早期應(yīng)用脊髓電刺激治療帶狀皰疹相關(guān)性疼痛的療效分析

齊運杰 張璐莎 張紫琪 李 航 董珉光 彭 欣 王麗娜 陳建平△

（1 山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，太原 030001；2 山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 (山西白求恩醫(yī)院 山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院同濟山西醫(yī)院) 疼痛科，太原 030032）

帶狀皰疹相關(guān)性疼痛 (zoster-associatedpain, ZAP)是指帶狀皰疹病人在出疹前、出疹時以及皰疹痊愈后仍然存在的神經(jīng)病理性疼痛[1,2]，包括1 個月內(nèi)的帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛以及皮疹愈合后持續(xù)1 個月及以上的帶狀皰疹后神經(jīng)痛 (postherpetic neuralgia,PHN)[3～5]。既往帶狀皰疹病人的治療著重解決皮膚的損害，而忽視了帶狀皰疹病毒對感覺神經(jīng)的損害，很多病人進展為PHN，嚴重影響了生活質(zhì)量。近年來相關(guān)共識[4,5]表明，早期規(guī)范治療，可顯著緩解疼痛，有效預(yù)防PHN 的發(fā)生。目前相關(guān)研究及專家共識[3,5～7]表明，帶狀皰疹相關(guān)性疼痛的治療包括藥物治療、微創(chuàng)介入治療、中醫(yī)中藥與物理康復(fù)及病人教育和心理干預(yù)治療等。專家共識[3]中強調(diào)對貫穿帶狀皰疹全過程的ZAP 進行更早期干預(yù)，但臨床上對于ZAP 的認識不足、鎮(zhèn)痛啟動較晚，病人獲益相對有限。ZAP 全程管理中也表明微創(chuàng)介入治療應(yīng)盡早引入。有研究表明[2,8,9]，脊髓電刺激治療是目前臨床上對藥物治療和微創(chuàng)治療無效及PHN病人的主要治療方式。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，在帶狀皰疹急性期行脊髓電刺激治療整體總有效率要高于PHN期，表明越早治療，獲益越大。但是絕大部分病人在出皰后首選藥物治療，當藥物治療無效，疼痛逐漸加重后才進一步選擇脊髓電刺激治療。在帶狀皰疹急性期首選脊髓電刺激治療能否進一步緩解疼痛，降低 PHN 發(fā)生率，目前尚無定論。因此，本研究旨在比較藥物治療和脊髓電刺激治療分別作為帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛首選治療方案的臨床療效。

方 法

1.一般資料

本研究通過山西白求恩醫(yī)院倫理委員會審核（倫理批號YXLL-2022-117），選取2018 年9 月至2022年1 月在疼痛科確診為帶狀皰疹神經(jīng)痛的病人。

納入標準：①首次就診、未經(jīng)治療的帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛病人；②病程≤1 個月；③疼痛視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分 ≥4。

排除標準：①血液檢查凝血功能障礙；②嚴重心理精神和/或認知障礙，無法配合治療；③嚴重心肺疾??；④近期心肌梗死和/或心臟起搏器置入者；⑤肝腎功能中、重度異常；⑥孕婦和哺乳期；⑦胸腰椎MRI 檢查提示椎管內(nèi)病變；⑧穿刺部位存在感染。

按病人就診時選擇治療方式分為A 組和B 組，每組30 例。其中A 組男17 例，女13 例，年齡49～68 歲，疼痛程度VAS 評分4～9。B 組男18 例，女12 例，年齡49～69 歲，疼痛程度VAS 評分4～9。所有入組病人均于初次就診時行紅外熱像圖檢查。兩組病人均于就診后即行基礎(chǔ)治療：口服伐昔洛韋，每次0.3 g，每日2 次，甲鈷胺，每次0.5 mg，每日3 次。A 組病人在完善入院相關(guān)檢查后即行脊髓電刺激治療，B 組病人進行規(guī)范藥物治療，即加巴噴丁起始劑量每日300 mg，根據(jù)疼痛程度逐步加量，最大劑量不超過每日1800 mg。

2.操作方法

（1）手術(shù)準備：無菌手術(shù)包1 套；硬膜外腔置入系統(tǒng)由美敦力公司生產(chǎn)的八觸點電極1 套。

（2）手術(shù)操作流程：病人入手術(shù)室，取俯臥位，心電監(jiān)護，消毒鋪巾，采用數(shù)字減影血管造影 (digital subtraction angiography, DSA)設(shè)備進行實時引導(dǎo)，根據(jù)受累神經(jīng)節(jié)段選擇相應(yīng)穿刺椎體間隙。確定穿刺部位（棘突間隙），穿刺點為進針點下1～2 個節(jié)段的左側(cè)/右側(cè)椎弓根內(nèi)側(cè)緣，1%利多卡因局部麻醉，與皮膚成40°進針，進入硬膜外腔，使其尖端到達所需水平，回抽無血無腦脊液，DSA 設(shè)備確定穿刺針位置，測試負壓后置入電極。DSA 設(shè)備確定電極位置，予以電極刺激，調(diào)整參數(shù)誘發(fā)與病人疼痛區(qū)域一致的區(qū)域麻木。退出穿刺針，再次確定電極位置。病人無頭暈、惡心、血壓下降等不良反應(yīng)，縫合固定電極，局部無菌貼膜覆蓋，調(diào)整電刺激參數(shù)。

3.觀察指標

觀察并記錄病人一般資料；采用疼痛VAS 評分記錄每例病人治療前 (T0)、治療后第 7 天 (T1)、第 14 天 (T2)、第 28 天 (T3) 、3 個月(T4)時的疼痛評分；并采用向病人提問“昨晚疼痛對你的睡眠有影響嗎？”的方式評估疼痛對睡眠質(zhì)量的影響：0為無影響，1 為輕度影響，2 為明顯影響，3 為嚴重影響，統(tǒng)計各時間點睡眠質(zhì)量受影響的人數(shù)及發(fā)生率；簡要McGill 疼痛問卷簡表主要包括：疼痛分級指數(shù)、感覺項總分、情感項總分及現(xiàn)時疼痛程度；記錄每例病人T0、T1、T2、T3、T4時簡要McGill 疼痛問卷簡表分值，總分值0～45 分；記錄每例病人T0、T2及 T3時紅外熱成像圖患側(cè)與健側(cè)皮膚溫度差值 (ΔT)；記錄并發(fā)癥及不良反應(yīng)。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用頻數(shù)（百分比）進行描述，組間比較采用卡方檢驗和fsiher 精確檢驗，不同時間點比較采用cochran's Q 檢驗。計量資料采用均數(shù)±標準差(±SD)進行描述，組間和不同時間點比較采用重復(fù)測量方差分析。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩組病人一般情況比較

兩組病人在性別、年齡、病程、受累神經(jīng)節(jié)段等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（見表1），術(shù)后均接受1～3個月的隨訪。

表1 兩組病人一般資料比較

2.兩組病人VAS 評分比較

與T0相比，兩組病人在T1、T2、T3、T4時均明顯降低 (P< 0.05)；與T1相比，兩組病人在T2進一步降低 (P< 0.05)；與T2相比，T3時兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與T3相比，在T4時A 組相對進一步降低，B 組相對增加。在各隨訪時間點，A 組疼痛減輕程度均明顯優(yōu)于B 組（P< 0.001，見圖1）。表明兩組治療方法均有效，但A 組療效優(yōu)于B 組。

圖1 兩組病人VAS 評分比較

3.兩組病人McGill 評分比較

治療前 (T0) 兩組病人McGill 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與 T0相 比，T1、T2、T3、T4時McGill 評分均明顯降低 (P< 0.05)；與T1相比，兩組病人T2時McGill 評分均明顯降低 (P< 0.05)；與T2相比，A 組病人T3時McGill 評分明顯降低 (P< 0.05)，但B 組T3時評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；與T3相比，在T4隨訪點上A 組病人McGill 評分進一步降低 (P<0.05)，B 組病人反而有上升趨勢 (P< 0.05)。治療后A 組在各隨訪時間點的McGill 評分均較B 組同期顯著降低（P< 0.001，見圖2）。表明兩組治療方法均有效，但A 組療效優(yōu)于B 組。

圖2 兩組病人McGill 疼痛問卷簡表評分比較

4.兩組病人睡眠質(zhì)量比較

與T0相比，兩組病人 T1、T2、T3、T4時睡眠質(zhì)量受影響例數(shù)及比率明顯降低 (P< 0.05)。B 組在T4時，發(fā)生率較T3有所增加 (P< 0.05)。A 組在T4時，較T3進一步下降 (P< 0.05)。A 組病人各隨訪時間點睡眠質(zhì)量受影響例數(shù)及比率均明顯低于B 組（P< 0.001，見圖3）。表明兩組治療均可改善病人的睡眠質(zhì)量，但A 組效果持續(xù)時間更長久。

圖3 兩組病人睡眠質(zhì)量比較

5.兩組病人紅外熱像圖患側(cè)與健側(cè)皮膚溫度差值 (ΔT) 比較

與 T0相比，T2和 T3時 ΔT 均明顯降低(P<0.05)，與 T2相比，T3時 ΔT 進一步降低(P< 0.05)。A 組病人在 T2和 T3時 ΔT 均明顯低于B 組同時間點（P< 0.001，見圖4）。表明兩組方法均可減輕患側(cè)皮膚炎癥反應(yīng)，但A 組效果更佳。

圖4 兩組病人紅外熱成像圖ΔT 比較

6.兩組病人PHN 發(fā)生率比較

PHN 發(fā)生率在術(shù)后1 個月，A 組(6.67%)較B 組(30%)顯著降低(P< 0.05)，在術(shù)后3 個月時，A 組(3.3%)較前進一步降低，B 組(33.3%)較前有所增加，且A 組較B 組明顯降低（P< 0.05，見表2）。表明B 組相對于A 組未能有效阻止PHN 的發(fā)生。

表2 兩組病人PHN 發(fā)生率比較

7. 兩組間并發(fā)癥及不良反應(yīng)

行脊髓電刺激術(shù)的所有A 組病人均未發(fā)生穿刺點感染及腦脊液漏等手術(shù)并發(fā)癥及不良反應(yīng)?？诜幬镏委煹腂 組病人有1 例出現(xiàn)頭暈，未影響隨訪。

討 論

本研究中兩組病人VAS 評分、McGill 評分以及睡眠質(zhì)量在術(shù)后各隨訪時間點，兩組均較術(shù)前明顯下降，且A 組均明顯低于B 組 。因此，對于帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛的治療，兩種治療方法均有效，但脊髓電刺激治療對于病人疼痛及生活質(zhì)量的改善，效果更加顯著。多項研究表明[2,8,9]，脊髓電刺激治療帶狀皰疹可有效降低PHN 的發(fā)生率，且病程越短，療效越好[10]，這與本研究結(jié)果一致。但其試驗組是藥物治療無效后行脊髓電刺激治療，本研究是病人在明確診斷且未經(jīng)治療，即行脊髓電刺激治療。在術(shù)后1 個月及3 個月的隨訪中，脊髓電刺激組分別僅有2 例(6.7%)、1 例(3.3%)的病人VAS評分> 4，且經(jīng)脊髓電刺激治療后，病人睡眠質(zhì)量較前顯著改善，這也進一步證明脊髓電刺激治療可作為一種獨立且首選的治療手段，而非藥物治療無效后的進一步治療措施，其可有效緩解神經(jīng)疼痛、改善病人生活質(zhì)量及顯著降低PHN 的發(fā)生。同時我們也注意到，在B 組術(shù)后3 個月的隨訪中，在T4時間點，部分病人McGill 疼痛評分及VAS 評分出現(xiàn)不同程度的上升。這可能與早期脊髓電刺激治療可以提供更明顯的疼痛緩解效果及更持久的疼痛控制有關(guān)[9]。多數(shù)研究認為，PHN 的重要因素涉及外周神經(jīng)損傷敏化、脊髓后角內(nèi)突觸再生和中樞敏化等。因此，早期干預(yù)疼痛的進展，理論上可以有效阻止PHN 的發(fā)生。在本研究中，加巴噴丁作為一線治療帶狀皰疹神經(jīng)痛藥物，其中樞鎮(zhèn)痛作用確切[11,12]，可拮抗脊髓后角神經(jīng)元突觸鈣通道，減少鈣離子內(nèi)流，抑制γ-氨基丁酸通路，增加GABA 體內(nèi)合成并減少其降解，也可拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體，抑制機體內(nèi)去甲腎上腺素、P 物質(zhì)和谷氨酸的釋放，抑制痛覺過敏和中樞敏化，從而實現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用。而脊髓電刺激治療目前研究認為[13～16]，主要涉及神經(jīng)生理及神經(jīng)化學(xué)機制，其不僅鎮(zhèn)痛效果明確，而且鎮(zhèn)痛時間持續(xù)且長久。

本研究中紅外熱成像顯示兩組病人在治療前ΔT 無顯著性差異，在治療后各隨訪時間點，兩組病人ΔT 均明顯低于術(shù)前，A 組較B 組降低明顯，表明兩種治療方法均可減輕患側(cè)的皮膚炎性反應(yīng)。在各隨訪時間點，脊髓電刺激治療病人的ΔT 均比口服藥物治療病人的ΔT 顯著降低，更直觀、客觀的反映出脊髓電刺激治療后皮膚神經(jīng)炎性損傷的恢復(fù)較口服藥物治療更好、更早。目前帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛的治療，依然以藥物治療為主，李航等[17]研究表明，超早期應(yīng)用加巴噴丁藥物治療可以快速緩解病人疼痛，減輕皮膚神經(jīng)炎性反應(yīng)，提高病人生活質(zhì)量。因此，在病人出現(xiàn)具有典型神經(jīng)痛表現(xiàn)且未出皰、紅外熱像圖顯示患側(cè)呈高溫區(qū)并排除其他器質(zhì)性病變時，即超早期可使用加巴噴丁治療，后續(xù)皰疹出現(xiàn)時，于帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛期即行脊髓電刺激治療，是否可進一步緩解病人疼痛及降低PHN 的發(fā)生率，未進行進一步研究。

對于PHN 病人，疼痛嚴重影響病人生活質(zhì)量，藥物及其他微創(chuàng)治療效果較差，行脊髓電刺激治療，總有效率較帶狀皰疹急性期偏低[9]，但仍是PHN病人的最有效治療方法。隨訪1 個月后，兩組分別有6.7%（2 例）及30.0%（9 例）的病人發(fā)生了PHN，在3 個月后的隨訪中，脊髓電刺激病人PHN的發(fā)生率下降到了3.3%（1 例），而口服藥物治療病人隨著時間的推移出現(xiàn)反彈，為33.3%（10 例），未能更有效的阻止PHN 的發(fā)生。這可能與脊髓電刺激比加巴噴丁作用機制更加廣泛全面有關(guān)，隨著時間的推移，脊髓電刺激的療效更加穩(wěn)定，且能夠提供持續(xù)時間更久的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)展為PHN 的概率更小。流行病學(xué)調(diào)查顯示，PHN 發(fā)生率隨病人年齡增長而升高。PHN 易患因素比較明確的有高齡、前驅(qū)癥狀重、皮疹重、疼痛重和免疫力低下[18]。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，在帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛期間行脊髓電刺激治療，術(shù)后隨訪觀察到PHN 的發(fā)生率隨時間推移逐步下降，這與本研究結(jié)果一致，但其術(shù)后3 個月PHN 發(fā)生率要高于本研究中的PHN 發(fā)生率，其研究中病人年齡及術(shù)前疼痛程度均高于本研究，這可能是影響治療療效的因素。另一項研究[17]，加巴噴丁治療對照組PHN 的發(fā)生率明顯低于本研究中加巴噴丁治療組，其病人年齡高于本研究病人，但病程要遠遠短于本研究病程。因此，病程可能是影響治療效果的重要因素，這表明早期規(guī)范治療可使病人獲益更多。ZAP 全程管理[3]中指出帶狀皰疹急性期疼痛和PHN 在發(fā)生機制和臨床表現(xiàn)上存在連續(xù)性，并無截然的時間分割，在帶狀皰疹急性期時，病人在出皰后盡早規(guī)律抗病毒治療的同時，也應(yīng)該盡早行脊髓電刺激治療。

綜上所述，對帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛的病人，尤其是出皰后，應(yīng)進行早期規(guī)范化治療[3]，抗病毒治療的同時，盡早行脊髓電刺激治療，病程越短，效果越顯著。脊髓電刺激作為一種安全有效的微創(chuàng)治療，可顯著緩解病人疼痛，改善病人生活質(zhì)量，明顯降低PHN 的發(fā)生。但本研究病例數(shù)相對較少，隨訪時間只有3 個月，缺少對長期療效的評估，遠期療效有待于進一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。