縱隔濾泡樹突狀細(xì)胞肉瘤 1例

郭亞鵬，李楊，孫寧寧，張利，謝劍華，張洪珍

1華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063210

2河北省人民醫(yī)院腫瘤五科，石家莊 050051

濾泡樹突狀細(xì)胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma，F(xiàn)DCS）是一種罕見的惡性腫瘤，起源于生發(fā)中心濾泡樹突狀細(xì)胞（follicular dendritic cell，F(xiàn)DC），F(xiàn)DCS多發(fā)生于頸區(qū)和腋窩淋巴結(jié)，約30%發(fā)生在甲狀腺、腮腺、肺、肝、脾和胃腸道等淋巴結(jié)以外部位[1]。FDCS發(fā)生在縱隔的病例很少有報(bào)道，臨床對(duì)FDCS的潛在認(rèn)識(shí)不足，很容易被誤診，現(xiàn)報(bào)道1例縱隔原發(fā)性FDCS，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探析縱隔巨大FDCS的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者男，54歲，2018年8月由于無明顯誘因出現(xiàn)心悸，伴進(jìn)食哽噎，就診于河北省中醫(yī)院。胸部CT顯示后縱隔占位、胸腔積液，行胸腔穿刺引流術(shù)。免疫組織化學(xué)染色（immunohistochemistry staining，IHC）顯示：CD99（-）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）（-）、CD34（-）、Ki-67約40%、波形蛋白（vimentin）（+）、平滑肌肌動(dòng)蛋白（smooth muscle actin，SMA）（-）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-）、CD117（-）、CK（-）、CD21（+）、CD23（+）、CD3（-）、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）（-）、S100（-）、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）（+），結(jié)蛋白（desmin）（-）。結(jié)合蘇木精-伊紅（hematoxylin and eosin，HE）染色（圖1），2018年9月16日經(jīng)皮穿刺活檢（縱隔）診斷為縱隔FDCS。后由于不能進(jìn)食1天，于2019年1月11日就診于河北省人民醫(yī)院，既往史：高血壓10余年，甲狀腺囊腫5年余，甲功異常，陣發(fā)性房顫、室性早搏半年余。查體：甲狀腺Ⅱ度腫大，右葉大小3.0 cm×4.5 cm，質(zhì)軟，左葉未觸及腫大，未觸及結(jié)節(jié)，雙肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音低。入院檢查增強(qiáng)CT顯示中后縱隔較大占位，大小13.9 cm×9.9 cm×12.6 cm，左肺下葉少許炎癥（可能性大），左肺尖磨玻璃密度結(jié)節(jié)，雙肺多發(fā)索條，右側(cè)胸腔積液，甲狀腺右葉低密度影（圖2A）?；颊呖v隔腫瘤壓迫食管，影響進(jìn)食，無放療禁忌證，故給予局部姑息放療，大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）：在CT上所見縱隔腫瘤；臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）指GTV整體外擴(kuò)5 mm并適當(dāng)避開正常組織。放療總劑量50 Gy，放療后患者可進(jìn)半流食，反酸、燒心較前明顯減輕，考慮治療有效。放療21 f后，于2019年2月14日行縮野放療，放療總劑量為54 Gy，每次2 Gy，每周5次，共放療27次，治療結(jié)束后出院。2019年3月8日復(fù)查CT顯示，放療后中后縱隔較大占位，較原片（2019年1月14日，圖2A）有所減小，大小12.3 cm×8.5 cm×12.3 cm，雙側(cè)胸腔積液。2019年8月22日至2020年9月9日行10個(gè)周期的多柔比星脂質(zhì)體40 mg單藥化療。2020年9月29日復(fù)查胸部CT顯示后縱隔占位，病變與食管及氣管隆嵴、右主支氣管分界不清，較前（2019年3月8日）縮小，大小3.3 cm×3.0 cm×8.0 cm，肝轉(zhuǎn)移?；颊哂?020年12月10日出現(xiàn)食管縱隔瘺，行胃管置入術(shù)，后又出現(xiàn)反流性食管炎，為減少感染、促進(jìn)竇口愈合，給予小腸營養(yǎng)管植入術(shù)?；颊呤彻芸v隔瘺、上消化道出血史，應(yīng)用安羅替尼出血風(fēng)險(xiǎn)較高，考慮給予信迪利單抗治療，于2020年10月3日、2020年10月28日、2020年11月18日分別給予信迪利單抗200 mg免疫治療，輔以苯海拉明抗過敏治療。2020年11月18日復(fù)查胸部增強(qiáng)CT顯示，后縱隔占位，病變與食管及氣管隆嵴、右主支氣管分界不清，較前（2020年9月29日）未見明顯變化，大小3.3 cm×3.0 cm×8.0 cm（圖2B）。于2021年1月20日隨訪，患者已去世。

圖1 FDCS鏡下HE染色圖

圖2 胸部增強(qiáng)CT圖像

2 討論

FDCS目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，是起源于淋巴結(jié)及淋巴結(jié)外部位FDC的較少見的惡性腫瘤[2]。FDCS于1986年由Monda等[3]首次報(bào)道，病因尚不清楚，但一些研究表明，F(xiàn)DCS可能與Castleman病有關(guān)，Castleman病是一種不太常見的非腫瘤性淋巴增生性疾病，據(jù)報(bào)道，多個(gè)FDCS病例是由既往亞型透明血Castleman病的并發(fā)癥引起[4]。FDCS較為罕見，但發(fā)病年齡較為廣泛，多見于成年人，男女比例相當(dāng)，患者一般表現(xiàn)為無痛緩慢生長的腫塊，生物學(xué)行為呈惰性，低度惡性表現(xiàn)，多采用手術(shù)切除治療，并根據(jù)患者病情給予放化療，約50%的患者可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，2%～5%的患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。FDC作為抗原呈遞細(xì)胞，可將加工后的抗原呈遞給B淋巴細(xì)胞，從而刺激B細(xì)胞的增殖和分化，且可與多肽（主要為組織相容性復(fù)合體分子復(fù)合物）結(jié)合，被T淋巴細(xì)胞識(shí)別，參與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。FDC屬于樹突狀細(xì)胞的一種，是主要的抗原提呈細(xì)胞，可參與機(jī)體的再次免疫應(yīng)答[5]。FDCS發(fā)病部位以頸部多見，甲狀腺、肺部、肝臟、胃腸道也均有文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]。

不同F(xiàn)DCS在腫瘤外觀、大小及腫瘤細(xì)胞形狀上相差甚大，發(fā)生在腹腔內(nèi)的FDCS較其他部位的腫瘤大。本文腫瘤主體位于縱隔，伴有食管縱隔瘺，且合并肝轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞由梭形、橢圓形組成，排列呈席紋狀、螺旋狀分布，腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)飽滿的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞與周圍邊界不清，細(xì)胞核小、核仁明顯、呈橢圓形或圓形，染色質(zhì)呈泡狀，可觀察到核多形性和散在的有絲分裂象，腫瘤細(xì)胞可與成熟的漿細(xì)胞和小淋巴細(xì)胞混合包圍血管，形成袖套狀結(jié)構(gòu)。

FDCS是一種罕見的、容易誤診的惡性腫瘤，臨床和影像學(xué)沒有特殊的表現(xiàn)，診斷困難，病理檢查是診斷FDCS的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。免疫組織化學(xué)CD21和CD35是最具診斷價(jià)值的標(biāo)志物[9]，陽性表達(dá)率高達(dá)95%，可以提高診斷靈敏度；還有少數(shù)腫瘤細(xì)胞可表達(dá)CD23、CD68和S100蛋白。本例患者免疫組織化學(xué)染色顯示CD21（+）、CD23（+），與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。FDCS發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)時(shí)，應(yīng)與指突狀細(xì)胞肉瘤、淋巴增殖性疾病及梭形細(xì)胞腫瘤等相鑒別；發(fā)生在淋巴結(jié)外時(shí)，應(yīng)與鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌、肉瘤樣癌、惡性黑色素瘤、炎性假瘤、胃腸道間質(zhì)腫瘤、外周神經(jīng)鞘瘤、血管肉瘤、異位腦膜瘤等相鑒別[10]，這些腫瘤均不表達(dá)CD21、CD23、CD35。

縱隔FDCS體積較大，多侵犯縱隔內(nèi)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而出現(xiàn)胸背部疼痛、呼吸困難、進(jìn)食困難等癥狀，CT可表現(xiàn)為腫瘤與周圍組織邊界不清。縱隔FDCS患者的預(yù)后較差，放化療效果不佳，手術(shù)是治療縱隔FDCS最主要的手段，但單純手術(shù)的術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高。目前尚無針對(duì)FDCS的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，手術(shù)、放療、化療和酪氨酸激酶抑制劑等治療方法已被廣泛應(yīng)用，即使化療或放療沒有顯示出總生存率或無病生存率的明顯改善[11]。Lu等[12]報(bào)道了腫瘤體積大導(dǎo)致預(yù)后不良。Hu等[13]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后聯(lián)合放療或化療提高了患者生存率。本文患者的FDCS原發(fā)于縱隔，患者及家屬拒絕手術(shù)，給予放化療后縱隔FDCS較前縮小，然后采用10個(gè)周期多柔比星脂質(zhì)體單藥化療后腫瘤明顯縮小，但發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，接著給予信迪利單抗免疫治療。患者在放療后出現(xiàn)食管縱隔瘺，這可能是因?yàn)榛颊呖v隔瘤體較大，周圍環(huán)繞著食管、心臟、氣管、肺等，放療會(huì)破壞食管壁，若正常組織不能及時(shí)修復(fù)，就容易發(fā)生食管瘺。縱隔FDCS患者放療時(shí)應(yīng)建議食管周圍的劑量盡可能低，較高的劑量會(huì)增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)。本文患者行胃管置入術(shù)，后又出現(xiàn)反流性食管炎，為減少感染、促進(jìn)竇口愈合，給予小腸營養(yǎng)管植入術(shù)。晚期肉瘤患者，以表柔比星單藥、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、含表柔比星的聯(lián)合化療方案為主，多柔比星脂質(zhì)體一線治療晚期FDCS的毒性小，療效優(yōu)于表柔比星，還可選擇安羅替尼、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑等治療FDCS。信迪利單抗是一免疫球蛋白G4單克隆抗體，可與PD-1結(jié)合，從而阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的相互作用，有助于恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤作用[14]。Laginestra等[15]提供了與FDCS細(xì)胞增殖相關(guān)的特殊免疫微環(huán)境的證據(jù)，并強(qiáng)調(diào)了PD-1和PD-L1/程序性死亡受體配體2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也稱PD-L2）通路在FDCS免疫環(huán)境調(diào)節(jié)中的潛在相關(guān)性。Tawbi等[16]的SARC028研究結(jié)果證實(shí)了抗PDL1療法治療肉瘤的可能性。近年來，越來越多的研究聚焦于免疫治療，PD-1/PD-L1免疫治療已應(yīng)用于肺癌、胃腸道腫瘤、淋巴瘤等，并取得了一定進(jìn)展，一定程度上延長了晚期腫瘤患者的生存期。FDCS的抗PD-1療法仍有很大程度未被探索，進(jìn)一步的研究將有可能給患者提供更好的治療策略。

綜上所述，縱隔FDCS是一種罕見腫瘤，影像學(xué)檢查對(duì)腫瘤的診斷有一定幫助。目前對(duì)縱隔FDCS的臨床癥狀、治療及預(yù)后評(píng)估相關(guān)因素尚缺乏系統(tǒng)、大樣本的研究，需要更多的研究來進(jìn)一步深入了解其預(yù)后情況。提高對(duì)FDCS的認(rèn)識(shí)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，可為縱隔FDCS患者帶來更多生存的可能。