小腸固有免疫與糖尿病的研究進(jìn)展①

周琳悅 劉雪輝 劉 燕 賈華楠 馬旭紅 謝春光 （成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610075）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種內(nèi)分泌代謝性疾病，其特征為顯著改變的葡萄糖代謝及血液中葡萄糖呈高濃度，歸因于胰島素分泌減少或胰島素利用缺陷［1］。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟最新出版的《糖尿病地圖集（第9 版）》，僅2019 年20～79 歲成年人中約有420萬例死亡由DM引起，占全球死亡人數(shù)的11.3%［2］。同時(shí)DM 及其并發(fā)癥均導(dǎo)致個(gè)人及家庭、衛(wèi)生系統(tǒng)和國民經(jīng)濟(jì)重大負(fù)擔(dān)。2019 年全球DM 直接健康支出為7 600億美元，預(yù)計(jì)2030年將增長至8 250億美元，2045年將增長至8 450億美元［3］。我國亦是全球DM 患病率上升最快的地區(qū)之一［4］。DM 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且與遺傳、環(huán)境及免疫因素等密切相關(guān)。其中，免疫與DM 的關(guān)系一直是醫(yī)療領(lǐng)域研究熱點(diǎn)［5-6］。近十年來，國內(nèi)外誕生了大量關(guān)于小腸固有免疫如何影響DM 發(fā)生發(fā)展的研究，可能成為治療DM的新方向，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 固有免疫概述

免疫應(yīng)答分為固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。固有免疫應(yīng)答又稱先天免疫應(yīng)答，指機(jī)體受到病原體攻擊時(shí)即刻做出反應(yīng)，是機(jī)體抵抗病原體的第一道防線，也是預(yù)防感染和維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵免疫應(yīng)答［7-9］。同時(shí)，固有免疫亦在適應(yīng)性免疫激活和調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用［10］。固有免疫應(yīng)答在生物個(gè)體出生時(shí)即具有，與適應(yīng)性免疫應(yīng)答相比，其特征為：①對(duì)抗原無特異選擇性，作用范圍廣泛；②反應(yīng)迅速，應(yīng)答分為兩個(gè)階段：接觸抗原的0～4 h 為即刻固有免疫應(yīng)答階段，4～96 h 為早期誘導(dǎo)固有免疫應(yīng)答階段，能快速排斥與清除抗原物質(zhì)；③維持時(shí)間較短，無免疫記憶功能，不發(fā)生再次應(yīng)答。

固有免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答的方式主要有3 種。第一種是依靠模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR）識(shí)別病原體相關(guān)模式分子，以此區(qū)分自身組織與外來微生物。常見的PRR 包括：Toll 樣受體（TLR）、NOD 樣受體（NLR）、C 型凝集素受體（CLR）、RIG-Ⅰ樣受體（RLR）和AIM2 樣受體（ALR）［11］。第二種方式是識(shí)別損傷相關(guān)分子模式，通常在組織損傷、感染和炎癥過程中上調(diào)和釋放［12］。第三種方式是檢測(cè)“自失（missing-self）”效應(yīng)，主要體現(xiàn)在NK 細(xì)胞，優(yōu)先攻擊被識(shí)別為已感染的宿主細(xì)胞，這些宿主細(xì)胞的特征為丟失或改變MHCⅠ［13］。

固有免疫系統(tǒng)主要由組織屏障、固有免疫細(xì)胞及固有免疫分子組成。組織屏障功能主要體現(xiàn)于皮膚與黏膜，可隔離與阻止病原體入侵，防止微生物擴(kuò)散和感染［14-16］。固有免疫細(xì)胞主要包括經(jīng)典固有免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）、固有淋巴樣細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILCs）及固有樣淋巴細(xì)胞（NKT 細(xì)胞、γδT 細(xì)胞和B-1 細(xì)胞）。固有免疫分子主要包括補(bǔ)體系統(tǒng)、細(xì)胞因子及其他抗菌物質(zhì)，均對(duì)免疫應(yīng)答至關(guān)重要［17-20］。

2 小腸固有免疫與DM

小腸在西醫(yī)解剖學(xué)中被劃分為消化系統(tǒng)的一部分，在體內(nèi)發(fā)揮消化與吸收功能，亦是體內(nèi)重要的免疫器官之一，發(fā)揮免疫應(yīng)答作用。小腸固有免疫系統(tǒng)主要分為三部分，即組織屏障功能、固有免疫細(xì)胞及固有免疫分子。

2.1 小腸組織屏障功能 小腸組織屏障是小腸固有免疫的第一道防線，具有物理屏障、化學(xué)屏障及微生物屏障三重屏障功能，其屏障功能異常與肥胖和DM 發(fā)病機(jī)制有關(guān)，如菌群改變及跨膜閉鎖蛋白、緊密連接蛋白ZO-1、黏蛋白合成、連接黏附分子等減少［21］。

2.1.1 物理屏障 腸黏蛋白層和腸上皮細(xì)胞層共同構(gòu)成物理屏障。腸黏蛋白層是胃腸道的第一個(gè)物理屏障，由兩層組成：一層牢固附著于上皮細(xì)胞的內(nèi)層和一層較厚但較松散且黏附較少的外層。內(nèi)層不允許細(xì)菌滲透，可阻斷上皮細(xì)胞表面與細(xì)菌直接接觸；與之對(duì)應(yīng)，外層具有共生細(xì)菌，共生細(xì)菌阻止病原菌進(jìn)入內(nèi)外黏液層。腸上皮細(xì)胞層是第二個(gè)物理屏障，為單層細(xì)胞，具有高度選擇性，主要功能為防止有害的內(nèi)腔物質(zhì)（如外來抗原、微生物及其毒素）通過，同時(shí)允許必需的飲食營養(yǎng)素，如電解質(zhì)和水從腸腔轉(zhuǎn)移進(jìn)入全身循環(huán)［22］。

小腸物理屏障完整性破壞或通透性增加會(huì)使細(xì)菌和內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移到血液和淋巴系統(tǒng)，引起感染或炎癥［23-25］。轉(zhuǎn)移到血液中的內(nèi)毒素LPS 與LPS 結(jié)合蛋白或脂蛋白結(jié)合，并與免疫細(xì)胞上的表面受體（如TLR4）相互作用。在MD2 與CD14 協(xié)同作用下，TLR4 二聚化并引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，NF-κB 活化，從而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，最終引發(fā)炎癥［26-28］。既往研究表明，肥胖和DM 小鼠腸道通透性增強(qiáng)，以代謝性內(nèi)毒素血癥和低度炎癥為特征［21，29-30］。這一點(diǎn)也在2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者身上得到了驗(yàn)證［31-32］。這種非特異性炎癥還會(huì)通過NF-κB途徑和JNK 信號(hào)通路進(jìn)一步加重胰島素抵抗和T2DM［33-35］。腸黏膜損傷已成為T2DM 患者常見的病理狀態(tài)，病程長且血糖控制不良患者往往更嚴(yán)重［36-39］。治療方面，最新研究已證實(shí)可通過保護(hù)腸道屏障功能和抑制LPS 轉(zhuǎn)運(yùn)改善炎癥，是一種有前途的T2DM 治療手段，而中藥左歸復(fù)方正是遵循這種方式治療T2DM［40］。

2.1.2 化學(xué)屏障 腸道分泌的各種消化酶、溶菌酶、糖蛋白和糖脂等化學(xué)物質(zhì)構(gòu)成了腸道化學(xué)屏障。腸道中的α-葡萄糖苷酶是一種重要的消化酶，主要用于分解各種糖類物質(zhì)。近年研究表明多種膳食及中藥材，如茶葉、蘋果、高良姜等，均可與α-葡萄糖苷酶活性位點(diǎn)相互作用從而抑制其活性，使小腸對(duì)葡萄糖的吸收延遲，最終控制餐后高血糖［41-43］。同樣，腸道中的α-淀粉酶被抑制也能很好地限制淀粉消化，從而降低餐后血糖［44］。

另外，位于小腸隱窩底部的腸上皮分泌細(xì)胞或潘氏細(xì)胞可通過分泌抗菌肽發(fā)揮固有免疫作用［45］。生理狀態(tài)下，腸道上皮細(xì)胞主要通過PRR 和微生物相關(guān)分子結(jié)合刺激上皮細(xì)胞合成和釋放抗菌肽和黏液［46-47］。病理狀態(tài)下，腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，從而導(dǎo)致化學(xué)屏障功能異常，參與胰島素抵抗、炎癥、DM 發(fā)生。研究顯示，T1DM 的發(fā)生發(fā)展可歸因于腸道菌群和免疫系統(tǒng)相互作用，抗菌肽、細(xì)菌產(chǎn)物、微生物及其代謝物都有可能直接促進(jìn)炎癥［48］。研究人員也觀察到T1DM 小鼠（NOD 小鼠）腸道中，腸上皮黏液分泌細(xì)胞，即杯狀細(xì)胞數(shù)減少，黏液產(chǎn)生減少，腸道化學(xué)屏障功能障礙先于T1DM發(fā)作［49］。

2.1.3 微生物屏障 人體腸道有100～1 500 種近100 萬億個(gè)細(xì)菌，具有抵御病原菌入侵、保護(hù)人體健康的功能，稱為腸道微生物屏障。越來越多的證據(jù)將腸道菌群變化與肥胖和葡萄糖不耐受聯(lián)系起來。這種觀點(diǎn)最初來自一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，即無菌小鼠高脂飲食后，體內(nèi)脂肪減少，且未出現(xiàn)肥胖或胰島素抵抗，但小鼠腸道菌群重建2 周后，無菌小鼠恢復(fù)肥胖，并出現(xiàn)胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良［50-51］。證實(shí)腸道菌群在DM的發(fā)生中占有重要地位。

已有多項(xiàng)研究表明腸道菌群可通過短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)宿主適應(yīng)性免疫應(yīng)答，同時(shí)在腸道固有免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用［52］。首先，腸道菌群是維持腸道上皮完整性的關(guān)鍵因素。研究證實(shí)雙歧桿菌、阿克曼菌和乳酸桿菌在腸道黏膜保護(hù)中發(fā)揮作用，其豐度減少將引發(fā)各種腸道疾病和全身性輕度炎癥［53-55］。膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)物丁酸鹽可為腸上皮細(xì)胞提供能量，且有證據(jù)表明丁酸酯不僅可直接增加腸道黏蛋白2 和緊密連接蛋白表達(dá)，還可通過抑制NF-κB 表達(dá)發(fā)揮抗炎作用［56］。T2DM 患者腸道菌群則同時(shí)具備兩個(gè)特征，即產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌減少和機(jī)會(huì)致病菌增加，進(jìn)一步導(dǎo)致腸物理屏障損傷，使細(xì)菌或LPS發(fā)生腸黏膜易位［57］。再者，肥胖和非肥胖DM 小鼠研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失衡導(dǎo)致細(xì)胞因子生成增加，從而攻擊并破壞胰腺β 細(xì)胞［58-60］。細(xì)菌代謝產(chǎn)物也可能直接攻擊胰島，鏈霉菌屬產(chǎn)生的毒素可通過抑制腺苷三磷酸酶降低葡萄糖耐受，減小胰島體積和降低β 細(xì)胞質(zhì)量［61］。此外，研究提示表觀遺傳學(xué)改變與DM 相關(guān)，有益的腸道微生物可顯著提高小腸細(xì)胞TLR4 基因CPG 區(qū)域甲基化修飾頻率，避免產(chǎn)生過度炎癥反應(yīng)［62］。另外，腸道菌群改變不僅存在于已確診的T2DM患者，在DM前期或經(jīng)不同藥物干預(yù)的DM患者中同樣存在，對(duì)比3個(gè)階段患者腸道菌群，其多樣性均出現(xiàn)明顯差異，主要以厚壁菌門和擬桿菌門菌群變化為主［63］。

治療方面，二甲雙胍通過增加腸道中阿克曼菌數(shù)量、改善LPS 入血引起的慢性炎癥［64］。而中藥在此方面也有巨大潛力，不僅對(duì)腸道菌群有積極的調(diào)節(jié)作用，同時(shí)腸道菌群也有利于中藥代謝，使其有效成分更好地發(fā)揮作用，對(duì)DM治療有益［65］。

2.2 小腸固有免疫細(xì)胞 雖然固有免疫細(xì)胞種類繁多，但由于中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞主要在血液中發(fā)揮作用，NK 細(xì)胞亦主要分布于外周血和脾，NKT 細(xì)胞研究大部分在外周血中，B-1 細(xì)胞研究主要聚焦于腹膜，故目前小腸固有免疫細(xì)胞與DM 的相關(guān)研究主要集中于巨噬細(xì)胞、ILCs（ILC1s、ILC2s 和ILC3s）及γδT 細(xì)胞［66-70］。本文以這幾種細(xì)胞為主要綜述對(duì)象。

2.2.1 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞主要存在于體腔黏膜，由巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞發(fā)育而來，有M1（經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞）和M2（旁路活化的巨噬細(xì)胞）兩種表型，且在一定條件下兩種表型可相互轉(zhuǎn)化。巨噬細(xì)胞最重要的功能是參與炎癥反應(yīng)，其中M1 型巨噬細(xì)胞可引發(fā)炎癥，M2型巨噬細(xì)胞則可抑制炎癥。

肥胖是引起DM 的重要因素，肥胖的慢性全身性炎癥促進(jìn)脂肪組織重塑和代謝變化。巨噬細(xì)胞是肥胖引起慢性全身性炎癥的主要元兇，使免疫功能持續(xù)處于失調(diào)狀態(tài)，從而造成惡性的脂肪-巨噬細(xì)胞串?dāng)_，導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝異常［71］。一項(xiàng)針對(duì)T2DM 大鼠的相關(guān)研究中，腸系膜淋巴結(jié)流式細(xì)胞計(jì)數(shù)表明DM 大鼠巨噬細(xì)胞比例升高，腸黏膜免疫因子表達(dá)檢測(cè)中，巨噬細(xì)胞遷移阻斷因子轉(zhuǎn)錄增加［72］。相同結(jié)果也呈現(xiàn)在喂食高脂飼料的C57BL/6J小鼠中，喂養(yǎng)期間測(cè)量第2、4、8周時(shí)近腸、中腸和末梢小腸基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞遷移阻斷因子在整個(gè)小腸及喂養(yǎng)期間的多數(shù)時(shí)間點(diǎn)都被上調(diào)［73］。M1/M2 型巨噬細(xì)胞極化與兩者平衡是導(dǎo)致胰島素抵抗或T2DM 的重要因素。巨噬細(xì)胞在細(xì)胞因子IFN-γ 或TNF-α 等誘導(dǎo)下發(fā)生M1 極化，而在IL-4 或IL-13誘導(dǎo)下發(fā)生M2極化［74］。目前研究較多的極化相關(guān)通路主要包括JAK/STAT、IRF、Notch 及PI3K/Akt 信號(hào)通路［75-78］。M1 型巨噬細(xì)胞通過分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-8、TNF-α 等，使機(jī)體處于低度炎癥狀態(tài)，繼而引起胰島素抵抗，逐漸發(fā)展為DM；M2型巨噬細(xì)胞則釋放TGF-β1 及IL-10 抑制炎癥反應(yīng)，TGF-β1 還可激活Wnt 信號(hào)通路，利于胰島β 細(xì)胞增殖，使胰島素分泌恢復(fù)正常，有助于DM 恢復(fù)［79］。研究表明，補(bǔ)充益生菌能改善糖尿病預(yù)后，其機(jī)制可能為通過TLRs/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路上調(diào)巨噬細(xì)胞M2極化和下調(diào)巨噬細(xì)胞M1極化［80］。

2.2.2 ILCs ILCs廣泛存在于人體黏膜組織，在代謝性炎癥、胰島素抵抗及DM 發(fā)生發(fā)展中起重要作用［81］。根據(jù)ILCs 產(chǎn)生與功能將其分為5 個(gè)亞群，即NK細(xì)胞、ILC1s、ILC2s、ILC3s和LTi細(xì)胞［82］。本文重點(diǎn)討論小腸中ILC1s、ILC2s 及ILC3s 3 種亞型對(duì)DM的影響。

ILC1s 通常是非細(xì)胞毒性或弱細(xì)胞毒性的，具有抵御病毒和某些細(xì)菌感染的作用，如弓形蟲或艱難梭菌感染［83-84］。ILC1s主要以產(chǎn)生細(xì)胞因子IFN-γ為特征，且需要轉(zhuǎn)錄因子T-bet實(shí)現(xiàn)這一功能。外周血和脂肪組織中，ILC1s高水平患者發(fā)生T2DM 的風(fēng)險(xiǎn)增加13.481倍［85］。ILC1s產(chǎn)生的IFN-γ可誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞活化，從而引起胰島β 細(xì)胞破壞［86］。T1DM 患者十二指腸組織中還觀察到ILC1s 和CD8+CXCR3+T細(xì)胞（Tc1）增多［87］。

ILC2s由其產(chǎn)生2型細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-13的能力定義，是一種組織駐留細(xì)胞［88-92］。其中IL-13是M2 型巨噬細(xì)胞極化的主要上游調(diào)節(jié)因子，而M2型巨噬細(xì)胞極化有利于控制DM 進(jìn)一步發(fā)展［93］。ILC2s 亦可促進(jìn)脂肪組織中白色脂肪組織轉(zhuǎn)分化為褐色脂肪組織，改善機(jī)體產(chǎn)能代謝［94］。研究還發(fā)現(xiàn)T1DM NOD 小鼠小腸中Th2 細(xì)胞、ILC2s 和Treg 細(xì)胞減少［49］。

ILC3s 大量存在于小腸黏膜，并參與細(xì)胞外細(xì)菌固有免疫應(yīng)答和腸道共生菌抑制［95-97］。ILC3s 的主要作用是產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-22，通過IL-22 維持腸道穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)腸道干細(xì)胞增殖。此外，ILC3s 還可調(diào)節(jié)Th17 細(xì)胞參與免疫應(yīng)答［98］。ILC3s 分泌的IL-22能夠有效抑制胰島β 細(xì)胞相關(guān)炎癥信號(hào)通路活性，改善氧化應(yīng)激，保護(hù)胰島β 細(xì)胞［99］。腸道共生菌群能夠通過TLR 受體作用于樹突狀細(xì)胞，促進(jìn)其分泌IL-23，IL-23 又作用于ILC3s，刺激ILC3s 分泌IL-22，IL-22使上皮細(xì)胞內(nèi)的STAT3發(fā)生磷酸化，繼而阻礙轉(zhuǎn)錄抑制因子REV-ERBα 轉(zhuǎn)錄，REV-ERBα 的作用與晝夜節(jié)律相關(guān)，被抑制后促使NFIL3 轉(zhuǎn)錄，NFIL3調(diào)節(jié)多個(gè)代謝相關(guān)基因表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)生物節(jié)律對(duì)代謝的調(diào)控［100］。ILC3s 中晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)蛋白Arnt1自主消失時(shí)，腸道ILC3s 穩(wěn)態(tài)中斷、出現(xiàn)上皮反應(yīng)性受損、腸道微生物群失調(diào)及脂質(zhì)代謝受損等［101］。T1DM 患者十二指腸組織中觀察到ILC3s 和Tc17 減少［87］。高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠與瘦型小鼠相比，產(chǎn)生IL-22 的NKp46+CD4-的ILC3s 比例也降低［102］。近期研究發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸受體2（free fatty acid receptor 2，F(xiàn)FAR2）主要在小腸ILC3s 中高表達(dá)，F(xiàn)FAR2 能夠介導(dǎo)IL-22 產(chǎn)生與增殖，這種介導(dǎo)并不會(huì)導(dǎo)致IFN-γ產(chǎn)生，因此可將FFAR2 作為調(diào)節(jié)小腸ILC3s 從而治療T1DM 的特定目標(biāo)，以此改善機(jī)體炎癥環(huán)境，最終預(yù)防或阻斷胰腺β細(xì)胞自身免疫應(yīng)答［103-105］。

2.2.3 γδT細(xì)胞 γδT細(xì)胞是ILL的一種，于1986年被首次發(fā)現(xiàn)［106］。γδT 細(xì)胞可橋接固有免疫和適應(yīng)性免疫，在許多感染、自身免疫性疾病、過敏和免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用［106-108］。γδT細(xì)胞根據(jù)基因表達(dá)不同分為幾個(gè)亞型，健康成年人外周血中，多數(shù)γδT細(xì)胞為Vγ9Vδ2+T 細(xì)胞，通常占循環(huán)淋巴細(xì)胞的1%～10%。這些細(xì)胞在腸道、肝臟和其他上皮組織中很少見，而Vδ1+γδT 細(xì)胞在這些部位的出現(xiàn)頻率更高［109］。同時(shí)，參與炎癥反應(yīng)的兩個(gè)重要細(xì)胞因子IL-17和IFN-γ也均可由γδT細(xì)胞產(chǎn)生［110］。

一項(xiàng)研究中，經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠腸道中γδT 細(xì)胞比例發(fā)生改變，通過12 周高脂飼料喂養(yǎng)，小鼠小腸產(chǎn)生IL-17 的γδT 細(xì)胞增加［102］。而人體研究與小鼠情況不同，肥胖患者空腸黏膜中γδT 細(xì)胞總量無變化［111］?？赡苡捎谌撕托∈螃忙腡 細(xì)胞發(fā)育過程及γδT 細(xì)胞不同亞型在組織中分布位置不同，兩者不具有直接可比性，從一個(gè)研究結(jié)果推到另一個(gè)時(shí)需格外注意［109，112-116］。由于目前研究數(shù)量有限，小腸γδT細(xì)胞與DM的具體關(guān)系有待進(jìn)一步明確。

2.3 小腸固有免疫分子 固有免疫分子包括補(bǔ)體、細(xì)胞因子與酶類物質(zhì)等，免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子與DM 的關(guān)系研究最為深入。正常人群腸道微環(huán)境細(xì)胞因子以高滴度的sIgA 及IL-10 為主，而代謝綜合征患者腸道固有層及上皮中促炎因子增加［117-118］。T1DM 患者腸上皮細(xì)胞培養(yǎng)物中觀察到較高水平的IL-17C，證明DM 患者腸道具有促炎微環(huán)境［87］。高脂飲食誘發(fā)的肥胖亦與炎癥有關(guān)，炎癥又會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)展。幾項(xiàng)采用高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)小鼠回腸免疫結(jié)構(gòu)變化與肥胖過程中變化一致，小鼠回腸中的IL-22、IL-17A、IL-17F和IL-10 mRNA 水平下降，已知這些mRNA 水平可維持腸上皮屏障完整性［119-120］；回腸中TNF-α mRNA 顯著增加，且這種增加與體重增加、肥胖、血漿胰島素和葡萄糖水平相關(guān)［121］。另一項(xiàng)DM大鼠實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)模型組大鼠腸黏膜中促炎因子IL-1β、TNF-α 轉(zhuǎn)錄增加，具有腸黏膜屏障保護(hù)作用的IL-4、IL-10轉(zhuǎn)錄減少。小檗堿干預(yù)后，IL-1β轉(zhuǎn)錄受抑制，高劑量小檗堿組TNF-α 水平降低，IL-10、IL-4 轉(zhuǎn)錄增加，這種作用與調(diào)控TLR4/MyD88/p-IKKβ/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)［72］。肥胖人群空腸標(biāo)本中，固有層和上皮部分各種促炎細(xì)胞因子均增加，包括IL-23、TNF-α、TGF-β、CCL5及IFN-γ，同時(shí)胰島素抵抗的肥胖受試者十二指腸中IFN-γ與IL-1β水平升高［111-122］。腸道菌群也與DM 發(fā)生息息相關(guān)。ILC3s 分泌的IL-17和IL-22在維持腸道屏障和調(diào)節(jié)腸道菌群方面起關(guān)鍵作用［123］。喂食高脂飲食的NOD2 缺陷型小鼠腸系膜淋巴結(jié)和回腸中觀察到IL-17和IL-22基因表達(dá)降低［124］。而IL-17/IL-17R軸可驅(qū)動(dòng)腸中性粒細(xì)胞遷移，減少腸道營養(yǎng)不良，并抑制LPS向內(nèi)臟脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)，預(yù)防代謝綜合征［119］。

3 結(jié)語

一直以來，小腸的消化吸收功能最為人所熟知，但小腸亦是機(jī)體重要的代謝器官，具有內(nèi)分泌功能，可分泌GLP-1、PYY、GIP 等激素，通過促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空及抑制食欲等途徑調(diào)控機(jī)體代謝［125-127］。此外，小腸還具有免疫功能。小腸固有免疫失衡與DM 的關(guān)系已成為世界DM 研究的前沿、難點(diǎn)和新興領(lǐng)域。本文總結(jié)了小腸固有免疫系統(tǒng)在DM 發(fā)病機(jī)制中的作用，包括小腸組織屏障功能障礙、小腸固有免疫細(xì)胞功能失調(diào)與小腸固有免疫分子比例失調(diào)。不可否認(rèn)，小腸固有免疫在DM 發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，受到全世界研究者關(guān)注，每年都有大量相關(guān)文獻(xiàn)推動(dòng)這部分研究進(jìn)展。調(diào)節(jié)小腸固有免疫已成為治療DM的新途徑，希望本文能為相關(guān)研究提供參考。