真實(shí)世界研究在醫(yī)療器械全生命周期中的應(yīng)用

王豐

深圳市市場(chǎng)監(jiān)督管理局許可審查中心 （廣東深圳 518000）

真實(shí)世界研究（real world study，RWS）是指在接近實(shí)際應(yīng)用的臨床環(huán)境中，將收集的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）轉(zhuǎn)化成適用的有效真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE）的過(guò)程[1]。RWS 的研究過(guò)程接近臨床實(shí)踐的過(guò)程，可以用于醫(yī)療器械安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等方面的評(píng)價(jià)，為醫(yī)療器械科學(xué)審評(píng)提供證據(jù)。目前，RWE 的應(yīng)用已成為研究熱點(diǎn)，監(jiān)管部門(mén)正探索引入RWE 用于支持醫(yī)療器械注冊(cè)上市等監(jiān)管決策的制定，并將其作為醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展的改革舉措之一。

1 RWS 及相關(guān)概念

RWS 是在設(shè)定的臨床研究目的下，建立起科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨?，?guī)范收集真實(shí)世界環(huán)境下研究對(duì)象的健康數(shù)據(jù)，通過(guò)匯總分析、數(shù)據(jù)清理等手段，最終獲得醫(yī)療器械的使用情況及潛在的風(fēng)險(xiǎn)－收益臨床證據(jù)的研究過(guò)程。

RWD 源于日常與患者健康狀況相關(guān)的診療及保健過(guò)程。我國(guó)RWD 的來(lái)源主要包括衛(wèi)生信息數(shù)據(jù)、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)、疾病登記數(shù)據(jù)、公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)（如不良事件監(jiān)測(cè)、死亡信息登記、院外健康監(jiān)測(cè)）數(shù)據(jù)等[2]。在大數(shù)據(jù)信息時(shí)代，RWD 還可來(lái)自移動(dòng)設(shè)備的個(gè)人健康監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。此外，醫(yī)療器械生產(chǎn)、銷(xiāo)售、運(yùn)輸、存儲(chǔ)、安裝、使用、維護(hù)、召回、處置等過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（如驗(yàn)收?qǐng)?bào)告、維修報(bào)告、使用者反饋、使用環(huán)境、校準(zhǔn)記錄、運(yùn)行日志、影像原始數(shù)據(jù)等）[2]，均可以作為RWD 的來(lái)源。RWD 需經(jīng)過(guò)適用性評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)整理的過(guò)程，才能用于RWS。RWD 的適用性評(píng)價(jià)可分為兩步：第一步為RWD 源數(shù)據(jù)的初步適用性評(píng)價(jià)，主要從可及性、倫理合規(guī)、地域代表性、關(guān)鍵變量完整性、樣本量和源數(shù)據(jù)活動(dòng)狀態(tài)的維度進(jìn)行分析；第二步為經(jīng)整理數(shù)據(jù)的適用性評(píng)價(jià)，主要依據(jù)數(shù)據(jù)的相關(guān)性、可靠性，其中相關(guān)性評(píng)價(jià)的目的在于評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)是否可以充分回答與研究目的相關(guān)的臨床問(wèn)題，可靠性評(píng)價(jià)則主要從數(shù)據(jù)采集的完整性、準(zhǔn)確性、質(zhì)量控制以及質(zhì)量保證幾個(gè)方面進(jìn)行。

RWE 是通過(guò)對(duì)RWD 進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于醫(yī)療器械使用情況和潛在風(fēng)險(xiǎn)－收益的臨床證據(jù)[2]。

綜上所述，RWE 是基于對(duì)大量RWD 的充分分析獲得的，而RWS 則是應(yīng)用RWD 產(chǎn)生RWE 的過(guò)程（見(jiàn)圖1）。

圖1 應(yīng)用RWD 產(chǎn)生RWE 的過(guò)程（RWS）

2 RWS 在醫(yī)療器械全生命周期中的作用

根據(jù)新版《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》[3]的相關(guān)規(guī)定，醫(yī)療器械的全生命周期可分為研發(fā)、生產(chǎn)、流通與使用4 個(gè)階段。基于醫(yī)療器械全生命周期的研究分為研發(fā)立項(xiàng)、市場(chǎng)準(zhǔn)入與經(jīng)濟(jì)評(píng)估、臨床評(píng)價(jià)、注冊(cè)監(jiān)管、上市后變更及不良事件監(jiān)測(cè)等。目前，RWS 在醫(yī)療器械全生命周期中發(fā)揮著重要作用。

2.1 研發(fā)立項(xiàng)

RWD 有助于識(shí)別臨床研究目標(biāo)人群，選擇適宜的臨床研究終點(diǎn)、替代終點(diǎn)和生物標(biāo)志物，優(yōu)化臨床研究設(shè)計(jì)，協(xié)助設(shè)定臨床試驗(yàn)的受試者納、排標(biāo)準(zhǔn)。RWE 有助于研究者認(rèn)識(shí)疾病負(fù)擔(dān)與臨床需求，支持醫(yī)療器械研發(fā)策略的制定；同時(shí)，RWE還可作為單臂臨床試驗(yàn)的外部歷史對(duì)照，采用實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持醫(yī)療器械注冊(cè)上市。由此可見(jiàn)，RWS 不僅有助于選題立項(xiàng)，還可以?xún)?yōu)化研發(fā)策略、降低研發(fā)成本、縮短研發(fā)周期、提高研發(fā)成功率。

2.2 市場(chǎng)準(zhǔn)入與經(jīng)濟(jì)評(píng)估

RWS 支持醫(yī)療器械循證準(zhǔn)入的方式為：充分利用醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)、注冊(cè)登記研究、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)庫(kù)、電子健康檔案（electronic health records，EHR）數(shù)據(jù)庫(kù)等RWD 庫(kù)源，篩選高質(zhì)量、可適用的RWE，為市場(chǎng)準(zhǔn)入與醫(yī)保談判提供依據(jù)。RWS支持醫(yī)療器械經(jīng)濟(jì)評(píng)估的方式為：通過(guò)收集文獻(xiàn)資料、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)專(zhuān)家和臨床醫(yī)師訪(fǎng)談、醫(yī)療大數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)以及與醫(yī)療器械的治療成本、健康效用相關(guān)的數(shù)據(jù)，通過(guò)成本－效用分析等方法，評(píng)價(jià)不同醫(yī)療器械上市后的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)，進(jìn)而為醫(yī)院集采、市場(chǎng)循證準(zhǔn)入、甄選更優(yōu)惠品種及降低患者用械成本等提供客觀證據(jù)。

2.3 臨床評(píng)價(jià)

醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)可分為臨床試驗(yàn)與同品種比對(duì)。RWS 可作為傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的替代和補(bǔ)充，有助于解決罕見(jiàn)病和重大疾病、應(yīng)急公共衛(wèi)生事件等常規(guī)RCT難以實(shí)施或需要昂貴的時(shí)間成本或易引發(fā)倫理爭(zhēng)議的問(wèn)題[4]。RWE 可被用于覆蓋上市前研究及上市后再評(píng)價(jià)等環(huán)節(jié)，支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策。如為罕見(jiàn)病或重大衛(wèi)生事件的器械附條件上市后繼續(xù)補(bǔ)充安全性、有效性相關(guān)的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品的變更提供依據(jù)，包括增加或修改預(yù)期用途、改變使用方法、增加適用人群、增加實(shí)效比較研究的結(jié)果、增加安全性信息等，有助于企業(yè)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)；可作為醫(yī)療器械上市后支持監(jiān)管決策的部分證據(jù)。

2.4 注冊(cè)監(jiān)管

RWS 有助于加快國(guó)外醫(yī)療器械在我國(guó)獲批上市，如通過(guò)使用在海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)收集的RWE 進(jìn)行人種差異評(píng)價(jià)，同時(shí)可將該RWE 用于注冊(cè)申請(qǐng)[5]。在美國(guó)，RWS 已被國(guó)家認(rèn)可支持罕見(jiàn)病醫(yī)療器械的研發(fā)與審批[6]，研究機(jī)構(gòu)可利用大數(shù)據(jù)篩查臨床漏診、誤診的潛在患者，通過(guò)基因組學(xué)、公共基因庫(kù)信息及相關(guān)臨床資料等精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群，加速罕見(jiàn)病或特定人群的篩查診斷。

2.5 上市后變更與不良事件監(jiān)測(cè)

RWE 支持產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中預(yù)期用途、適用人群、適應(yīng)證、禁忌證等信息的修改。企業(yè)可利用真實(shí)世界安全性數(shù)據(jù)支持醫(yī)療器械擴(kuò)充適應(yīng)證、新增預(yù)期用途的審批；收集RWE 對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)植入醫(yī)療器械開(kāi)展上市后長(zhǎng)期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)上市后醫(yī)療器械的安全性，有助于對(duì)患者進(jìn)行慢性病管理。

3 應(yīng)用實(shí)例

3.1 加強(qiáng)注冊(cè)與上市后監(jiān)管

RWS 可加速進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品國(guó)內(nèi)注冊(cè)、應(yīng)急審批與罕見(jiàn)病等器械附條件批準(zhǔn)上市，RWE 已被允許用于支持醫(yī)療器械注冊(cè)上市、上市后變更等監(jiān)管決策的制定。

瞿佳等[7]在海南博鰲醫(yī)院開(kāi)展了為期1 個(gè)月的前瞻性、單臂、觀察性RWE 研究，用于評(píng)價(jià)國(guó)外已上市產(chǎn)品3D OCT 眼科飛秒激光治療機(jī)（型號(hào)：CATALYS ）在中國(guó)境內(nèi)輔助白內(nèi)障手術(shù)的性能。該研究結(jié)果驗(yàn)證了CATALYS 治療機(jī)在國(guó)內(nèi)臨床診療中的安全性及有效性，可作為RWE 用于產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)。同樣是國(guó)外已上市產(chǎn)品——青光眼引流管，作為國(guó)內(nèi)首個(gè)利用RWD 獲批的進(jìn)口產(chǎn)品[8]，表明RWD 可作為注冊(cè)獲批的科學(xué)證據(jù)。在應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒疫情方面，新型冠狀病毒檢測(cè)試劑等防疫器械通過(guò)應(yīng)急通道附條件上市，國(guó)家藥監(jiān)局允許其上市后繼續(xù)收集RWE，作為上市后臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的有力補(bǔ)充，加強(qiáng)其上市后的監(jiān)管[9]。

3.2 支持臨床評(píng)價(jià)

RWS 可用于附條件上市后臨床評(píng)價(jià)。如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在批準(zhǔn)腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品ARACAnalysis CDx附條件上市后，持續(xù)地監(jiān)測(cè)與評(píng)估變異分類(lèi)是否與用藥效果一致；FDA 在批準(zhǔn)病原體耐藥檢測(cè)試劑HIV 耐藥檢測(cè)試劑盒Sentosa SQ HIV-1 Genotyping Assay 上市后，利用艾滋病耐藥數(shù)據(jù)庫(kù)等繼續(xù)收集其耐藥性數(shù)據(jù)與臨床有效性證據(jù)[10]。

RWE 一般作為傳統(tǒng)RCT 的臨床補(bǔ)充證據(jù)。如研究臨床真實(shí)環(huán)境中孕婦妊娠期盆底肌訓(xùn)練（pelvic floor muscle training，PFMT）的實(shí)施情況，評(píng)價(jià)自發(fā)性PFMT 對(duì)孕婦肛提肌形態(tài)的影響，研究數(shù)據(jù)可作為RCT 的進(jìn)一步補(bǔ)充[11]。

監(jiān)管部門(mén)鼓勵(lì)RWS對(duì)臨床評(píng)價(jià)方法進(jìn)行創(chuàng)新。如國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心建議對(duì)影像診斷軟件進(jìn)行多閱片者多病例（multi-reader multicase，MRMC）研究設(shè)計(jì)[12]，從上市前臨床試驗(yàn)的角度出發(fā)，對(duì)深度學(xué)習(xí)輔助醫(yī)療器械軟件進(jìn)行確認(rèn)，充分評(píng)價(jià)該軟件在真實(shí)使用場(chǎng)景和使用對(duì)象中的差異性。該研究利用深度學(xué)習(xí)、人工智能等技術(shù)，針對(duì)不同資歷的醫(yī)師和不同閱片模式進(jìn)行了確證性臨床試驗(yàn)。

3.3 指導(dǎo)用械安全

饒?zhí)m等[13]采用美國(guó)FDA 的MAUDE 數(shù)據(jù)庫(kù)，針對(duì)2008—2018 年11 年間達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)發(fā)生的不良事件進(jìn)行分類(lèi)分析及全面的安全性與有效性評(píng)估。曹立娟等[14]采用真實(shí)世界回顧性病例對(duì)照研究，分析2016 年9 月至2019 年4 月間的住院氣管插管危重癥患者的診療信息，評(píng)價(jià)兩組不同預(yù)氧合方式的療效及其安全性。張濤等[15]收集222 例運(yùn)用人工智能影像系統(tǒng)分析肺部結(jié)節(jié)影像并進(jìn)行肺結(jié)節(jié)診斷的患者的診療信息，比較真實(shí)世界中人工智能影像系統(tǒng)分析結(jié)果與術(shù)后病理診斷結(jié)果的符合情況，結(jié)果證明該系統(tǒng)的評(píng)估結(jié)果可信度仍較低。

3.4 推動(dòng)精準(zhǔn)治療與罕見(jiàn)病產(chǎn)品研發(fā)

兩款由FDA批準(zhǔn)的囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）檢測(cè)產(chǎn)品[10]在未開(kāi)展臨床有效性驗(yàn)證試驗(yàn)的情況下，研究者利用CFTR2 公共數(shù)據(jù)庫(kù)確定其變異致病性，并通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)計(jì)算出該產(chǎn)品的診斷靈敏度和特異度，最終利用RWD 作為臨床有效性證據(jù)從而獲批上市。此外，CFTR2 研究者通過(guò)收集囊性纖維化患者的基因型和表型數(shù)據(jù)，確定了127 個(gè)明確致病位點(diǎn)，而這些突變位點(diǎn)的致病性均可在CFTR2 公共數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)，有助于多位點(diǎn)檢測(cè)產(chǎn)品的研發(fā)[10]。

此外，RWS 可支持罕見(jiàn)病與新生兒相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)。如FDA 利用生物樣本庫(kù)和醫(yī)療記錄對(duì)某新生兒罕見(jiàn)病篩查產(chǎn)品進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)，并通過(guò)比較觀察性研究與真實(shí)世界醫(yī)療記錄隨訪(fǎng)的臨床結(jié)果，評(píng)價(jià)該產(chǎn)品的診斷靈敏度和特異度[10]。針對(duì)新生兒篩查產(chǎn)品，F(xiàn)DA 于2017 年批準(zhǔn)了SEEKER系統(tǒng)，用于4 種溶酶體貯積癥新生兒的篩查，并通過(guò)在真實(shí)世界中開(kāi)展干預(yù)性研究評(píng)價(jià)該系統(tǒng)的有效性，同時(shí)還收集了該系統(tǒng)在真實(shí)世界場(chǎng)景應(yīng)用的魯棒性及4 種疾病的發(fā)病率[10]。

3.5 評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)性

RWE 可用于開(kāi)展醫(yī)療器械的一致性評(píng)價(jià)和作為帶量采購(gòu)的依據(jù)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理者與臨床醫(yī)務(wù)人員可根據(jù)RWE 做出適用于本院情況的器械準(zhǔn)入、產(chǎn)品遴選和使用決策等[16]。費(fèi)曉璐等[17]利用醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)展開(kāi)RWS，回顧性分析2017年1月至2020年10 月某三甲醫(yī)院的醫(yī)用耗材（如中心靜脈輸注工具）使用情況以及對(duì)應(yīng)患者的治療信息，針對(duì)經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)（住院日、總費(fèi)用）和臨床效果指標(biāo)（是否發(fā)生由導(dǎo)管產(chǎn)生的院內(nèi)感染）進(jìn)行混雜因素的相關(guān)性分析，為醫(yī)院醫(yī)療耗材的管理與醫(yī)保支付制度的改革決策提供了依據(jù)。彭偉蓮等[18]采用RWS 方法，回顧性分析2018 年1 月至2019 年12 月某三甲醫(yī)院進(jìn)行冠狀動(dòng)脈藥物涂層支架置入術(shù)患者的相關(guān)資料，比較了3 種國(guó)產(chǎn)支架與1 種進(jìn)口支架在臨床應(yīng)用中的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)，建議醫(yī)院在該類(lèi)產(chǎn)品品種的遴選與院內(nèi)管理中，提高國(guó)產(chǎn)支架的份額，以降低冠狀動(dòng)脈藥物涂層支架費(fèi)用的支出，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4 面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

RWS 目前面臨著重大的發(fā)展機(jī)遇。國(guó)內(nèi)政策大力支持藥械產(chǎn)品的RWS。如廣東省啟動(dòng)電生理適宜技術(shù)RWS 項(xiàng)目，助力其在婦科和男科等疾病治療中的應(yīng)用；北京舉行“社區(qū)慢性病健康管理RWS”項(xiàng)目，鼓勵(lì)醫(yī)院大力開(kāi)展針對(duì)院外社區(qū)老年人的慢性病管理[19]；我國(guó)認(rèn)可樂(lè)城模式，國(guó)家出臺(tái)政策推動(dòng)藥械RWS[20]；在大灣區(qū)特定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展“港澳藥械通”試點(diǎn)工作，為少量臨床急需進(jìn)口器械開(kāi)辟了在國(guó)內(nèi)進(jìn)行RWS 的快速通道[21]；在廣東省藥監(jiān)局的指導(dǎo)下，暨南大學(xué)正式成立粵港澳大灣區(qū)藥品醫(yī)療器械真實(shí)世界研究院[22]。此外，RWS 的發(fā)展還得益于醫(yī)療系統(tǒng)及基因組學(xué)等數(shù)據(jù)源/庫(kù)的不斷豐富，人工智能與大數(shù)據(jù)的研究技術(shù)日臻成熟。目前，國(guó)家大力推廣醫(yī)療器械唯一標(biāo)識(shí)（unique device identification，UDI）在醫(yī)療器械全生命周期管理中的應(yīng)用，使醫(yī)療器械上市后收集的RWD 更具可追溯性；慢性病健康管理以及可穿戴設(shè)備的廣泛應(yīng)用為RWD提供了長(zhǎng)期而穩(wěn)定的數(shù)據(jù)來(lái)源。

目前，相較于 RCT 數(shù)據(jù)，RWD 的獲得缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性與可靠性，面臨著更多的挑戰(zhàn)。如日常診療/健康數(shù)據(jù)的記錄、采集、 存儲(chǔ)等過(guò)程普遍缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量控制，導(dǎo)致數(shù)據(jù)與關(guān)鍵變量缺失、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)模型不統(tǒng)一、整合和交換困難等問(wèn)題[1]，從而影響后續(xù)的數(shù)據(jù)整理和應(yīng)用、數(shù)據(jù)的可追溯性等。RWS 存在多樣性、設(shè)計(jì)的復(fù)雜性、分析方法的高要求和對(duì)結(jié)果解釋的不確定性，使得RWD 難以被有效使用。規(guī)范RWD，制定有效的方法學(xué)，有助于繼續(xù)探索將RWE 作為醫(yī)療器械注冊(cè)審批證據(jù)，加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管決策的制定等。

5 小結(jié)

RWS 是通過(guò)科學(xué)的設(shè)計(jì)將收集到的真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得到RWE 的過(guò)程，具有以下優(yōu)勢(shì)：一方面可通過(guò)RWE 優(yōu)化醫(yī)療器械的臨床使用，使患者更多獲益；另一方面有助于政府評(píng)價(jià)醫(yī)療衛(wèi)生干預(yù)措施的成本與效果，參與醫(yī)療器械的上市審批等[23]。此外，生產(chǎn)企業(yè)也可通過(guò)RWS 對(duì)自身產(chǎn)品進(jìn)行多元化的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，從而研發(fā)出更安全、更有效、更經(jīng)濟(jì)的新產(chǎn)品。