多灶性甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征及中央區(qū)淋巴結轉移危險因素分析

董小娟 張德言 劉 洋

1 許昌醫(yī)院普外科，河南省許昌市 461000； 2 河南科技職業(yè)大學醫(yī)學院臨床教研室； 3 鄭州大學第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科

隨著高分辨率彩超的廣泛應用和健康意識的增強，甲狀腺癌(Thyroid carcinoma，TC)的檢出率呈爆發(fā)增長趨勢，其中90%以上為甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)，嚴重威脅人們的身體健康[1-2]。PTC的一個重要臨床特點是多灶性，被認為是TC預后不良的因素之一。多灶性甲狀腺乳頭狀癌(Multifocal papillary thyroid carcinoma，MPTC)是指同時存在≥2個癌灶，表現為1個較大癌灶合并1個或多個微小癌灶，或全部為微小癌灶，臨床特點為早期出現淋巴結轉移，包膜侵犯和易復發(fā)，因此，MPTC的研究亦是甲狀腺外科研究的熱點之一。MPTC的治療方式與單灶性甲狀腺乳頭狀癌(Solitary papillary thyroid carcinoma，SPTC)有相似之處，亦有其特殊性。為增強對MPTC的認識，提高診治效果，現回顧性分析2015年7月—2021年6月在許昌醫(yī)院手術治療的180例PTC患者的臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年7月—2021年6月在許昌醫(yī)院普外科手術治療的180例PTC患者的臨床資料。按照癌灶數目分為SPTC組和MPTC組， SPTC組129例，其中男17例，女112例；年齡27～83歲，平均年齡(53.91±13.16)歲；病程1d～30年，平均病程(8.51±39.58)個月；術前細針穿刺活檢8例。MPTC組51例，男5例，女46例；年齡25～69歲，平均年齡(53.32±9.75)歲；病程1d～10年，平均病程(9.14±23.63)個月；術前細針穿刺活檢7例。兩組一般資料對比無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①均為首次甲狀腺手術；②手術由同一治療組完成；③術后石蠟病理學檢查均為PTC；④具有完整的病歷資料。(2)排除標準：①未行中央區(qū)淋巴結清掃術(Central lymph node dissection，CLND)或側頸區(qū)淋巴結清掃術；②轉移性TC；③為其他病理類型TC；④病歷資料不全者。

1.3 觀察指標 (1)將SPTC組與MPTC組的臨床病理資料進行對比，分析MPTC的臨床病理特征；(2)按照MPTC的癌灶位置分為單側組和雙側組，比較其臨床病理資料的差異；(3)按照中央區(qū)淋巴結轉移(Central lymph node metastasis，CLNM)與否分為陽性組和陰性組，分析MPTC發(fā)生CLNM的相關因素；(4)采用多因素Logistic回歸分析法，預測MPTC發(fā)生CLNM的獨立危險因素。

2 結果

2.1 SPTC組與MPTC組的臨床病理資料比較 在性別、癌灶最大徑及CLNM方面，MPTC組與SPTC組的差異無統計學意義(P>0.05)；而MPTC易發(fā)生于年齡≥45周歲，合并有內分泌疾病、其他腫瘤或其他甲狀腺疾病的患者，出現包膜浸潤可能性更大(P<0.05)。見表1。

表1 SPTC與MPTC臨床病理資料比較

2.2 MPTC單側組與雙側組的臨床病理資料比較 按照癌灶位置，將51例MPTC分為單側組與雙側組，分析后發(fā)現，雙側組與單側組在性別、年齡、合并有內分泌疾病、其他惡性腫瘤或其他甲狀腺疾病方面，差異無統計學意義(P>0.05)，而雙側組MPTC的癌灶數目≥3個，癌灶最大徑>1.0cm，出現包膜浸潤和CLNM的可能性更大(P<0.05)，見表2。

表2 MPTC單側組與雙側組的臨床病理資料比較

2.3 MPTC發(fā)生CLNM的相關因素分析 將MPTC按照術后常規(guī)病理CLNM與否分為陽性組與陰性組，結果發(fā)現，CLNM與性別、年齡、癌灶數目，是否合并內分泌疾病、其他惡性腫瘤或其他甲狀腺病變無關(P>0.05)，而與癌灶最大徑和包膜浸潤有關(P<0.05)，見表3。

表3 MPTC發(fā)生 CLNM的相關因素分析

2.4 MPTC發(fā)生CLNM的獨立危險因素分析 對MPTC的CLNM進行多因素Logistic回歸分析顯示，癌灶最大徑(P=0.034)與包膜浸潤(P=0.013)為CLNM的獨立危險因素，見表4。

表4 MPTC發(fā)生CLNM的獨立危險因素分析

3 討論

目前，MPTC的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，回顧性分析發(fā)現其所占比例由2002年的8.33%上升到2011年的30.38%[3]，本組中MPTC的發(fā)病率為28.33%，與報道基本相符。多灶性作為PTC重要的生物學特征之一，其多發(fā)癌灶是由單個癌灶的腺內播散還是由多個癌灶各自起源，盡管目前仍存在較大爭議，但MPTC比SPTC具有更高的生物學惡性程度，更易出現淋巴結轉移和腫瘤復發(fā)卻是不爭的事實[4]。

有研究[5]指出，MPTC同SPTC相比，在年齡、淋巴結轉移、包膜浸潤、微小癌和合并甲狀腺良性疾病等方面的差異有統計學意義，而性別差異則無統計學意義。而其他研究[6]認為在性別、合并甲狀腺良性疾病、微小癌和病理分期上，兩者無統計學差異，而年齡、包膜浸潤、淋巴結轉移、手術并發(fā)癥上，差異有統計學意義。本研究結果顯示，兩者在性別、CLNM、癌灶最大徑方面的差異無統計學意義(P>0.05)，而MPTC更易發(fā)生于年齡≥45周歲，合并有內分泌疾病、其他腫瘤或其他甲狀腺疾病的患者中，出現包膜浸潤可能性更大(P<0.05)。之所以各個研究結果之間存在不一致，分析認為可能與各研究樣本量的差異有一定的關系，也不排除是多個原因導致的結果。同時，筆者還發(fā)現既往有內分泌疾病和惡性腫瘤病史的患者，更易發(fā)生MPTC，可能是PTC和糖尿病均屬于內分泌代謝疾病，合并糖尿病的患者發(fā)生PTC的風險是沒有糖尿病患者的1.51倍[7]，有惡性腫瘤家族史的患者發(fā)生TC的風險更高。目前，關于糖尿病與其他惡性腫瘤和TC的關系討論，大部分研究[7-8]都集中于SPTC，而在MPTC方面的文獻較少。至于合并內分泌疾病和其他惡性腫瘤的患者為何更易發(fā)生MPTC，尚需進一步研究。

MPTC可以發(fā)生在單側也可以發(fā)生在雙側，雙側MPTC占MPTC的65.7%～86.0%[9-10]，研究顯示，雙側MPTC更易發(fā)生于男性、癌灶最大徑>1cm及合并橋本氏甲狀腺炎的患者，且隨著癌灶數目的增多，發(fā)生雙側MPTC的比例明顯增加[11]。本組中雙側MPTC為72.55%，通過分組比較，筆者發(fā)現雙側組MPTC的癌灶數目≥3個，癌灶最大徑>1.0cm，出現包膜浸潤和CLNM的可能性更大(P<0.05)，也就是說癌灶數量越多，侵襲性越強[12]。

據報道[13]，PTC頸部淋巴結轉移率高達90%，主要以CLNM為主。多灶性被認為是頸部淋巴結轉移的獨立危險因素[14]，MPTC發(fā)生CLNM可達40.69%，而側頸區(qū)轉移僅占3.12%[15]。本組中MPTC發(fā)生CLNM為41.18%，側頸區(qū)轉移為3.92%，通過分析發(fā)現，癌灶最大徑>1cm及包膜浸潤與CLNM的發(fā)生有關(P<0.05)，同時，通過多因素Logistic回歸分析，兩者亦為CLNM發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)，即隨著癌灶最大徑的增大和出現包膜浸潤后，發(fā)生CLNM的風險增加。因此，對于癌灶體積較大，發(fā)生包膜浸潤的MPTC患者，即使術前輔助檢查未發(fā)現中央區(qū)異常淋巴結，也不能排除CLNM的可能。研究顯示[15]，CLNM與側頸區(qū)淋巴結轉移顯著相關，當CLNM>2枚時，對預測側頸區(qū)淋巴結轉移有一定的意義[16]，而當CLNM>6枚時，則側頸區(qū)淋巴結轉移的風險明顯增加[17]。因此，對于MPTC患者，對于術前頸部淋巴結陰性(cN0)的患者常規(guī)采取預防性CLND[18]，對手術的根治性和術后的TNM分期具有重要意義，盡管有人[19]認為預防性CLND增加了喉返神經損傷及低鈣血癥等并發(fā)癥的發(fā)生，但也有研究顯示[20]，預防性CLND并不增加永久性并發(fā)癥的發(fā)生，即使有喉返神經損傷和甲狀旁腺功能降低也多為暫時性的。隨著甲狀腺手術的精細化操作及各種新型設備材料的應用，相關并發(fā)癥會降低。因此，筆者認為，對于MPTC患者，圍手術期應準確評估，術中采取預防性CLND，術后根據TNM病理分期，采取131I治療或TSH個體化抑制處理，盡可能降低腫瘤復發(fā)和二次手術的風險。

本研究是單中心回顧性分析且樣本量偏小；沒有進行TNM分期的差異分析，存在一定的局限性。

綜上所述，對于臨床上年齡≥45周歲，合并有內分泌疾病、其他惡性腫瘤或其他甲狀腺疾病者，需要警惕MPTC的可能；對于癌灶最大徑>1cm及有包膜浸潤的MPTC患者，常規(guī)采取預防性CLND，可減少腫瘤復發(fā)和二次手術的風險。