轉(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞減滅治療的研究進(jìn)展

代龍國，白 宇

（云南省腫瘤醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 650118）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在美國男性所有惡性腫瘤中分別位居第1 位（27%）和第2 位（11%）。據(jù)估計(jì)，2022 年美國將新增268 490 例PCa 病例，34 500 名男性將死于這種疾病[1]。mPCa 患者預(yù)后差，中位總生存期（overall survival，OS）有限。

mPCa 目前僅通過全身治療來控制[2]。在mPCa 患者中，接受雄激素剝奪治療（androgendeprivation therapy，ADT）18～24 個(gè)月后通常會(huì)發(fā)展至去勢抵抗?fàn)顟B(tài)，在這種狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞通過雄激素非依賴的途徑增殖，從而導(dǎo)致疾病的進(jìn)展[3]。除了全身治療外，這些患者還可以接受一系列干預(yù)措施來治療與疾病相關(guān)的癥狀，這些干預(yù)措施包括前列腺和骨轉(zhuǎn)移灶的姑息性放射治療、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)等[4]。新出現(xiàn)的證據(jù)表明，對(duì)存在寡轉(zhuǎn)移的原發(fā)性PCa 患者進(jìn)行局部治療和/或轉(zhuǎn)移導(dǎo)向治療可以延緩疾病進(jìn)展，并可能導(dǎo)致OS 的改善[5]。

現(xiàn)回顧局部細(xì)胞減滅策略當(dāng)前的臨床證據(jù)基礎(chǔ)。

1 局部細(xì)胞減滅治療

1.1 細(xì)胞減滅放射治療

1.1.1 回顧性研究mPCa 患者原發(fā)腫瘤局部細(xì)胞減滅放療獲得生存益處的早期證據(jù)來自大量基于人群的回顧性分析和較小規(guī)模的前瞻性病例對(duì)照研究[6-10]。利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，Rusthven 等[10]對(duì)6 382 例新發(fā)mPCa 患者進(jìn)行了回顧性分析。其中有538 例（8.4%）在接受ADT 的同時(shí)還接受了前列腺放射治療，與僅接受ADT 組相比，這組患者絕對(duì)OS 獲益為16%。Culp 等[8]分析了2004 至2010 年間SEER 數(shù)據(jù)庫中記錄的8 185 例mPCa 患者的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)接受前列腺近距離放射治療的129 例患者與未接受明確的原發(fā)腫瘤局部治療的7 811 例患者相比，在5 a 疾病特異性存活 率（disease-specific survival，DSS）方面有12.6%的絕對(duì)獲益，接受近距離放射治療還與30.1%的5 a OS 獲益相關(guān)。

1.1.2 前瞻性研究2018 年，來自2 個(gè)細(xì)胞減滅性前列腺放射治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)被公布，提供了支持這種方法的證據(jù)[6,9]。在第Ⅱ期HORRAD 試驗(yàn)[6]中，432 例新發(fā)mPCa 患者接受了ADT 聯(lián)合或不聯(lián)合原發(fā)腫瘤的局部外照射放射治療（external beam radiotherapy，EBRT），對(duì)來自低瘤負(fù)荷疾病（＜ 5 個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶）的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析后，顯示出有利于EBRT 組的OS 改善[6]。

在一項(xiàng)亞組分析中，轉(zhuǎn)移負(fù)荷低的患者從前列腺EBRT 中獲得了統(tǒng)計(jì)上顯著的生存優(yōu)勢[9]。此外，細(xì)胞減滅治療與3 a 無失敗生存益處有關(guān)，在疾病負(fù)荷低的亞組和總體人群中都是如此[9]。重要的是，放療耐受良好，只有5%的患者在放療過程中出現(xiàn)3～4 級(jí)不良事件[9]。

1.2 細(xì)胞減滅性前列腺切除術(shù)

1.2.1 回顧性研究2013 年，前述SEER 數(shù)據(jù)庫的回顧性分析結(jié)果支持細(xì)胞減滅性前列腺切除術(shù)的治療策略[8]，在這項(xiàng)研究中，245 例接受RP 的患者與7 811 例未接受明確局部治療的患者相比，5 a 絕對(duì)DSS 增加了27.1%[8]，細(xì)胞減滅術(shù)也與44.9%的5 a 絕對(duì)OS 獲益相關(guān)。慕尼黑癌癥登記處（1998～2010 年）的一項(xiàng)分析中，74 例接受細(xì)胞減滅性前列腺切除術(shù)的新發(fā)mPCa 患者與1 464例未接受手術(shù)的患者相比，5 a 的OS 獲益有30%的絕對(duì)改善[11]。

Sooriakumaran 等[12]報(bào)告了106 例初發(fā)cTxM1a-b前列腺癌患者的回顧性病例，這些患者接受了細(xì)胞減滅性前列腺切除術(shù)和擴(kuò)大盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)（extended pelvic lymph node dissection，ePLND），平均隨訪時(shí)間為22.8 個(gè)月，DSS 為88.7%。

在一項(xiàng)涉及79 例寡轉(zhuǎn)移性前列腺癌（oligometastatic prostate cancer，omPCa）患者（＜ 5 個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶）的回顧性病例對(duì)照研究中，38 例接受機(jī)器人輔助細(xì)胞減滅性前列腺切除術(shù)加或不加ePLND 的患者與41 例僅接受ADT 的患者相比，絕對(duì)無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）優(yōu)勢為47 個(gè)月；ePLND 組未達(dá)到中位DSS，而僅ADT 組為40 個(gè)月[13]。

在Shemshaki 等[14]報(bào)告的一項(xiàng)涉及100 973例mPCa 患者的薈萃分析中，16 930 例接受細(xì)胞減滅性根治性前列腺切除術(shù)（cytoreductive radical prostatectomy，CRP）的mPCa 患者與30 345 例僅接受全身治療的患者相比，1 a、3 a 和5 a 癌癥特異性生存（cancer-specific survival，CSS）率、OS 率均明顯獲益。

1.2.2 前瞻性研究支持細(xì)胞減滅性前列腺切除術(shù)在omPCa 患者中發(fā)揮作用的證據(jù)也在不斷涌現(xiàn)，例如，Lumen 等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，研究對(duì)象為109 例新發(fā)低負(fù)荷mPCa 患者，分別有48 例、26 例和35 例患者接受了CRP、前列腺放射治療（radiotherapy to the prostate，RTP）和未進(jìn)行局部治療（no local therapy，NLT）。在中位隨訪時(shí)間32 個(gè)月后，CRP、RTP 和NLT 組的2 a OS 率分別為93%、100%和69%，2 a CSS 率分別為93%、100%和75%。CRP 組 和RTP 組 的OS、CSS 明顯優(yōu)于NLT 組，而CRP 組和RTP 組之間無顯著差異。CRP、RTP 和NLT 的2 a 局部無事件生存期（local event-free survival，LEFS）分別為92%、77%和60%，CRP 組較RTP 組和NLT組有更好的LEFS。

Heidenreich 等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，研究對(duì)象為23 例mPCa 患者，他們接受了新輔助ADT 治療，隨后接受了細(xì)胞減滅性前列腺切除術(shù)和ePLND。在中位隨訪時(shí)間34.5 個(gè)月后，該組的中位PFS 改善了12.1 個(gè)月，細(xì)胞減滅術(shù)也與此時(shí)DSS 改善11.4%和OS 改善12.4%相關(guān)。報(bào)告的并發(fā)癥發(fā)生率為21.7%，根據(jù)Clavien-Dindo 分類，沒有4～5 級(jí)不良事件，這與其它回顧性病例系列的結(jié)果一致[13]。除了腫瘤學(xué)結(jié)果和手術(shù)并發(fā)癥外，Heidenreich 等[16]報(bào)告說，在細(xì)胞減滅性前列腺切除術(shù)組的23 例男性中沒有局部癥狀，尿可控率為91.3%（定義為每天需要≤1 個(gè)尿墊）。

1.3 細(xì)胞減滅性微創(chuàng)消融治療

微創(chuàng)消融治療（minimally invasive ablative therapy，MIAT）正在成為PCa 的一種新的治療方式，通常用于中低風(fēng)險(xiǎn)、非轉(zhuǎn)移性疾病的患者[17]。冷凍消融術(shù)已被證明可以控制局部疾病和改善腎細(xì)胞癌患者的腫瘤學(xué)預(yù)后[18]。重要的是，這種形式的治療可以避免外科轉(zhuǎn)移切除的需要，并且可以安全地與全身治療一起使用[17]。

Sheng 等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，該研究與原發(fā)性PCa 冷凍消融術(shù)有關(guān)，研究對(duì)象為46 例患有＜cT3a 期疾病、骨轉(zhuǎn)移、無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、血清PSA 水平在新輔助ADT 治療6 個(gè)月后降至＜ 1.0 ng/ml 的mPCa 患者。共有23 例患者接受了冷凍治療，隨后接受了輔助ADT 治療，而26 例患者僅接受了ADT 治療。作者報(bào)道，冷凍治療組的絕對(duì)中位PFS 優(yōu)勢為10 個(gè)月，冷凍治療將疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了79%[19]。就局部癥狀而言，接受細(xì)胞減滅性冷凍治療的患者比僅接受ADT 治療的患者更不可能需要姑息性泌尿外科干預(yù)[19]。此外，冷凍治療安全性好，沒有直腸損傷或瘺管的報(bào)道[19]。這些發(fā)現(xiàn)與包括非轉(zhuǎn)移性 T3b 期前列腺癌患者在內(nèi)的其他系列報(bào)道的冷凍治療的并發(fā)癥發(fā)生率一致[17]。事實(shí)上，在非轉(zhuǎn)移性疾病環(huán)境下的MIAT 比根治性療法產(chǎn)生的副作用更少，當(dāng)應(yīng)用于有高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移性疾病的患者時(shí)，這可能是有益的[17]。

Reddy 等[20]對(duì)英國13 個(gè)中心（2005～2020 年）登記的經(jīng)高能聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）治療后的1 379 例非轉(zhuǎn)移性PCa 患者進(jìn)行了前瞻性隨訪，Kaplan-Meier 生存分析提示 7 a 無失敗生存（failure-free survival，F(xiàn)FS）率為69%，中、高危癌癥患者的7 a FFS 率分別為68%和65%。Clavien-Dindo ＞ 2 級(jí)不良事件發(fā)生率為0.5%（7/1 379）。作者報(bào)道，雖然目前還沒有10 a 以上的隨訪數(shù)據(jù)，但局灶性HIFU 治療對(duì)7 a 以上的早、中期癌癥有良好的控制作用。

2 轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)向治療

除了原發(fā)性PCa 的局部細(xì)胞減滅治療外，通過MDT 來減少轉(zhuǎn)移負(fù)荷也可能改善患者的預(yù)后，在其他實(shí)體癌癥的背景下，證據(jù)基礎(chǔ)也在不斷增加[21]。對(duì)于PCa 患者，這類治療可以采取手術(shù)（例如淋巴結(jié)清掃）、立體定向消融放射治療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）、線性放射治療（包括盆腔淋巴結(jié)放射治療）或α-emitter放射治療（如223Ra-dichloride 治療骨轉(zhuǎn)移）[22-24]。

早期證據(jù)來自ALSYMPCA 試驗(yàn)，該試驗(yàn)調(diào)查了在標(biāo)準(zhǔn)治療中添加223Ra-dichloride 的情況，結(jié)果顯示，在233Ra 組和安慰劑組中，中位OS分別為14.0 個(gè)月和11.2 個(gè)月[22]。

2018 年，一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果顯示，在寡復(fù)發(fā)mPCa 患者中，使用SABR 或手術(shù)進(jìn)行MDT 的生存優(yōu)勢超過了僅基于PSA 的監(jiān)測。例如，涉及62 例男性的STOMP 試驗(yàn)[23]顯示，接受SABR 或手術(shù)的絕對(duì)無ADT 生存益處為8 個(gè)月。類似地，在對(duì)54 例轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）患者進(jìn)行的SABR 與單獨(dú)觀察的Ⅱ期ORIOLE 試驗(yàn)中[25]，結(jié)果顯示，在6 個(gè)月的PFS方面，SABR 有很大的優(yōu)勢。

關(guān)于新發(fā)mCSPC，O‘Shaughnessy 等[24]在20 例早期轉(zhuǎn)移性疾?。∕1a-b 和 ＜ 10 個(gè)骨轉(zhuǎn)移灶）患者中進(jìn)行了研究。干預(yù)是按順序進(jìn)行的，先行全身治療，然后行前列腺切除術(shù)和ePLND，并進(jìn)行或不進(jìn)行腹膜后淋巴結(jié)清掃，如果影像學(xué)顯示腫瘤呈陽性，則隨后對(duì)骨骼病變進(jìn)行SABR，同時(shí)對(duì)主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)進(jìn)行放射治療[24]。總體而言，95%的男性達(dá)到了無法檢測到的血清PSA 水平的主要終點(diǎn)，25%的患者在僅接受ADT 治療后達(dá)到了這一終點(diǎn)[24]，值得注意的是，另外分別有50%和20%的患者在手術(shù)和放療后達(dá)到了這一終點(diǎn)。盡管采用了強(qiáng)化的多模式治療方案，但僅有3 例三級(jí)手術(shù)并發(fā)癥的報(bào)道，表明該治療方法是安全的[24]。

3 放射性配體治療

前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）在mCRPC 患者中高度表達(dá)，（177Lu）-PSMA-617 是一種放射性配體療法，可向表達(dá)PSMA 的細(xì)胞和周圍的微環(huán)境提供β 粒子輻射，殺死腫瘤細(xì)胞[26]。Sartor 等[26]的研究提示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，177Lu-PSMA-617加標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著延長了患者的PFS（中位數(shù)，8.7 個(gè)月 vs 3.4 個(gè)月）和OS（中位數(shù)，15.3 個(gè)月 vs 11.3 個(gè)月）。同時(shí)，不良反應(yīng)可控，患者的生活質(zhì)量沒有受到不利影響。因此，在晚期PSMA 陽性mCRPC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療中，加入177Lu-PSMA-617 放射性配體治療可延長患者的PFS 和OS[26]。

4 小結(jié)

既往mPCa 強(qiáng)調(diào)的是藥物綜合治療為基礎(chǔ)的全身系統(tǒng)性治療，而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于omPCa 局部治療能給患者帶來生存獲益。對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（任何T，N1M0）的PCa，可行RP+PLND 或ADT 聯(lián) 合EBRT，對(duì)RP 術(shù) 后pN1的PCa 患者，采用EBRT 聯(lián)合ADT 治療對(duì)這類患者的局部控制是有益的。對(duì)于低瘤負(fù)荷mHSPC患者，推薦在ADT 基礎(chǔ)上新增EBRT。在mCRPC中，鐳-223 可用于治療有癥狀的骨轉(zhuǎn)移患者，鐳-223 是目前唯一可改善伴多發(fā)骨轉(zhuǎn)移的mCRPC 患者生存獲益的核素治療方案。177Lu-PSMA-617可用于既往使用過新型內(nèi)分泌治療以及≥2 線化療失敗的mCRPC 患者。對(duì)于尿路梗阻癥狀較重的患者可行TURP 或恥骨上膀胱造瘺術(shù)改善局部癥狀。mPCa 的治療應(yīng)重視多學(xué)科會(huì)診的開展，旨在為患者提供全流程的醫(yī)療決策和健康管理方案，最終改善患者生存和生活質(zhì)量。

越來越多的證據(jù)表明，除了全身治療外，對(duì)于新發(fā)mPCa 患者，特別是低瘤負(fù)荷mPCa 患者可行前列腺放射治療、前列腺切除術(shù)，還可以采用冷凍治療、HIFU 等局部治療策略。由于寡轉(zhuǎn)移疾病的可見性和新技術(shù)的發(fā)展，轉(zhuǎn)移導(dǎo)向治療已成為一種有前景的治療選擇。在omPCa 中，應(yīng)采用多模式方法，以消除所有可檢測到的疾病并延長無進(jìn)展生存期，未來應(yīng)該充分利用PSMAPET 成像的潛力，將成像與分子生物標(biāo)志物相結(jié)合，對(duì)每個(gè)病例進(jìn)行更加優(yōu)化的風(fēng)險(xiǎn)分層，改進(jìn)手術(shù)/放射局部治療，并整合新型治療方法，如放射性藥物驅(qū)動(dòng)的治療方法。臨床醫(yī)生仍需要結(jié)合患者腫瘤分期、全身耐受情況、生活質(zhì)量期望值等選擇最適合的干預(yù)方法。特別需要增加前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步確定不同細(xì)胞減滅治療方式的最佳適用人群。