失眠的短期治療藥物：地達西尼

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院。

2023年11月29日，國家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站顯示1類創(chuàng)新藥—地達西尼膠囊獲批上市，用于失眠患者的短期治療。地達西尼的上市為失眠患者提供了新的治療選擇。

地達西尼屬于苯二氮?類藥物，是γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體的部分正向別構調(diào)節(jié)劑①，通過部分激活GABAA受體，產(chǎn)生促進睡眠的作用。地達西尼最早由德國公司合成，我國藥企獲得了其在中國區(qū)域的獨家專利許可和開發(fā)權。其后，經(jīng)過十幾年的努力，2021年，地達西尼膠囊的Ⅲ期臨床順利試驗完成，并達到主要終點和次要終點；以此為基礎，該藥于2022年成功申請上市。接下來，我們就簡單地聊聊這種新上市的藥物。

一、失眠及治療現(xiàn)狀

我們先說說地達西尼的適應證—失眠。失眠是最為常見的睡眠問題，既可以是一種疾病，也可以是一種癥狀。我們今天所說的失眠，通常指盡管有合適的睡眠機會和睡眠環(huán)境，依然對睡眠時間和（或）質量感到不滿足，并且影響日間社會功能的一種主觀體驗，其主要癥狀表現(xiàn)為入睡困難（入睡潛伏期超過30分鐘）、睡眠維持障礙（整夜覺醒次數(shù)≥2次）、早醒、睡眠質量下降和總睡眠時間減少（通常少于6.5小時），同時伴有日間功能障礙，如疲勞、情緒低落或激惹、軀體不適、認知障礙等。根據(jù)病程長短，失眠可以分為短期失眠（病程＜3個月）和慢性失眠（病程≥3個月）。需要注意的是，對于部分失眠癥狀反復出現(xiàn)的患者來說，應由醫(yī)生按照每次出現(xiàn)失眠持續(xù)的時間來判定是否屬于慢性失眠。

近年的流行病學研究顯示：在我國，有45.4%的被調(diào)查者在過去1個月中曾經(jīng)歷過不同程度的失眠。長期失眠不僅影響個體的正常生活和工作，同時也會增加罹患各種健康問題的風險。失眠治療的總體目標是：①改善睡眠質量和（或）增加有效睡眠時間；②恢復日間社會功能，提高生活質量；③防止短期失眠轉化成慢性失眠；④減少與失眠相關的軀體疾病或與精神疾病共病的風險；⑤盡可能避免包括藥物在內(nèi)的各種干預方式帶來的負面效應。

失眠的干預方式主要包括心理治療、藥物治療、物理治療和中醫(yī)治療。目前，國內(nèi)臨床治療失眠的藥物主要為苯二氮?受體激動劑，包括地西泮、艾司唑侖、氯硝西泮等苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥（有一定依賴性）以及唑吡坦（國內(nèi)1995年上市）、扎來普隆和右佐匹克隆等非苯二氮?類鎮(zhèn)靜催眠藥。由于苯二氮?類藥物大多具有耐藥性、依賴性和成癮性等不良反應，正逐漸被非苯二氮?類取代。此外，還有褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應的抗抑郁藥物。

在此，需要強調(diào)：處方藥如加巴噴丁、喹硫平、奧氮平等治療失眠的臨床證據(jù)薄弱，不推薦作為失眠治療的常規(guī)用藥；抗組胺藥物（如苯海拉明）、普通褪黑素以及纈草提取物等非處方藥雖然具有催眠作用，但是現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)有限，不宜作為治療普通成人失眠的常規(guī)用藥；同時，酒精（乙醇）也不能用于治療失眠，提醒廣大“酒友”理性。

二、地達西尼的藥理作用及臨床療效

GABA是中樞神經(jīng)抑制性神經(jīng)遞質之一，研究發(fā)現(xiàn)其與焦慮、緊張、抑郁等情緒變化有關。GABA受體共有3種亞型，即A（GABAA）受體、B（GABAB）受體和C（GABAC）受體。其中，GABA與GABAA受體結合后，受體上的氯離子通道開放，氯離子內(nèi)流進入神經(jīng)元，最終可使神經(jīng)元的興奮性降低。GABAA受體有α1等16種以上的亞基，這些亞基可以隨機組成不同類型的GABAA亞型，其可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性地表達。

針對失眠人群的研究發(fā)現(xiàn)，他們的GABAA受體活性及表達都有異常，認為通過激活GABAA受體可以改善睡眠，最終治療失眠。苯二氮?類藥物能非選擇性激動GABAA受體上不同的α亞基，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用，對焦慮性失眠患者的療效較好。但是，這類藥物易產(chǎn)生耐藥，且有依賴性和成癮性。新型非苯二氮?類藥物對GABAA受體上的α1亞基更具選擇性，具有與苯二氮?類藥物類似的催眠療效；同時，由于半衰期短，次日藥物殘余效應也被最大程度降低，產(chǎn)生依賴風險較低。但是，這類藥物如果長期服用也會出現(xiàn)耐藥、藥物依賴，許多使用者停藥后可出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀，包括失憶，焦慮、渴望、失眠和癲癇發(fā)作。

作為治療失眠障礙的1.1類小分子新藥，地達西尼是GABAA受體的部分激動劑/部分正向別構調(diào)節(jié)劑。別構調(diào)節(jié)劑的優(yōu)勢包括：特異性高，副作用更低；調(diào)節(jié)受體的活性，而不是完全激動（或消除）。地達西尼通過選擇性作用于GABAA受體α1亞型，可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而起到催眠作用。進一步地說，其既能對受體產(chǎn)生激活作用并迅速抑制神經(jīng)系統(tǒng)，又能避免過度激活受體而產(chǎn)生深度抑制，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應。與傳統(tǒng)的苯二氮?類GABA受體完全激動劑相比，地達西尼引起耐受性、運動障礙、后遺效應、身體依賴性、乙醇相互作用、記憶力損傷等不良反應的風險小，具有較為明顯的優(yōu)勢。

地達西尼的上市基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心Ⅲ期（JX202001）研究。研究中，經(jīng)地達西尼治療后，失眠障礙患者均達到了主要終點和次要終點。研究終點主要為雙盲治療期第13/14 晚整夜多導睡眠圖（PSG）監(jiān)測的平均總睡眠時間（TST）。研究共納入546例受試者，結果顯示：在1.5 mg和2.5 mg劑量下，地達西尼分別增加總睡眠時間33.1分鐘和45分鐘，分別減少入睡后的覺醒16.7分鐘和25.7分鐘，分別減少持續(xù)睡眠的潛伏期17分鐘和20.7分鐘，并分別減少覺醒次數(shù)1.2次和2.6次，均顯著有效。兩種劑量都改善了睡眠質量，且早晨自測嗜睡與安慰劑沒有差異，耐受性良好，同時沒有報告嚴重或意外的不良事件。

三、服用地達西尼注意事項

地達西尼是對傳統(tǒng)失眠治療藥物的重要改進，可以改善服藥者白天的精神狀態(tài)。不過，需要強調(diào)的是，雖然地達西尼治療失眠的短期療效已經(jīng)被臨床試驗所證實，但長期應用仍需承擔藥物不良反應、成癮性等潛在風險。

2023年9月6日，根據(jù)《麻醉藥品和精神藥品管理條例》有關規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局、公安部、國家衛(wèi)生健康委員會決定調(diào)整麻醉藥品和精神藥品目錄，同時將地達西尼列入第二類精神藥品目錄，自2023年10月1日起施行。

總之，針對失眠藥物治療的關鍵，不僅在于把握獲益與風險的平衡，同時還要兼顧藥物是否容易獲取，以及患者的經(jīng)濟負擔和依從性。