血清前列腺特異抗原正常的前列腺癌6例報告及文獻復(fù)習

岳 霄，王東明，李傳貴，王 強，黃志華，閆 靜，許秋晨

(保定市第一中心醫(yī)院：1.尿外一科；2.急診科；3.靜配中心，河北保定 071000)

前列腺癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率居男性惡性腫瘤第2位，在我國隨著人口老齡化以及飲食習慣的改變發(fā)病率在逐步升高。前列腺癌的早期診斷依賴于前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)檢測，最終確診則需要經(jīng)前列腺穿刺活檢病理確診。PSA是一種糖蛋白，由前列腺上皮細胞分泌到前列腺導(dǎo)管內(nèi)，為前列腺癌重要標志物之一[1]，但其只具有組織器官特異性，而不具有前列腺癌特異性[2]，包括炎癥、前列腺按摩、膀胱鏡檢查、前列腺體積等諸多因素均可以影響其結(jié)果。對于不同PSA水平下的前列腺癌檢出率亦存在差異。對于PSA水平正常是否進行前列腺穿刺活檢多取決于肛門指診及影像學(xué)是否異常。在臨床工作中我們時常會遇到PSA水平正常而經(jīng)穿刺活檢或經(jīng)尿道手術(shù)病理證實為前列腺癌的情況。此類患者常因為PSA篩查水平正常未行進一步磁共振或前列腺穿刺檢查而貽誤診斷。本文將結(jié)合相關(guān)文獻回顧性分析在我院行經(jīng)會陰前列腺穿刺活檢或經(jīng)尿道前列腺手術(shù)病理確診前列腺癌而PSA水平正常的6例患者的臨床資料，旨在找到具有協(xié)助診斷意義的指標和高危因素，提高前列腺癌的診斷水平。

1 病例資料

1.1 病例1患者男性，78歲，主因尿頻、尿急、排尿困難2年入院。體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI) 28.4,血甘油三酯2.87 mmol/L,血膽固醇7.28 mmol/L。彩超提示前列腺2.6 cm ×4.5 cm×3.6 cm，形態(tài)規(guī)整，回聲均勻，伴有鈣化?？偳傲邢偬禺惪乖?total prostate specific antigen，tPSA)2.66 ng/mL、游離前列腺特異抗原(free prostate specific antigen，fPSA) 0.64 ng/mL。行經(jīng)尿道前列腺等離子切除術(shù)，術(shù)后病理示：前列腺腺泡腺癌 Gleason評分3+3=6。國際泌尿病理學(xué)會(International Society of Urological Pathology，ISUP)預(yù)后分級分組1組。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-。

1.2 病例2患者男性，69歲，主因腰痛1個月入院。BMI 30.3,血甘油三酯3.51 mmol/L，血膽固醇1.35 mmol/L。入院后查泌尿系彩超提示：前列腺大小6.7 cm ×5.9 cm ×5.8 cm，形態(tài)不規(guī)整，表面結(jié)節(jié)感，凸向膀胱內(nèi)，腺體層次分界不清，實質(zhì)回聲不均，內(nèi)可見強回聲斑。左腎積水。tPSA 2.05 ng/mL，fPSA 0.46 ng/mL。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)：前列腺占位性病變，侵犯精囊，考慮惡性腫瘤。膀胱后壁受侵可能，盆腔淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移。遂查增強MRI提示：前列腺占位性病變，侵犯精囊，考慮惡性腫瘤。臨近直腸前壁及直腸系膜受累，膀胱后壁受侵可能。盆腔淋巴結(jié)腫大，考慮轉(zhuǎn)移。雙側(cè)神經(jīng)血管束(neurovascular bundle，NVB)增粗。進一步行經(jīng)會陰前列腺系統(tǒng)穿刺活檢病理提示：高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌；局灶可見極少量異形小腺泡，不除外伴有前列腺腺泡腺癌可能。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-、CgA+、CK7-、CK20-、CD569(部分+)、GAFA3-、Syn+。骨顯像未見骨轉(zhuǎn)移征象。

1.3 病例3患者男性，74歲，主因尿頻、尿急2年入院。BMI 23.2,血甘油三酯0.93 mmol/L，血膽固醇4.05 mmol/L。泌尿系彩超：前列腺3.9 cm×5.3 cm×3.8 cm，回聲欠均勻，內(nèi)可見強回聲斑。tPSA 2.46 ng/mL，fPSA 0.75 ng/mL。MRI平掃+DWI：前列腺增大，外周帶局限性低信號1.1 cm。DWI高信號，ADC低信號，雙側(cè)NVB對稱，多參數(shù)核磁共振的前列腺影像報告和數(shù)據(jù)評分系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system，PIRADS)4級。血精性精囊炎不能除外。行經(jīng)會陰前列腺系統(tǒng)穿刺病理提示；符合腺泡腺癌Gleason評分3+3=6。ISUP分組1組。患者行前列腺癌根治術(shù)。術(shù)后病理：前列腺腺泡腺癌 Gleason評分3+3=6。累及范圍：體部、尖部、前列腺外侵犯+，纖維被膜累及+，脈管內(nèi)癌栓-，神經(jīng)侵犯-，雙側(cè)精囊腺-，雙側(cè)輸精管-，尿道-，切緣+，Gleason評分3+3=6。

1.4 病例4患者男性，78歲，以尿頻、尿急5年之主訴入院。BMI 29.5,血甘油三酯3.07 mmol/L，血膽固醇2.76 mmol/L。彩超示：前列腺4.1 cm×5.1 cm×4.0 cm，包膜光滑，內(nèi)可見強回聲。tPSA 3.28 ng/mL，fPSA 0.80 ng/mL。行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)。術(shù)后病理：前列腺腺泡腺癌 Gleason評分5+5=10。 ISUP分組第5組。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-、CK+、Syn-、CD56-、Ki-67(熱點區(qū)域15%)。術(shù)后1個月查前列腺MRI平掃+DWI，提示前列腺左側(cè)部結(jié)節(jié)，稍長T1稍長T2信號，DWI高信號，ADC低信號，大小1.4 cm×1.0 cm，PIRADS 4級，前列腺增生、前列腺炎、精囊腺炎。

1.5 病例5患者男性，66歲，因尿頻、尿急10年，血尿2 d入院。BMI 21.7，血甘油三酯0.88 mmol/L，血膽固醇6.22 mmol/L。彩超示：前列腺4.0 cm×4.5 cm×3.9 cm，包膜光滑，可見強回聲。膀胱憩室，前列腺增大伴鈣化。tPSA 0.64 ng/mL,fPSA 0.31 ng/mL。行經(jīng)尿道前列腺切除+膀胱憩室切除術(shù)，病理示：膀胱壁組織，大部分被覆尿路上皮，局部血管擴張，充血，炎細胞浸潤。前列腺組織大部分為前列腺增生，局部為腺泡腺癌Gleason評分 3+3=6。ISUP分組第1組。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-。

1.6 病例6患者男性，81歲，因排尿困難，尿頻3年，間斷肉眼血尿2 d入院。BMI 20.6，血甘油三酯2.25 mmol/L，血膽固醇4.22 mmol/L。彩超示：前列腺3.4 cm×5.2 cm×3.3 cm，包膜光滑，形態(tài)規(guī)整，內(nèi)可見強回聲。前列腺增大伴鈣化。tPSA 2.8 ng/mL,fPSA 0.49 ng/mL。行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)，術(shù)后病理示：前列腺腺泡腺癌 Gleason評分 3+3=6。ISUP分組第1組。P504S+、PSA+、P63-、34βE12-。

2 結(jié) 果

6例男性患者年齡分布66～81歲。2例前列腺穿刺確診，4例前列腺電切術(shù)后病理確診。5例因排尿癥狀就診，1例因前列腺腫瘤侵犯膀胱后壁引起左腎積水導(dǎo)致腰痛就診，影像學(xué)考慮局部晚期伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。3例血甘油三酯偏高，1例血膽固醇偏高，1例二者均偏高，1例正常。3例BMI指數(shù)高于正常。3例骨顯像陰性，另外3例未查。前列腺特異抗原密度(prostate specific antigen density，PSAD) 0.017～1.215。其中病理提示混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者PSAD最低0.017。彩超提示前列腺形態(tài)不規(guī)整2例，回聲不均勻2例，形態(tài)不規(guī)整且回聲不均勻1例，所有6例均提示鈣化。3例未行磁共振檢查，在另外3例行磁共振檢查中2例磁共振提示結(jié)節(jié)，PIRADS 4級。1例PIRADS 5級，并提示侵犯精囊腺、直腸、膀胱后壁、雙側(cè)NVB增粗、盆腔淋巴結(jié)腫大。5例病理提示前列腺腺泡腺癌，1例提示高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。4例Gleason評分3+3=6，1例5+5=10。具體資料見表1。

表1 6例血清PSA正常的前列腺癌患者臨床資料

3 討 論

前列腺癌大多無特征性癥狀，部分早期前列腺癌癥狀多與前列腺增生相似，患者因出現(xiàn)排尿癥狀就診發(fā)現(xiàn)。有的晚期患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀或局部侵犯壓迫導(dǎo)致相關(guān)癥狀而發(fā)現(xiàn)，所以大多數(shù)患者很難引起重視。那些沒有癥狀的患者只能依靠PSA篩查發(fā)現(xiàn)，目前首選 PSA 作為前列腺癌篩查手段，PSA的臨界值為 4.0 ng/mL。不推薦單獨使用彩超、磁共振以及肛門指診進行前列腺癌篩查[3]。但是對于那些PSA水平正常的前列腺癌患者就更容易漏診，如何進一步找到其高危因素作為參考指標顯得尤為重要。本研究中5例患者因排尿癥狀進一步檢查時確診，1例因前列腺腫瘤侵犯膀胱后壁引起左腎積水導(dǎo)致腰痛就診，影像學(xué)考慮局部晚期伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在臨床工作中對于某些特殊臨床表現(xiàn)患者，比如出現(xiàn)腎積水考慮外部壓迫所致并導(dǎo)致相關(guān)腰痛者，出現(xiàn)骨痛或者排便性狀變化或者血便等情況者，即使PSA處于正常水平我們?nèi)匀灰⒁饨Y(jié)合影像學(xué)檢查對其做出綜合判斷，尤其對于那些進入前列腺癌高發(fā)年齡段的患者。

有研究證明前列腺癌患者存在不同類型的血脂代謝異常變化。與甘油三酯正相關(guān)，與膽固醇水平負相關(guān)，其機制可能為血清膽固醇對于維持細胞正常的生理功能有著重要的意義，當機體內(nèi)的膽固醇水平低下時，正常細胞的生長過程受到干擾，導(dǎo)致細胞異常增殖發(fā)生癌變，體內(nèi)免疫細胞的生物膜穩(wěn)定性受到影響，影響了機體的免疫防御機能，腫瘤細胞得以快速生長、增殖[4]。在本病例中有3例血甘油三酯偏高，1例血膽固醇偏高，1例二者均偏高，1例正常。高甘油三酯血癥可作為PSA正常水平特殊群體前列腺癌的一項高危因素。趙松濤等[5]對147例前列腺穿刺活檢病理證實為前列腺癌的患者進行回顧性分析，證明了BMI指數(shù)升高是高危前列腺癌的危險因素。本研究中3例BMI指數(shù)高于正常，其中1例Gleason評分5+5=10，1例為高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，這與趙松濤等[5]的研究相符。因此對于PSA正常水平群體中是否需要進一步穿刺活檢，BMI有一定參考價值。

有相關(guān)文獻證明了PSA與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[6]，但少有關(guān)于PSA水平正常群體骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率的文獻報道。本研究中3例骨顯像陰性，另外3例未查。這一群體患者是否有獨立的骨轉(zhuǎn)移高危因素尚待研究。本研究中PSAD 0.017～1.215，1例前列腺高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌tPSA 2.05 ng/mL,fPSA 0.24 ng/mL,PSAD 0.017。由于PSA 由前列腺腺泡和導(dǎo)管上皮細胞產(chǎn)生分泌，當這些細胞破壞后，PSA 就被釋放入血，引起血清 PSA 升高。有報道PSAD 與穿刺后 Gleason評分呈正相關(guān)。前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌沒有腺泡結(jié)構(gòu)的破壞，故其血清 PSA 水平一般為正常水平[7]。 因此對于特殊病理類型的前列腺癌要引起臨床重視，在診斷上要綜合考慮，避免漏診。

6例病例中彩超提示形態(tài)不規(guī)整2例，回聲不均勻2例，形態(tài)不規(guī)整且回聲不均勻1例，所有6例均提示鈣化。前列腺鈣化對于前列腺癌不具有特征性診斷意義，但鈣化點的數(shù)目以及特定大小的鈣化點占比可能是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[8]。對于彩超下前列腺癌的聲像特點，王小燕等[9]對經(jīng)病理證實的122例前列腺癌患者進行了總結(jié)，前列腺癌在不同的局部分期下超聲表現(xiàn)各有特點：對于早期局限于前列腺內(nèi)肛門指診不能觸及的前列腺癌，可見外腺區(qū)小低回聲結(jié)節(jié)且回聲不均，但診斷價值不高；對于肛門指診可觸及結(jié)節(jié)但仍局限于前列腺內(nèi)的前列腺癌外腺區(qū)見低回聲帶、低及近等回聲結(jié)節(jié)；對于包膜外侵的前列腺癌主要表現(xiàn)為大范圍低回聲，整個腺體的彌漫性病變，內(nèi)外腺體分界不清，形態(tài)不規(guī)整，包膜不完整，局部外凸結(jié)節(jié)等。對于彩超提示前列腺多發(fā)鈣化以及出現(xiàn)上述特殊回聲表現(xiàn)者，筆者認為應(yīng)該進一步結(jié)合其他檢查避免漏診。在前列腺癌MRI診斷方面，高杰等[10]回顧性總結(jié)了術(shù)前有前列腺多參數(shù)MRI檢查結(jié)果并且病理確診的318例前列腺癌患者的資料，證明了術(shù)前PIRADS分級對于術(shù)后病理特征，如Gleason評分、pN分期均顯著相關(guān)。該6例病例中有3例未行磁共振檢查，在另外3例行磁共振檢查中2例磁共振提示結(jié)節(jié)，PIRADS 4級。1例PIRADS 5級，并提示侵犯精囊腺、直腸、膀胱后壁、雙側(cè)NVB增粗、盆腔淋巴結(jié)腫大?？梢娗傲邢俚腗RI檢查PIRADS分級在前列腺癌的診斷中具有重要意義。

6例中5例提示前列腺腺泡腺癌，1例提示高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，伴有前列腺腺泡腺癌。混合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌-腺泡性腺癌罕見，是前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的一種分類，2014年由國際前列腺癌基金會提出[11]，這是一種少見的雙向性癌，具有 2 種不同形態(tài)學(xué)癌的成分:一種是神經(jīng)內(nèi)分泌的成分；另外一種是普通型腺泡性腺癌，罕見情況下腺癌可以是導(dǎo)管癌或其他變異亞型的癌，最常見的是混合性小細胞癌-腺泡性腺癌[12]，它在生物學(xué)行為上具有高度侵襲性，預(yù)后差。對于PSA水平正常的前列腺癌在本研究病例中的Gleason評分表現(xiàn)為“低分+高分”，4例Gleason評分3+3=6，1例5+5=10，因PSA由前列腺導(dǎo)管上皮細胞分泌，只具有組織特異性不具有腫瘤特異性，在前列腺組織內(nèi)PSA水平與腫瘤惡性程度反向相關(guān)，在血液中則因惡性度及侵襲性增強使PSA水平升高。因此對于那些PSA水平正常的高分化前列腺癌是由于組織侵襲性低導(dǎo)致血液中的PSA水平?jīng)]有升高；另一種低分化的情況則可能由于組織侵襲性強，此類患者病情發(fā)展迅速，前列腺上皮細胞已失去分泌 PSA 的功能。

總之，PSA水平正常的前列腺癌患者有如下特點：多為中老年男性發(fā)??；沒有特征性癥狀，部分患者是因為排尿癥狀就診，少數(shù)由于前列腺癌相關(guān)并發(fā)癥癥狀就診；多發(fā)生于肥胖高甘油三酯血癥患者，發(fā)病率與血膽固醇水平呈負相關(guān)。此類患者目前多數(shù)會按照良性前列腺增生手術(shù)處理，在術(shù)后病理意外發(fā)現(xiàn)。少部分因為磁共振檢查異常進一步穿刺確診。部分為低危，部分為惡性度高或特殊類型癌?；旌闲陨窠?jīng)內(nèi)分泌癌PSA水平多正常，具有高度侵襲性，預(yù)后差。在臨床工作中要重視前列腺癌相關(guān)并發(fā)癥癥狀的鑒別：可將BMI、血甘油三酯及血膽固醇水平等因素作為PSA正常水平患者是否進一步穿刺的參考指標；彩超有一定診斷意義，MRI檢查PIRADS分級在前列腺癌的診斷中具有重要意義。在具有上述高危因素的PSA正常水平群體可考慮積極檢查提高檢出率。這一類型患者部分為高?；蛘咛厥忸愋桶?，值得引起重視。此類型病例文獻中尚未見大宗病例研究。本文總結(jié)的病例數(shù)量有限，沒有預(yù)后和后續(xù)治療情況隨訪，在今后的研究中還需要進一步積累臨床資料完善研究方案。期待能找到更多有價值的參考指標不斷提高此類型患者的診斷水平。