• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    CT 影像組學(xué)在肝細(xì)胞癌聯(lián)合治療后短期療效的應(yīng)用

    2023-02-16 09:30:58段茜婷王關(guān)順寸紅麗
    關(guān)鍵詞:組學(xué)肝癌預(yù)測

    段茜婷,王關(guān)順,丁 榮,王 娜,寸紅麗,楊 泠

    (昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/云南省腫瘤醫(yī)院放射科,云南 昆明 650118)

    肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上第6 常見的癌癥,也是第3 大癌癥相關(guān)死亡原因[1]。超過60% 的肝癌患者在初診時(shí)被診斷為中期或晚期,不能接受根治性治療[2]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)對肝癌患者的預(yù)后和存活有積極的影響,通過減少流向靶肝腫瘤的血流量和增加注射細(xì)胞毒劑的停留時(shí)間,誘導(dǎo)腫瘤組織缺血、壞死、液化、吸收和減少[3]。以前的報(bào)道表明超過50% 的肝癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)后達(dá)到了客觀的反應(yīng),這種客觀反應(yīng)與較長的生存期有關(guān),且在至少6 個(gè)月內(nèi)達(dá)到并保持客觀反應(yīng)的患者預(yù)后比其他患者好[4-5]。由于HCC 具有雙重供血、血管栓塞再通及側(cè)支循環(huán)重建等多種因素,容易造成腫瘤殘留、復(fù)發(fā),術(shù)后腫瘤完全壞死率僅約為17%~38%[6]。因此,提出了TACE 與系統(tǒng)治療(例如索拉非尼)相結(jié)合,可有效控制肝腫瘤的生長[7]。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑,不僅能直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖,還能阻斷腫瘤血管生成和生長,是進(jìn)展性肝癌患者局部治療后的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[8]。影像組學(xué)是一種新興的將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)換成高維量化數(shù)據(jù)的方法,目前在肝癌診治方面顯示出巨大潛能[9-10],有望成為預(yù)測肝癌聯(lián)合治療療效預(yù)測的新方法。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象

    本研究回顧性收組2013 年8 月至2021 年3月在云南省腫瘤醫(yī)院行TACE 聯(lián)合索拉菲尼治療的肝細(xì)胞癌患者,所有患者均嚴(yán)格按照以下納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。本研究中筆者將術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)(≤6 月)發(fā)生腫瘤進(jìn)展的定義為短期進(jìn)展,按照改良實(shí)體腫瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(mRECIST)對腫瘤療效進(jìn)行評估。

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)首診、未經(jīng)治療的有病理依據(jù)或符合美國肝臟病研究協(xié)會(huì)(american association for the study of liver diseases,AASLD)最新的肝細(xì)胞癌診療指南[11]診斷為肝細(xì)胞癌的患者;(2)所有患者初始采用的治療方案為TACE,術(shù)后規(guī)律服用索拉菲尼(400 mg,2 次/d,直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng));(3)術(shù)前1~2 周內(nèi)行CT 掃描(包括平掃、動(dòng)脈期、門脈期)。臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查資料完整。術(shù)后1~2 個(gè)月、半年進(jìn)行影像學(xué)隨訪評估療效;(4)病灶數(shù)目≤4 個(gè)。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并其他原發(fā)性腫瘤;(2)嚴(yán)重肝硬化患者,Child-Pugh 分級達(dá)C 級;(3)存在肝外轉(zhuǎn)移或大血管浸潤;(4)隨訪時(shí)間少于6 個(gè)月的患者。

    根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入患者159 例。112 例在隨訪的6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生了進(jìn)展,被歸為短期進(jìn)展者,47 例6 個(gè)月內(nèi)隨訪未發(fā)現(xiàn)進(jìn)展,被歸為非短期進(jìn)展組。在所有納入患者中,包含男性136 例,女性23 例,范圍為30~85 歲。腫瘤大小范圍為3.0~15.0 cm。使用R 語言“Caret”包,等比例抽樣分組,根據(jù)計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組的結(jié)果(7∶3),訓(xùn)練組共112 例(包括83 例短期進(jìn)展者,29 例非短期進(jìn)展),驗(yàn)證組共47 例(包括29例短期進(jìn)展者,18 例非短期進(jìn)展)。

    1.2 隨訪方案

    所有腫瘤患者在術(shù)后1 月、3 月及6 月進(jìn)行規(guī)律隨訪復(fù)查。復(fù)查的內(nèi)容包括:實(shí)驗(yàn)室檢查及肝臟增強(qiáng)CT/MRI。術(shù)后6 個(gè)月通過影像圖像依據(jù)mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)[12]評估TACE 聯(lián)合索拉菲尼的短期療效。

    1.3 TACE 聯(lián)合索拉菲尼治療

    1.3.1 TACE 治療將動(dòng)脈導(dǎo)管選擇性或超選擇性插入到腫瘤的供血靶動(dòng)脈,緩慢注入碘油混合乳劑及明膠海綿顆粒進(jìn)行栓塞,直到通過熒光透視觀察到動(dòng)脈血流量明顯減少。在后續(xù)成像中檢測殘留或新腫瘤,TACE 循環(huán)以“按需”為基礎(chǔ)重復(fù)進(jìn)行,如果患者不適合接受進(jìn)一步的TACE治療,他們將獲得其他支持治療。所有TACE 程序均由6 位具有8 a 以上經(jīng)驗(yàn)的介入放射科醫(yī)生完成。

    1.3.2 索拉非尼的施用索拉非尼在每次TACE療程后給予患者口服。為了保持肝功能,索拉非尼在每次TACE 療程的1 d 前停止給藥。原則上,索拉非尼的劑量為每天2 次,每次400 mg(每天800 mg)。但是,允許因藥物相關(guān)的不良事件中斷治療并降低劑量(每天1 次400 mg,隔天1 次400 mg)。如果減少劑量后任何3 級或4 級不良事件持續(xù)發(fā)生,索拉非尼的給藥將被中斷,直到不良反應(yīng)減輕或消失為止。

    1.4 圖像采集

    掃描設(shè)備:SIEMENS Definition AS+128 層CT、SIEMENS SOMATOM Force 192 層 CT 及PHILIPS Ingenuity Core 128 層CT。掃描方法:所有患者術(shù)前均接受CT 平掃及增強(qiáng)(包括動(dòng)脈期、門脈期、延遲期)掃描?;颊邫z查前禁食4~6 h,掃描范圍至少包括膈頂至肝臟下極。平掃結(jié)束后,采用雙筒高壓注射器靜脈團(tuán)注非離子型對比劑碘海醇或碘佛醇50~100 mL。注射對比劑后30 s 左右進(jìn)行動(dòng)脈期掃描,60 s 左右進(jìn)行門脈期掃描,120 s 左右進(jìn)行延遲期掃描。

    1.5 影像組學(xué)特征提取及預(yù)處理

    采用西門子Syngo.via 后處理工作站中的Radiomics 程序,半自動(dòng)勾畫最大腫瘤動(dòng)脈期和門脈期CT 圖像的整個(gè)病灶作為感興趣空間(region of interest,ROI),通過Radiomics 程序,筆者從每一期圖像中提取到854 個(gè)影像組學(xué)特征,每位患者動(dòng)脈期和門脈期共提取1 708 個(gè)特征。隨后,使用中位數(shù)對特征矩陣中缺失值進(jìn)行填充,并對所有特征進(jìn)行Z-score 標(biāo)準(zhǔn)化。同時(shí),為了消除高維數(shù)據(jù)及冗余因素對結(jié)果的影響,防止過擬合現(xiàn)象,本研究還進(jìn)行了LASSO 回歸并進(jìn)行5 折的交叉驗(yàn)證,使用多個(gè)λ 值來評估具有較少特征的多元回歸模型的性能,以確定對鑒別進(jìn)展組和非進(jìn)展組有價(jià)值的最優(yōu)特征子集。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    通過R 語言(版本3.4.1,https://www.r-project.org/)和SPSS 統(tǒng)計(jì)分析軟件(版本25.0)進(jìn)行分析。連續(xù)變量采用學(xué)生t檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU 檢驗(yàn),分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。在假設(shè)檢驗(yàn)中,若其不符合正態(tài)分布,則使用Mann-Whitney U test 進(jìn)行檢驗(yàn)處理;反之,若其符合正態(tài)分布,再進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),如果通過則進(jìn)行t檢驗(yàn),如果未通過則進(jìn)行校正t檢驗(yàn)。采用單變量和多變量邏輯回歸篩選所有臨床變量。多元邏輯回歸模型的建立是基于R 語言的“Rms”包完成的。通過ROC 分析,使用最大約登指數(shù)對應(yīng)的截?cái)嘀?,評價(jià)各模型的診斷性能。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 訓(xùn)練組及驗(yàn)證組

    訓(xùn)練集和驗(yàn)證集臨床基線資料的組間比較顯示,除肝炎病史及性別,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)外,其余所有臨床參數(shù)在組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。表明訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的臨床參數(shù)是相對平衡,提示分組對模型的構(gòu)建是合理的,見表1。

    表1 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的臨床參數(shù)比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical parameters between the training group and the validation group [n(%)]

    2.2 預(yù)測模型的效能與驗(yàn)證

    對特征進(jìn)行Z-score 標(biāo)準(zhǔn)化后,對訓(xùn)練組中的每個(gè)特征進(jìn)行了假設(shè)檢驗(yàn),共832 個(gè)影像組學(xué)特征(校正后的P< 0.05)用于后續(xù)的分析。使用LASSO 回歸中五折的交叉驗(yàn)證方法,調(diào)節(jié)不同參數(shù)λ 以實(shí)現(xiàn)模型的二項(xiàng)式偏差最小,從而篩選出效能最好的特征組合。垂直虛線表示最佳λ 取值對應(yīng)的log(λ)值,選擇標(biāo)準(zhǔn)為最小化標(biāo)準(zhǔn),見圖1。圖2 為LASSO 回歸模型中特征系數(shù)收斂圖,圖中的每條曲線代表每個(gè)自變量系數(shù)的變化軌跡,垂直線對應(yīng)篩選出的非零特征,共選出11 個(gè)最優(yōu)特征子組(包括動(dòng)脈期圖像上提取的3 個(gè)組學(xué)特征及門脈期提取的8 個(gè)組學(xué)特征)。圖3 為11 個(gè)影像組學(xué)特征的相關(guān)性熱圖分析,作為特征可視化。臨床因素中單因素結(jié)果顯示:性別、年齡、肝炎病史、肝硬化、肝包膜,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);腫瘤最大徑線和腫瘤數(shù)目,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05),因此將二者納入到多因素邏輯回歸分析后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05),可以作為預(yù)測短期療效的獨(dú)立預(yù)測因子,見表2。整合影像組學(xué)模型和臨床模型建立一個(gè)聯(lián)合模型。3個(gè)模型的診斷性能,見圖4、圖5,其中綠色曲線代表影像組學(xué)模型,藍(lán)色曲線為臨床模型,紅色曲線為聯(lián)合模型,下方顯示對應(yīng)的曲線下面積(AUC)值。校準(zhǔn)曲線,見圖6、圖7,縱坐標(biāo)代表模型預(yù)測HCC 患者TACE 聯(lián)合索拉菲尼治療后短期療效的實(shí)際概率,橫坐標(biāo)代表預(yù)測概率。對角線表示“理想模型”的預(yù)測性能,曲線表示本研究模型的預(yù)測性能。若曲線越接近對角線,則模型的校準(zhǔn)度越好。決策曲線,見圖8、圖9,縱坐標(biāo)表示凈收益,橫坐標(biāo)表示閾概率。在3 個(gè)模型的比較中,不管是綜合預(yù)測能力(即AUC)、校準(zhǔn)能力、臨床效益等方面,聯(lián)合模型均優(yōu)于影像組學(xué)模型和臨床模型。

    圖1 套索回歸Fig.1 Lasso Regression

    圖2 特征系數(shù)收斂圖Fig.2 Convergence diagram of characteristic coefficients

    圖3 11 個(gè)影像組學(xué)特征的相關(guān)性熱圖分析Fig.3 Correlation heat map analysis of 11 image radiomic features

    圖4 訓(xùn)練集的 ROC 曲線Fig.4 ROC Curve in Training set

    圖5 驗(yàn)證集的 ROC 曲線Fig.5 ROC Curve in Test set

    圖6 訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線Fig.6 Training set calibration

    圖7 驗(yàn)證集校準(zhǔn)曲線Fig.7 Validation set calibration

    圖8 訓(xùn)練集 DCA 曲線Fig.8 DCA Curve in Training set

    圖9 驗(yàn)證集 DCA 曲線Fig.9 DCA Curve in Validation set

    表2 臨床參數(shù)的單因素和多因素邏輯回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate logistic regression analysis of clinical parameters

    3 討論

    原發(fā)性肝癌與病毒性肝炎、肝硬化關(guān)系密切,起病隱匿,惡性程度高。隨著靶向藥物的不斷發(fā)展,肝癌的治療方法已進(jìn)入個(gè)體化分子靶向治療相關(guān)基因的時(shí)代,具有顯著的療效和安全性,意味著它正迅速成為中晚期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[7]。多項(xiàng)研究基于CT 或MRI 影像組學(xué)采用不同的算法構(gòu)建肝細(xì)胞癌TACE 術(shù)后療效預(yù)測模型,均證實(shí)影像組學(xué)能有效地預(yù)測其術(shù)后療效。Sun 等[13]學(xué)者探討術(shù)前多參數(shù)磁共振放射組學(xué)模型在預(yù)測肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞治療不能切除肝癌的短期進(jìn)展,結(jié)果顯示聯(lián)合術(shù)前磁共振成像T2 加權(quán)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)影像組學(xué)特征能很好地預(yù)測不能切除的肝癌患者的短期進(jìn)展(6 個(gè)月)情況。Fei[14]研究酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像(amide proton transfer,APT)和體內(nèi)非相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion,IVIM)成像參數(shù)結(jié)合腫瘤形態(tài)學(xué)特征,建立了比單一模型更好的肝癌對TACE 反應(yīng)的預(yù)測模型。

    在本研究中,共篩選出來11 個(gè)組學(xué)特征,包括從動(dòng)脈期圖像上提取的3 個(gè)組學(xué)特征及門脈期提取的8 個(gè)組學(xué)特征構(gòu)建的影像組學(xué)模型,預(yù)測模型訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值分別約為0.945、0.918,對應(yīng)的敏感性及特異性分別為0.862、0.793 和0.894、0.833。與以往結(jié)果不一致[13],以往研究傾向于動(dòng)脈期圖像的放射組學(xué)分析更有助于預(yù)后判斷,他們認(rèn)為動(dòng)脈期成像中的腫瘤紋理能夠反映腫瘤強(qiáng)化模式,從而有助于預(yù)后判斷,筆者研究得出的門脈期圖像有較高預(yù)測價(jià)值,原因可能是門靜脈影像組學(xué)特征有助于預(yù)測微血管侵犯及腫瘤異質(zhì)性,從而對預(yù)測預(yù)后更有價(jià)值。一位學(xué)者[15]分析了32 篇涉及肝轉(zhuǎn)移瘤(liver metastases,LM)的CT、MRI 或PET-CT 影像組學(xué)的文章,發(fā)現(xiàn)化療后熵的降低和均勻性的增加與腫瘤化療后的有效率相關(guān),與RECIST 標(biāo)準(zhǔn)相比,影像組學(xué)特征可以更早地預(yù)測化療反應(yīng),并且,紋理分析還能將LM 與其他肝臟腫瘤區(qū)分開來。在臨床因素中,無論是單因素還是多因素分析,腫瘤最大徑和腫瘤數(shù)目都是預(yù)測短期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,二者所構(gòu)建的臨床預(yù)測模型訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值分別約為0.811、0.857,對應(yīng)的敏感性及特異性分別為0.846、0.862 和0.723、0.833。與以往研究結(jié)果相仿[16-17],一些實(shí)驗(yàn)指出肝癌患者的TACE 療效與腫瘤狀態(tài)(數(shù)量或大小)密切相關(guān),特別是肝癌患者治療后,持久反應(yīng)≥3 個(gè)月和≥6 個(gè)月的患者預(yù)后較好腫瘤最大徑及腫瘤數(shù)目是預(yù)測短期療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。迄今為止,甲胎蛋白是唯一被批準(zhǔn)用于HCC 的監(jiān)測和診斷的生物標(biāo)志物。對于早期HCC 的檢測,研究發(fā)現(xiàn)AFP 值隨時(shí)間的變化優(yōu)于單點(diǎn)AFP 值。甲胎蛋白的變化被整合到肝細(xì)胞癌早期檢測篩查(包括患者當(dāng)前的AFP 水平、AFP 變化率、年齡、ALT和血小板計(jì)數(shù))算法中[18]。而在本研究中AFP 并不是TACE 聯(lián)合索拉菲尼治療短期療效的獨(dú)立預(yù)測因素。最后,將影像組學(xué)模型加入術(shù)前臨床模型后得到聯(lián)合模型訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC 值分別約為0.958、0.95,對應(yīng)的敏感性及特異性分別為0.923、0.931 和0.894、0.889。研究結(jié)果表明不僅單獨(dú)的影像組學(xué)模型預(yù)測短期療效的能力優(yōu)于術(shù)前臨床因素模型,把影像組學(xué)模型加入術(shù)前臨床模型中還能明顯提高術(shù)前臨床模型的預(yù)測能力,這提示影像組學(xué)模型可能在肝細(xì)胞癌常規(guī)影像學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢查的基礎(chǔ)上,能夠提供額外有價(jià)值的關(guān)于肝細(xì)胞癌TACE 術(shù)后聯(lián)合索拉菲尼短期療效的信息,幫助臨床醫(yī)生在術(shù)前對患者進(jìn)行篩選。

    本研究存在一定局限性:(1)該研究為回顧性研究,所納入患者的CT 圖像由不同CT 機(jī)掃描得到,而且病人來源于單一的醫(yī)療結(jié)構(gòu),不同的醫(yī)療機(jī)構(gòu)病人構(gòu)成及掃描方案有差異,因此存在選擇偏倚;(2)腫瘤感興趣區(qū)勾畫只包括單一最大病變,主要是因?yàn)樽畲蟮牟∽兎从沉烁伟┳罹咔忠u性的行為;(3)本研究樣本量較小,在筆者后續(xù)進(jìn)行的研究中,應(yīng)開展更大規(guī)模、多中心樣本的前瞻性研究,以獲得更多、更可靠的證據(jù)和有意義的結(jié)論。

    猜你喜歡
    組學(xué)肝癌預(yù)測
    無可預(yù)測
    黃河之聲(2022年10期)2022-09-27 13:59:46
    選修2-2期中考試預(yù)測卷(B卷)
    選修2-2期中考試預(yù)測卷(A卷)
    LCMT1在肝癌中的表達(dá)和預(yù)后的意義
    口腔代謝組學(xué)研究
    基于UHPLC-Q-TOF/MS的歸身和歸尾補(bǔ)血機(jī)制的代謝組學(xué)初步研究
    不必預(yù)測未來,只需把握現(xiàn)在
    microRNA在肝癌發(fā)生發(fā)展及診治中的作用
    代謝組學(xué)在多囊卵巢綜合征中的應(yīng)用
    Rab27A和Rab27B在4種不同人肝癌細(xì)胞株中的表達(dá)
    人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 寂寞人妻少妇视频99o| 久久免费观看电影| 欧美精品国产亚洲| 亚洲综合精品二区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲av电影在线进入| 91aial.com中文字幕在线观看| 国产激情久久老熟女| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 高清毛片免费看| 黄色一级大片看看| 日韩中字成人| 久久97久久精品| 激情视频va一区二区三区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 母亲3免费完整高清在线观看 | 26uuu在线亚洲综合色| 久久热在线av| 妹子高潮喷水视频| 国产欧美亚洲国产| 亚洲国产av新网站| 春色校园在线视频观看| 亚洲五月色婷婷综合| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 丝袜喷水一区| 高清视频免费观看一区二区| videosex国产| 精品酒店卫生间| 大香蕉久久网| 黑丝袜美女国产一区| 高清黄色对白视频在线免费看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 成人手机av| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 一区二区av电影网| 亚洲精品乱久久久久久| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 18禁在线无遮挡免费观看视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲av.av天堂| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产精品一二三区在线看| 久热这里只有精品99| 秋霞伦理黄片| 亚洲欧美色中文字幕在线| 又黄又粗又硬又大视频| 丰满乱子伦码专区| 欧美国产精品一级二级三级| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 日本wwww免费看| 七月丁香在线播放| 欧美日韩视频精品一区| 日日啪夜夜爽| 欧美精品高潮呻吟av久久| 男女午夜视频在线观看 | 亚洲第一区二区三区不卡| 国产在线免费精品| 色吧在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 国产日韩欧美视频二区| 黄色一级大片看看| 成人黄色视频免费在线看| 看免费av毛片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 精品熟女少妇av免费看| 美女中出高潮动态图| 久久久久精品人妻al黑| 制服丝袜香蕉在线| 制服人妻中文乱码| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 爱豆传媒免费全集在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 18禁观看日本| 精品少妇黑人巨大在线播放| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲av男天堂| 男男h啪啪无遮挡| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产成人一区二区在线| 一区在线观看完整版| 少妇的逼好多水| 久久 成人 亚洲| 999精品在线视频| 男女无遮挡免费网站观看| 久久久亚洲精品成人影院| 少妇人妻久久综合中文| xxxhd国产人妻xxx| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品国产三级国产专区5o| 久久av网站| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 成人漫画全彩无遮挡| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲av免费高清在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 老女人水多毛片| 国产毛片在线视频| 亚洲av男天堂| 欧美日韩av久久| h视频一区二区三区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产一区二区在线观看av| 欧美性感艳星| 精品人妻一区二区三区麻豆| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 日韩三级伦理在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 久久影院123| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 不卡视频在线观看欧美| 99久久人妻综合| 夜夜爽夜夜爽视频| av线在线观看网站| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 美女国产高潮福利片在线看| 国产精品国产三级国产专区5o| 久久精品夜色国产| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲欧美一区二区三区国产| 久久韩国三级中文字幕| 国产精品女同一区二区软件| 国产精品人妻久久久影院| 激情五月婷婷亚洲| 丰满乱子伦码专区| 国产av国产精品国产| 国产亚洲最大av| 精品久久国产蜜桃| 777米奇影视久久| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 男女国产视频网站| 91精品伊人久久大香线蕉| 蜜桃国产av成人99| 久久国产精品大桥未久av| 国产熟女午夜一区二区三区| 免费日韩欧美在线观看| 精品一区二区三卡| 五月伊人婷婷丁香| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲五月色婷婷综合| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 99国产综合亚洲精品| 日韩三级伦理在线观看| a级毛片黄视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 亚洲丝袜综合中文字幕| 午夜福利乱码中文字幕| 亚洲av国产av综合av卡| 久久精品国产综合久久久 | tube8黄色片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 日本av手机在线免费观看| a 毛片基地| 国产免费又黄又爽又色| 欧美日韩精品成人综合77777| 极品人妻少妇av视频| 91精品伊人久久大香线蕉| 成年av动漫网址| 国产成人精品福利久久| 亚洲欧洲国产日韩| 咕卡用的链子| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲在久久综合| 成年美女黄网站色视频大全免费| 街头女战士在线观看网站| 一级毛片电影观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 美女国产视频在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品无大码| 夫妻午夜视频| 男人舔女人的私密视频| 亚洲成人av在线免费| 少妇人妻 视频| 下体分泌物呈黄色| 国产成人午夜福利电影在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 各种免费的搞黄视频| 国产成人aa在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产欧美亚洲国产| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 9191精品国产免费久久| 欧美激情 高清一区二区三区| 22中文网久久字幕| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 久久久国产欧美日韩av| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 午夜福利视频在线观看免费| 久久av网站| 国产一区二区在线观看av| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲精品一二三| 18在线观看网站| 免费观看性生交大片5| 999精品在线视频| 制服丝袜香蕉在线| 搡老乐熟女国产| 高清毛片免费看| 国产av码专区亚洲av| 一区二区av电影网| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 熟女电影av网| 国产av国产精品国产| 久久精品国产a三级三级三级| 美女大奶头黄色视频| 国产精品免费大片| 久久精品久久久久久久性| 全区人妻精品视频| 少妇的丰满在线观看| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美日本中文国产一区发布| av一本久久久久| 日韩一区二区三区影片| 成人亚洲欧美一区二区av| 成人国产av品久久久| 内地一区二区视频在线| 亚洲中文av在线| 国产一区二区在线观看av| 欧美成人午夜精品| 久久久国产精品麻豆| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 色94色欧美一区二区| 欧美国产精品一级二级三级| 久久久久久人人人人人| 2022亚洲国产成人精品| 日本av手机在线免费观看| 久久狼人影院| av播播在线观看一区| 在现免费观看毛片| 久久亚洲国产成人精品v| 久久久久视频综合| 99热6这里只有精品| 成人亚洲欧美一区二区av| 黑人高潮一二区| 国产片特级美女逼逼视频| 精品视频人人做人人爽| 男女边摸边吃奶| 欧美性感艳星| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲精品自拍成人| 中文字幕av电影在线播放| 人妻 亚洲 视频| 国产极品天堂在线| a级毛片黄视频| 尾随美女入室| 国产激情久久老熟女| 国产乱来视频区| av.在线天堂| 少妇的逼好多水| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 免费av中文字幕在线| 国产日韩欧美亚洲二区| 91国产中文字幕| 国产1区2区3区精品| 少妇的逼水好多| 一区在线观看完整版| a 毛片基地| 亚洲在久久综合| 亚洲av男天堂| 国产亚洲一区二区精品| 插逼视频在线观看| av卡一久久| 免费黄频网站在线观看国产| 久久这里只有精品19| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 高清视频免费观看一区二区| 日韩精品有码人妻一区| 水蜜桃什么品种好| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 精品一区二区三区视频在线| 亚洲成人一二三区av| 高清视频免费观看一区二区| 国产精品国产三级专区第一集| 五月玫瑰六月丁香| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产淫语在线视频| 亚洲成人av在线免费| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲精品一二三| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久ye,这里只有精品| a级毛片黄视频| 欧美+日韩+精品| 1024视频免费在线观看| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 大香蕉久久网| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲四区av| 久久亚洲国产成人精品v| 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲av日韩在线播放| 国产免费一区二区三区四区乱码| 精品人妻在线不人妻| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 高清不卡的av网站| 大香蕉久久网| 国产男人的电影天堂91| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲精品自拍成人| 9191精品国产免费久久| 两个人免费观看高清视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 久热久热在线精品观看| 免费观看av网站的网址| 99久国产av精品国产电影| 免费人成在线观看视频色| 免费人妻精品一区二区三区视频| 午夜老司机福利剧场| 蜜桃在线观看..| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 日日爽夜夜爽网站| 国产免费又黄又爽又色| 日日撸夜夜添| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产精品.久久久| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲av.av天堂| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产永久视频网站| 好男人视频免费观看在线| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 十分钟在线观看高清视频www| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产成人精品久久久久久| 国产成人av激情在线播放| 免费在线观看完整版高清| 永久免费av网站大全| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 极品少妇高潮喷水抽搐| 各种免费的搞黄视频| 青春草国产在线视频| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 91精品国产国语对白视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 日韩精品有码人妻一区| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 嫩草影院入口| 涩涩av久久男人的天堂| 搡女人真爽免费视频火全软件| 中文字幕制服av| 高清黄色对白视频在线免费看| 免费日韩欧美在线观看| 国产成人精品在线电影| 亚洲精品国产av成人精品| 亚洲,欧美,日韩| 欧美性感艳星| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产在线一区二区三区精| 男女边摸边吃奶| 视频区图区小说| 一级毛片我不卡| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 9色porny在线观看| 亚洲,欧美精品.| 日韩三级伦理在线观看| h视频一区二区三区| 69精品国产乱码久久久| 一级黄片播放器| 大陆偷拍与自拍| 日本爱情动作片www.在线观看| 国产精品一区www在线观看| 熟女av电影| 1024视频免费在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 人妻 亚洲 视频| 女人精品久久久久毛片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 满18在线观看网站| 最近最新中文字幕免费大全7| 久久久久久久大尺度免费视频| av免费观看日本| 亚洲av免费高清在线观看| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲国产精品一区三区| 九草在线视频观看| 久久久久视频综合| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲伊人久久精品综合| 久久久久久久大尺度免费视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 久久综合国产亚洲精品| 精品视频人人做人人爽| 久久久久精品久久久久真实原创| 中文字幕亚洲精品专区| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 欧美精品亚洲一区二区| 国产av码专区亚洲av| 国产精品熟女久久久久浪| 伊人亚洲综合成人网| 丰满少妇做爰视频| 边亲边吃奶的免费视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 赤兔流量卡办理| 中国国产av一级| 亚洲国产看品久久| 9色porny在线观看| 赤兔流量卡办理| 制服诱惑二区| 欧美丝袜亚洲另类| 男女边摸边吃奶| 三级国产精品片| 九草在线视频观看| 午夜老司机福利剧场| 亚洲第一区二区三区不卡| 卡戴珊不雅视频在线播放| 老司机影院毛片| 丰满迷人的少妇在线观看| 欧美人与善性xxx| 亚洲综合色网址| 一区二区日韩欧美中文字幕 | av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久狼人影院| 黑人猛操日本美女一级片| 夜夜爽夜夜爽视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 最近最新中文字幕免费大全7| 欧美日韩av久久| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久国产一区二区| 亚洲国产精品成人久久小说| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 在线观看人妻少妇| 亚洲精品视频女| 最后的刺客免费高清国语| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 夫妻午夜视频| 高清毛片免费看| 26uuu在线亚洲综合色| av女优亚洲男人天堂| 久久久国产欧美日韩av| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 日日爽夜夜爽网站| 久久av网站| 日韩制服骚丝袜av| 久久久久精品性色| 伦精品一区二区三区| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 天堂俺去俺来也www色官网| 国产 一区精品| 久久久久国产精品人妻一区二区| 五月伊人婷婷丁香| 黄色 视频免费看| 桃花免费在线播放| 免费黄色在线免费观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 9191精品国产免费久久| 国产成人精品在线电影| a 毛片基地| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 超色免费av| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 日韩伦理黄色片| 国产精品久久久久久久久免| 各种免费的搞黄视频| 丁香六月天网| 丰满乱子伦码专区| 国产精品国产av在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲av国产av综合av卡| 一二三四在线观看免费中文在 | 久久久久久久久久久免费av| 国产精品嫩草影院av在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 午夜激情av网站| 亚洲av国产av综合av卡| 最近手机中文字幕大全| 成人亚洲欧美一区二区av| 午夜久久久在线观看| tube8黄色片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| av视频免费观看在线观看| 看免费av毛片| 黄色一级大片看看| 曰老女人黄片| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲精品日本国产第一区| freevideosex欧美| 另类精品久久| 久久这里只有精品19| 亚洲图色成人| 97在线视频观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 人妻一区二区av| 亚洲成国产人片在线观看| 久久精品国产a三级三级三级| 2022亚洲国产成人精品| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 日韩一区二区视频免费看| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产在线视频一区二区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 天堂中文最新版在线下载| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 超色免费av| 婷婷成人精品国产| 大码成人一级视频| 国产色婷婷99| 国产综合精华液| 精品少妇黑人巨大在线播放| 2021少妇久久久久久久久久久| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 丰满饥渴人妻一区二区三| 中文欧美无线码| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲伊人色综图| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产成人欧美| 一级片'在线观看视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 精品第一国产精品| 精品熟女少妇av免费看| 美女国产高潮福利片在线看| 看非洲黑人一级黄片| a级毛色黄片| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 老女人水多毛片| 国产精品女同一区二区软件| 高清视频免费观看一区二区| 免费日韩欧美在线观看| 久久99一区二区三区| 久久久久久久大尺度免费视频| 91aial.com中文字幕在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 一级黄片播放器| 精品一区二区免费观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产成人av激情在线播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 夫妻午夜视频| 久久久精品免费免费高清| 丰满乱子伦码专区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产在视频线精品| 亚洲国产日韩一区二区| 久久久久久伊人网av| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产一区二区在线观看av| 亚洲欧美色中文字幕在线| 草草在线视频免费看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 秋霞在线观看毛片| 人体艺术视频欧美日本| 人人澡人人妻人| 99国产精品免费福利视频| 午夜激情久久久久久久| 午夜视频国产福利| 日韩制服骚丝袜av| 婷婷成人精品国产| 免费观看av网站的网址| 亚洲国产色片| 免费观看av网站的网址| a 毛片基地| 大话2 男鬼变身卡| 水蜜桃什么品种好| 日本-黄色视频高清免费观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 乱人伦中国视频| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 亚洲国产精品一区二区三区在线| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 午夜福利,免费看| 亚洲国产精品成人久久小说| 男女下面插进去视频免费观看 | 精品午夜福利在线看| 精品视频人人做人人爽| 亚洲国产最新在线播放| 日本色播在线视频| 丝瓜视频免费看黄片| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲欧美成人精品一区二区| 老司机影院成人| 亚洲美女视频黄频| 亚洲第一av免费看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久久久精品人妻al黑| 99九九在线精品视频|