氨芐西林鈉合成工藝研究

＊安雪飛 刁夏

（國藥集團(tuán)威奇達(dá)藥業(yè)有限公司 山西 037010）

氨芐西林鈉是全世界第一個(gè)應(yīng)用于臨床的半合成青霉素類藥物[1]，在臨床上主要用于治療敏感細(xì)菌所致的上、下呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、皮膚、軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎等[2]。

目前已用于工業(yè)生產(chǎn)的氨芐西林鈉合成方式有三種：噴霧干燥法、冷凍干燥法以及溶媒結(jié)晶法[3]。其中溶媒結(jié)晶法是指以氨芐西林三水酸為原料合成氨芐西林鈉，反應(yīng)過程處在溶媒體系。簡要制備過程為，氨芐西林三水酸和有機(jī)堿反應(yīng)，生成有機(jī)鹽，并使之溶解于有機(jī)溶媒，加入含鈉離子的有機(jī)成鹽劑，通過復(fù)分解反應(yīng)合成氨芐西林鈉[4]。

氨芐西林鈉溶媒結(jié)晶法基本工藝主要分為三步，具體工藝為，一是稱量50g氨芐西林三水酸和異丙醇與乙酸乙酯的混合溶劑（200ml:100ml）加入四口燒瓶，保持溫度10℃左右，再加入55g二異丙胺使之溶解；二是22.7g異辛酸鈉溶于50ml乙酸乙酯，并滴加到氨芐西林二異丙胺鹽溶液中，保持10℃溫度；三是滴加完畢后，降溫至5℃，養(yǎng)晶1h，抽濾氨芐西林鈉濕料，并取200ml乙酸乙酯洗滌，設(shè)定烘箱40℃真空干燥濕料，制備出氨芐西林鈉干品。

上述工藝制備的氨芐西林鈉存在含量（89.3%）偏低、異辛酸殘留（0.70%）較高、收率（81.42%）較低等問題[5]。本文通過改進(jìn)以上氨芐西林鈉合成工藝，優(yōu)化工藝過程參數(shù)，得到含量較高、異辛酸殘留較低以及高收率的氨芐西林鈉合成工藝。

1.實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備

(1)實(shí)驗(yàn)原料與試劑

根據(jù)氨芐西林鈉合成工藝，實(shí)驗(yàn)中使用的實(shí)驗(yàn)原料及試劑見表1。

表1 原料及試劑

(2)實(shí)驗(yàn)儀器及設(shè)備

根據(jù)氨芐西林鈉合成工藝，實(shí)驗(yàn)中使用到的儀器及設(shè)備見表2。

表2 儀器與設(shè)備

續(xù)表

(3)實(shí)驗(yàn)方案

稱量50g氨芐西林三水酸，加入三口燒瓶，并補(bǔ)加適量異丙醇，水浴加熱反應(yīng)液、冷凝回流異丙醇，該過程持續(xù)2h，過濾得到氨芐西林脫水酸固體；將氨芐西林脫水酸固體加入異丙醇和乙酸乙酯的混合溶劑中，補(bǔ)加適量二異丙胺使之溶解；滴加異辛酸鈉溶液于氨芐西林二異丙胺鹽溶液，待滴加完畢后低溫養(yǎng)晶1h；抽濾氨芐西林鈉濕料，乙酸乙酯洗滌濕料，設(shè)定40℃烘箱溫度真空干燥，制備出氨芐西林鈉干品。

2.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本次系列實(shí)驗(yàn)主要考察改進(jìn)工藝對原工藝的優(yōu)化情況。具體改進(jìn)如下：一是考查去除氨芐西林三水酸結(jié)晶水過程的反應(yīng)溫度和異丙醇用量等操作，與氨芐西林脫水酸水分的關(guān)系；二是考察氨芐西林脫水酸的溶解溫度和溶液清澈情況的關(guān)系；三是異辛酸鈉用量與氨芐西林鈉含量及收率的關(guān)系；四是結(jié)晶溫度、異辛酸鈉溶液滴加方式與氨芐西林鈉晶粒大小、含量、異辛酸殘留的關(guān)系；五是乙酸乙酯洗料方式與氨芐西林鈉含量和異辛酸殘留的關(guān)系。

(1)反應(yīng)溫度及異丙醇用量

氨芐西林鈉屬于有機(jī)鹽，在水中溶解性較大，結(jié)晶母液水分是氨芐西林鈉溶解度的主要因素，因此，降低反應(yīng)體系水分可提高合成收率；體系水分主要來自氨芐西林三水酸本身，因此，對氨芐西林三水酸進(jìn)行脫水操作。

本組實(shí)驗(yàn)針對脫水溫度以及異丙醇用量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其部分結(jié)果見表3。

表3 脫水溫度及異丙醇用量的影響

溫度達(dá)到82℃時(shí)（異丙醇沸點(diǎn)），異丙醇開始回流，此時(shí)較多結(jié)晶水被異丙醇置換，從固體水分看脫水效果較好。異丙醇用量較多時(shí)，脫水過程中、后期氨芐西林都較難結(jié)塊，且脫水效果更好。綜合考慮脫水效果及結(jié)塊現(xiàn)象等與操作難易程度，較大量異丙醇且在異丙醇沸點(diǎn)溫度時(shí)脫水效果較好。

(2)氨芐西林脫水酸溶解溫度

抗生素屬于不耐高溫產(chǎn)品，高溫會(huì)增加抗生素雜質(zhì)，因此制備抗生素過程對溫度要求較高；但氨芐西林脫水酸溶解又需要一定溫度，因此，本次實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)驗(yàn)證氨芐西林脫水酸溶解所需最低溫度。

本組實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證10℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃六種溫度對溶解情況的影響。將氨芐西林脫水酸置于異丙醇與乙酸乙酯的混合溶劑中，加入適量二異丙胺使其溶解清澈。其結(jié)果見表4。

表4 溶解溫度的影響

氨芐西林脫水酸在30℃以下，溶清需時(shí)較長，且較易出現(xiàn)氨芐西林胺鹽析晶現(xiàn)象，降低氨芐西林鈉轉(zhuǎn)化率，進(jìn)而影響氨芐西林鈉純度；在30℃及以上溫度都較易溶清，且無胺鹽晶體析出；綜合考慮，30℃是較合適溶解溫度。

(3)異辛酸鈉用量

異辛酸鈉是氨芐西林二異丙胺鹽轉(zhuǎn)化成氨芐西林鈉的反應(yīng)原料，異辛酸鈉量會(huì)直接氨芐西林鈉轉(zhuǎn)化率；但異辛酸鈉過量會(huì)使氨芐西林鈉異辛酸殘留超標(biāo)，降低氨芐西林鈉含量；因此，本實(shí)驗(yàn)需綜合考慮氨芐西林鈉含量和收率的最優(yōu)解，摸索兩者最佳比例。

本組實(shí)驗(yàn)選取5個(gè)氨芐西林二異丙胺鹽與異辛酸鈉物質(zhì)的量比進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，1:1.55,1:1.35,1:1.25,1:1.10和1:1.05，其結(jié)果見表5。

表5 異辛酸鈉用量的影響

異辛酸鈉加量與氨芐西林鈉收率呈正比關(guān)系，與氨芐西林鈉含量接近反比趨勢；綜合考慮收率和含量，氨芐西林二異丙胺鹽與異辛酸鈉物質(zhì)的量比優(yōu)選1:1.10。

(4)結(jié)晶溫度及異辛酸鈉滴加方式

結(jié)晶溫度和異辛酸鈉滴加方式是影響氨芐西林鈉的主要操作，結(jié)晶溫度影響氨芐西林鈉的分子碰撞頻率，宏觀體現(xiàn)在顆粒形態(tài)上；滴加方式分為對加結(jié)晶和滴加結(jié)晶，對加方式、有利于晶體增長，滴加方式比對加方式操作簡便。另外，氨芐西林鈉成品生產(chǎn)上需灌裝成粉針制劑，需較大晶粒。

本組實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證5℃、10℃、20℃、40℃四個(gè)結(jié)晶溫度，并分別采用滴加與對加兩種結(jié)晶方式進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，分析氨芐西林鈉含量、異辛酸殘留和晶粒的差異。其結(jié)果見表6。

表6 結(jié)晶溫度及滴加方式的影響

結(jié)晶方式對含量及異辛酸殘留影響較小。

低溫結(jié)晶，晶體出晶慢、顆粒細(xì)小、較難沉降；為提高晶粒，結(jié)晶溫度需保持40℃，同時(shí)氨芐西林鈉含量較高、異辛酸殘留較低。

(5)乙酸乙酯洗料方式

異辛酸殘留是氨芐西林鈉質(zhì)量的重要指標(biāo)，本實(shí)驗(yàn)通過對比泡洗與打漿兩種洗滌方式進(jìn)行，驗(yàn)證其對氨芐西林鈉異辛酸殘留的影響。其結(jié)果見表7。

表7 洗料方式的影響

泡洗方式要優(yōu)于打漿；在乙酸乙酯用量相同的前提下，泡洗兩次比一次效果更好。

3.工藝優(yōu)化

改進(jìn)工藝相比原合成工藝，增加氨芐西林三水酸去結(jié)晶水操作，氨芐西林脫水酸溶解溫度從10℃提高至30℃，結(jié)晶溫度從10℃提高至40℃，乙酸乙酯洗料次數(shù)從單次增加到兩次。

具體工藝為：稱量50g氨芐西林三水酸于三口燒瓶中，補(bǔ)加230ml異丙醇，水浴加熱反應(yīng)液至82℃并冷凝回流脫水2h，過濾得到氨芐西林脫水酸固體；氨芐西林脫水酸固體置于異丙醇和乙酸乙酯混合溶劑（200ml:100ml）中，升溫至30℃，滴加57g二異丙胺使之溶解；另取22.7g異辛酸鈉，溶于50ml乙酸乙酯，滴加到氨芐西林二異丙胺鹽溶液，保持溫度40℃；滴加完畢后，降溫至5℃，低溫養(yǎng)晶1h，抽濾，300ml乙酸乙酯均分兩次洗滌氨芐西林鈉濕料，40℃真空干燥濕料，得到氨芐西林鈉干品。

改進(jìn)工藝可使氨芐西林鈉含量從89.3%提高到92.6%，異辛酸殘留從0.70%降低到0.25%，收率從81.42%提高到86.44%。

4.實(shí)驗(yàn)總結(jié)

在氨芐西林鈉結(jié)晶過程中，很多因素都會(huì)影響其產(chǎn)品質(zhì)量，通過考查氨芐西林酸脫水的過程溫度以及溶劑用量，氨芐西林酸的溶解溫度，異辛酸鈉用量，結(jié)晶過程溫度以及滴加方式，泡洗方式等等因素，摸索出最佳工藝參數(shù)，得到最優(yōu)制備工藝。