肌成纖維細胞在糖尿病牙周炎牙周傷口愈合中作用的研究進展

陶朝宇，趙月萍

肌成纖維細胞在糖尿病牙周炎牙周傷口愈合中作用的研究進展

陶朝宇1,2，趙月萍1,2

1.暨南大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510000；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔科，廣東廣州 510630

牙周炎導(dǎo)致牙周支持組織喪失，是成年人牙齒喪失的重要原因，嚴重影響人們的生活質(zhì)量。目前臨床多通過牙周手術(shù)再生牙周組織或憑借種植手術(shù)恢復(fù)缺失牙，與單純牙周炎相比，糖尿病牙周炎由于其高炎癥及高血糖環(huán)境，常出現(xiàn)牙周手術(shù)和種植手術(shù)術(shù)后患者傷口愈合延遲。肌成纖維細胞作為傷口愈合的關(guān)鍵細胞，通過產(chǎn)生細胞外基質(zhì)和介導(dǎo)物理收縮參與傷口愈合。本文主要對肌成纖維細胞在糖尿病牙周炎的牙周傷口愈合過程中的作用進行綜述。

肌成纖維細胞；糖尿病；牙周炎；牙周傷口愈合；糖基化終末產(chǎn)物

傷口愈合是一個復(fù)雜的過程，包括凝血、炎癥、增殖及傷口周圍組織的重塑四個階段。在第一階段，組織受到損傷時通過血小板的聚集、血管的收縮等使血液凝集。隨后，局部的炎癥環(huán)境促進炎癥細胞等浸潤，并刺激巨噬細胞分化，將細胞內(nèi)的細菌和組織碎片吞噬分解，防止病原微生物在體內(nèi)擴散。與此同時，炎癥環(huán)境促進成纖維細胞分化為肌成纖維細胞[1]，也意味著進入增殖階段。此時，傷口內(nèi)由血小板、纖維蛋白及纖連蛋白組成臨時細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）并向上皮遷移，新的血管及膠原合成為最后傷口的重塑提供基礎(chǔ)。最后重塑階段，臨時ECM逐漸降解，并被由膠原蛋白、纖連蛋白及蛋白聚糖組成的新的ECM取代[2]。

皮膚與牙齦由于其具有相似的結(jié)構(gòu)——角化上皮和下方的結(jié)締組織，在受到損傷時，其傷口愈合模式具有一定相似性[3]；但與皮膚相比，口腔環(huán)境中存在豐富的菌群、富含生長因子及細胞因子的唾液及牙齦成纖維細胞等，因此牙周軟組織傷口愈合更快[4]。

1 牙周炎與牙周傷口愈合

牙周炎由齦下生態(tài)失調(diào)的微生物群落與機體免疫之間的復(fù)雜相互作用引起。臨床證據(jù)表明，嗜中性粒細胞是炎癥組織破壞的主要細胞，它們的數(shù)量與牙周炎的嚴重程度呈正相關(guān)[5]。由于持續(xù)的炎癥刺激，慢性牙周炎患者口腔組織中的中性粒細胞比健康人口腔組織中的中性粒細胞壽命更長[6]。同時，齦下失調(diào)的微生物群直接或間接通過補體激活產(chǎn)物5激活中性粒細胞。中性粒細胞不僅與適應(yīng)性免疫細胞（如B細胞、漿細胞和Th17細胞）相互作用，還可產(chǎn)生促炎細胞因子，后者通過減少基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）組織抑制劑的含量，增加MMP水平。這種不平衡增加ECM的降解，損害細胞遷移，并抑制成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成[7]。而ECM的分解產(chǎn)物進一步促進炎癥，形成惡性循環(huán)[8]。通過種植術(shù)治療牙周炎相關(guān)的牙列缺損時，常因口腔衛(wèi)生不佳、吸煙及老齡等因素加劇種植術(shù)后軟組織愈合延遲，臨床上多表現(xiàn)為牙周炎患者的種植療效不理想[9]。牙周炎的特殊口腔環(huán)境可能是延誤種植術(shù)后軟組織愈合進程的一個重要因素。

2 糖尿病與傷口愈合

糖尿病傷口愈合可能與氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）及細胞免疫有關(guān)。高糖暴露通過影響低氧誘導(dǎo)因子-1α快速羥基化和翻譯后的降解來干擾其穩(wěn)定性。這種變化導(dǎo)致糖尿病創(chuàng)面在軟組織缺血時無法上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子，導(dǎo)致血管生成和創(chuàng)面愈合受損。Chen等[10]也通過動物實驗證明改善缺氧環(huán)境有利于糖尿病小鼠皮膚傷口的愈合?；钚匝酰╝ctive oxygen，ROS）是傷口愈合階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，低水平的ROS有利于傷口愈合[11]。然而在慢性高血糖環(huán)境下，ROS的產(chǎn)生及持續(xù)存在會嚴重抑制各種組織中的抗氧化酶和非酶抗氧化劑，進一步加劇氧化應(yīng)激，導(dǎo)致氧化-還原失衡，這是導(dǎo)致糖尿病傷口無法愈合的主要原因[12]。Kido等[13]通過動物實驗證明高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可引起成纖維細胞增殖和遷移受損，以損害大鼠腭側(cè)牙齦傷口愈合過程。

高血糖通過美拉德反應(yīng)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)糖基化，導(dǎo)致AGE產(chǎn)生。目前已有動物實驗證明AGE的形成及其與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（advanced glycation end product receptor，RAGE）的相互作用也與糖尿病傷口愈合受損有關(guān)[14]。AGE與RAGE結(jié)合，增加促炎細胞因子如白細胞介素（interleukins，IL）-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表達，增強某些細胞的氧化應(yīng)激活性，并交聯(lián)膠原蛋白和纖維連接蛋白等ECM蛋白，在ECM上積累并削弱ECM的結(jié)構(gòu)[15]。

糖尿病傷口還涉及幾種失調(diào)的細胞功能，如T細胞免疫缺陷、白細胞趨化性、吞噬作用和殺菌能力缺陷及成纖維細胞和表皮細胞的功能障礙。這些缺陷是導(dǎo)致糖尿病患者細菌清除不足、修復(fù)延遲或受損的原因[16]。研究表明，似乎存在相似的機制導(dǎo)致糖尿病皮膚傷口與牙周傷口的愈合延遲。

此外，牙周炎與糖尿病一直是互相影響的關(guān)系，牙周炎會導(dǎo)致相關(guān)細胞胰島素抵抗，從而惡化血糖控制，對糖尿病產(chǎn)生負面影響[17]。另外，咀嚼可導(dǎo)致牙周炎患者牙周病原體及其代謝產(chǎn)物的全身傳播[18]，引起內(nèi)毒素血癥或菌血癥，升高糖尿病相關(guān)炎癥介質(zhì)如IL-6、纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白的血清水平。糖尿病患者的免疫細胞功能改變，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者牙周組織中的AGE水平升高，導(dǎo)致促炎細胞因子的產(chǎn)生增加，加劇牙周組織的破壞并減少牙周病原體的消除[19]。基于此，可推測糖尿病在一定程度上參與延遲牙周傷口愈合的進程。

3 肌成纖維細胞與傷口愈合

肌成纖維細胞最初被Gabbiani等[20]發(fā)現(xiàn)，因具有收縮能力被命名為“肌成纖維樣細胞”，過去的研究表明肌成纖維細胞在創(chuàng)面的修復(fù)及器官的纖維化中發(fā)揮著重要作用。肌成纖維細胞內(nèi)含具有收縮特性的α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、非肌球蛋白和波形蛋白，同時能夠分泌ECM，包括纖維連接蛋白和纖維性膠原，被稱為傷口愈合中的關(guān)鍵細胞。它在健康、成熟的結(jié)締組織中少見，多見于受損的組織，往往由其他細胞活化而來，如成纖維細胞、周細胞、平滑肌細胞、脂肪組織細胞、間充質(zhì)干細胞[21]。目前已發(fā)現(xiàn)影響肌成纖維細胞活化及功能的因素很多，其中包括微RNA、生長因子、細胞因子、ECM、ECM調(diào)節(jié)蛋白、膜結(jié)合蛋白等[22]。

在牙周傷口愈合過程中，肌成纖維細胞參與新生組織的形成和重塑這兩個階段。在新生組織形成階段，肌成纖維細胞分泌膠原蛋白、纖連蛋白等，參與臨時ECM的形成，從而封閉傷口，防止微生物在更深處的結(jié)締組織處定植[23]。同時，膠原纖維的再生將覆蓋于牙根的牙骨質(zhì)與牙齦和牙槽骨連接起來，在牙周結(jié)締組織結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24]。在組織重塑階段，肌成纖維細胞表達α-SMA，增強ECM的收縮和重塑。隨著時間的推移，傷口處組織硬度增加，進一步增強肌成纖維細胞活化，促進非炎癥性傷口的愈合[25]。但過大的基質(zhì)硬度也可能導(dǎo)致過度纖維化，形成瘢痕。

肌成纖維細胞在皮膚傷口與牙周傷口愈合中的表現(xiàn)不全相同。與皮膚相比，口腔上皮細胞中的轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor，TGF-β1)表達較低，導(dǎo)致肌成纖維細胞活化減少，α-SMA表達下調(diào)。此外，在三維培養(yǎng)下，牙齦成纖維細胞中與ECM重塑相關(guān)的基因表達量更高[3]，這或許可解釋牙周傷口與皮膚傷口相比，愈合瘢痕較小且愈合速度更快。

與其他部位相比，牙周傷口中炎癥性傷口更多見，且傷口愈合緩慢。傷口愈合的各個階段有時會相互影響[23]。與非炎癥性傷口相比，炎癥性傷口的炎癥階段似乎持續(xù)時間更長，傷口處浸潤的炎癥細胞、炎癥細胞因子也更多，直接影響肌成纖維細胞的分化[26]。另外，炎癥還可通過抑制肌成纖維細胞的活化因素間接影響傷口愈合。

4 肌成纖維細胞在糖尿病牙周炎牙周傷口愈合中的作用

肌成纖維細胞在傷口愈合中發(fā)揮著重要的作用，而糖尿病會改變傷口愈合反應(yīng)，鑒于牙周炎與糖尿病的相互作用，目前學(xué)者多聚焦于糖尿病牙周炎是否通過肌成纖維細胞的參與影響傷口愈合。

Retamal等[27]通過動物實驗揭示糖尿病大鼠牙周傷口愈合過程中肌成纖維細胞參與的顯著變化，即在增殖階段開始時延遲它們的募集，且肌成纖維細胞在稍后的時間點仍然存在。Tobalem等[28]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)高血糖會導(dǎo)致傷口收縮減少和愈合延遲，這可能與肌成纖維細胞的形成受到抑制有關(guān)。肌成纖維細胞募集或分化是由組織中的活性TGF-β1及在愈合過程中逐漸僵硬的組織所驅(qū)動的[29]。TGF-β1刺激多種細胞內(nèi)通路，包括Smad信號蛋白和c-Jun正端蛋白激酶，這兩種信號通路都可能有助于牙齦肌成纖維細胞的分化[30]。此前，已有研究表明糖尿病口腔傷口中TNF增加，而TNF等炎癥細胞因子可能與TGF-β1相互作用，并可能抑制牙齦肌成纖維細胞的分化[31]。TGF-β1是角質(zhì)形成細胞遷移的有效誘導(dǎo)劑，在正常情況下，叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1（forkhead box O1，F(xiàn)OXO1）與TGF-β1結(jié)合啟動子并上調(diào)其表達，但FOXO1的這種能力在糖尿病條件下降低[32]。不僅如此，高葡萄糖還刺激FOXO1向趨化因子配體和IL-36γ啟動子的募集增加，它們可干擾角質(zhì)形成細胞的遷移，顯著阻礙黏膜傷口的愈合[33]。

糖尿病牙周炎還能通過抑制成纖維細胞分化為肌成纖維細胞，從而影響傷口愈合。Shephard等[34]提出在傷口愈合早期炎癥階段，成纖維細胞表型占主導(dǎo)地位，當(dāng)傷口環(huán)境中促炎作用減弱時，表皮-真皮細胞相互作用，調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞增殖速率，驅(qū)動傷口愈合反應(yīng)，成纖維細胞被α-SMA、ECM分子和基質(zhì)修飾酶誘導(dǎo)分化為肌成纖維細胞。角質(zhì)形成細胞的誘導(dǎo)機制需要內(nèi)源性TGF-β激活，且可被角質(zhì)形成細胞衍生的或外源性的IL-1拮抗[34]。而角質(zhì)形成細胞生長因子信號通路可能在糖尿病中發(fā)生改變[35]。

在牙齦炎癥時，牙齦組織和齦溝液中γ干擾素（interferon-gamma，IFN-γ）轉(zhuǎn)錄和翻譯的表達升高，同時與晚期牙周病和病變進展有密切關(guān)系[36]。研究表明IFN-γ對肌成纖維細胞的分化及特征蛋白的表達有抑制作用[37]，基于此，可以猜想IFN-γ或許是牙周炎傷口愈合的影響因素之一。有趣的是，在Santos等[38]的實驗中觀察到，與血糖控制不佳的慢性牙周炎兼2型糖尿病患者相比，控制良好的受試者的IFN-γ水平升高，這可能與2型糖尿病患者慢性牙周炎部位的促炎性輔助性T細胞（helper T cell，Th）1或Th17細胞因子占優(yōu)勢有關(guān)[38]。

5 總結(jié)與展望

肌成纖維細胞在傷口愈合中意義重大，其產(chǎn)生膠原纖維、纖連蛋白等ECM成分，介導(dǎo)物理收縮，促進傷口愈合。然而，在高糖、低氧、氧化應(yīng)激的微環(huán)境中，因炎癥因子的存在，肌成纖維細胞募集或分化受到一定抑制，這可能是糖尿病牙周炎傷口愈合延遲的影響因素之一。提示可通過促進正向影響因素或抑制負向影響因素來加快糖尿病牙周炎的牙周傷口愈合，并將其運用于臨床治療。

在材料學(xué)領(lǐng)域中，已有學(xué)者構(gòu)建了一種新型負載超氧化物歧化酶（superoxide dismutase ，SOD）的抗氧化水凝膠，該水凝膠在糖尿病傷口愈合中表現(xiàn)出高活性的SOD持續(xù)釋放[39]，通過加速上皮再形成和增加膠原沉積來促進糖尿病傷口的愈合。但未有研究將這種負載抗氧化劑的水凝膠運用于口腔傷口。另外，肌成纖維細胞還受ECM剛度的影響。暴露于高應(yīng)力或ECM硬化的傷口中肌成纖維細胞前體激活增多且應(yīng)力纖維形成增加，使傷口處收縮性增強并加速細胞遷移至損傷部位，提示改變傷口周圍的基質(zhì)硬度或許有助于傷口愈合[40]。在口腔3D材料日益發(fā)展的現(xiàn)在，這或許是一個新方向。

目前來說，肌成纖維細胞在糖尿病牙周炎傷口愈合的研究仍然有限，還需要進一步深入研究闡明相關(guān)的機制，為促進糖尿病牙周炎傷口愈合找到新的著力點。

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R781.42

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.01.027

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（2022–06–21）

（2022–12–08）