-1 是人體重要的腸道激素，主要由回腸和結(jié)腸中的L 細(xì)胞分泌，在維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)中起到雙向調(diào)節(jié)的作用：在高血糖狀態(tài)下，GLP-1 與胰島β 細(xì)胞特異性受體結(jié)合后，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺（cAMP）合成增加，通過(guò)Ca2+內(nèi)流刺激胰島素分泌，同時(shí)還可有效抑制胰高血糖素的分泌。而當(dāng)機(jī)體血糖降低時(shí)，GLP-1 對(duì)血糖的抑制作用消失，可減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。此外因其受體廣泛分布于胰腺外、肝臟、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)部位，GLP-1還有增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成，促進(jìn)胰島β 細(xì)胞復(fù)制和再生，并抑制其凋亡，抑制胃排空及食欲、心血管保護(hù)等作用［8-11］。而研究［12］發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中，GLP-1的分泌存在明顯缺陷，且肥胖2 型糖尿病患者GLP-1水平低于正常體質(zhì)量患者。因此，本研究在肥胖的T2DM 患者中使用長(zhǎng)效GLP-1 受體激動(dòng)劑PEX168聯(lián)合二甲雙胍治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12 周后兩組患者的FBG、PBG、HbA1c 均較基線水平下降，在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加PEX168 治療可以使HbA1c 在終點(diǎn)時(shí)下降幅度達(dá)1.6%，HbA1c ＜7%比例占36.8%，這與GAO 等［13］研究結(jié)果一致。良好的血糖控制，靈活的注射方式及較長(zhǎng)時(shí)間的用藥間隔使得患者依從性大大增加，可以進(jìn)一步提高血糖達(dá)標(biāo)率。此外，治療組患者BMI 較對(duì)照組明顯下降，經(jīng)12 周治療后平均減重約3.3 kg，提示PEX168 在肥胖的2 型患者中有良好的降糖及減重效果。在GAO 等［13-14］研究中顯示，不同劑量PEX168 聯(lián)合二甲雙胍治療后患者血脂、血壓等指標(biāo)較對(duì)照組比無(wú)明顯改善，但本研究發(fā)現(xiàn)治療組12 周后血脂、血壓水平較對(duì)治療前顯著降低，且上述指標(biāo)較對(duì)照組改善明顯。提示PEX168 可有效調(diào)節(jié)肥胖糖尿病患者的血脂譜，對(duì)血壓也具有一定調(diào)控作用。上述結(jié)果的不一致性可能與入組人群BMI 不同有關(guān)，本試驗(yàn)入組患者BMI 為24.0 ～32.0 kg/m2，而在GAO 等相關(guān)研究中入組患者BMI 跨度較大（20.0 ～40.0 kg/m2），此外該研究的主要終點(diǎn)是HbA1c 從基線到24 周的變化。由于整個(gè)研究的設(shè)計(jì)都集中在這一主要終點(diǎn)上，因此可能不利于觀察洛塞那肽對(duì)體質(zhì)量的影響。陶婭等［15］研究發(fā)現(xiàn)GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽可以明顯改善糖尿病患者腎臟功能，本研究發(fā)現(xiàn)使用PEX168 治療12 周后，eGFR治療較治療前明顯升高，與陶婭等研究結(jié)果一致，提示PEX168 有腎臟保護(hù)作用。其可能機(jī)制除了血糖、血壓、體質(zhì)量的良好控制外，還可能通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制縮血管因子釋放、血小板活化等途徑減輕糖尿病腎病患者的微血管并發(fā)癥［16-18］。同時(shí)其對(duì)RASS 系統(tǒng)的影響以及抑制促炎信號(hào)通路和活性氧的形成對(duì)于糖尿病腎病改善亦起到一定作用［19］。本研究中，兩組患者的HOMA-IR 均較前改善，且治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，雖經(jīng)12 周治療后兩組患者HOMA-β 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均較基線水平有所改善，提示PEX168能夠調(diào)節(jié)胰島素分泌和改善胰島素抵抗。此外，超重、肥胖可引起高尿酸血癥［20］，而糖尿病患者多數(shù)合并尿酸代謝障礙，高尿酸血癥是胰島素抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而胰島素抵抗通過(guò)調(diào)節(jié)尿酸代謝相關(guān)蛋白來(lái)增加尿酸重吸收，減少尿酸排泄［21］。目前的降糖藥物絕大部分只是針對(duì)性的降糖，而對(duì)尿酸無(wú)明顯改善。本研究發(fā)現(xiàn)治療組在12 周后尿酸水平較用藥前明顯下降，且降尿酸效果優(yōu)于對(duì)照組，這可能與用藥后脂聯(lián)素水平升高及GLP-1 改善腎小球系膜增生、減少足細(xì)胞損傷等作用相關(guān)［22-24］。

關(guān)于GLP-1 受體激動(dòng)劑，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，另外亦可能使急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，但較為少見(jiàn)［25］。有研究［26］顯示GLP-1 受體激動(dòng)劑胃腸道反應(yīng)多為輕、中度，可自行緩解。本研究發(fā)現(xiàn)兩組中均有部分患者在用藥初期出現(xiàn)惡心、腹瀉等癥狀，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異，均未經(jīng)特殊處理自行緩解，且在治療過(guò)程中無(wú)低血糖、胰腺炎等事件發(fā)生，提示PEX168 在治療糖尿病患者中有較好的耐受性。

綜上所述，PEX168 聯(lián)合二甲雙胍在肥胖的T2DM 患者中，除了有可靠的降糖療效外，還能夠改善胰島β 細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血脂、血壓、減輕體質(zhì)量，具有心血管及腎臟獲益，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，具有良好的安全性和耐受性。但本研究存在不足之處在于觀察時(shí)間較短，且樣本量小，缺乏對(duì)不同BMI 人群的分層分析，因此在下一步的工作中將會(huì)擴(kuò)大樣本，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，同時(shí)對(duì)不同BMI 人群進(jìn)行分層研究，爭(zhēng)取獲得更多的關(guān)于GLP-1 受體激動(dòng)劑在糖尿病患者中的臨床證據(jù)。

【Author contributions】ZHOU Yingni and SHI Min analyzed the data and contributed to the article，which was revised by LAI Jingbo and LI Xiaomiao. LIU Xiangyang designed the study and reviewed the paper. All authors read and approved the final manuscript submitted.