冷凍療法治療巴雷特食管的療效的Meta 分析

祝笛 張文哲 夏志青 孫蕾民 通訊作者

（1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院 浙江義烏 322000；2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 浙江杭州 310000）

巴雷特食管（BE）是正常食管黏膜遠(yuǎn)端鱗狀上皮細(xì)胞向化生柱狀上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。巴雷特食管是目前唯一已知的食管腺癌的組織學(xué)前提，其進(jìn)展為腫瘤的風(fēng)險與異型增生密切相關(guān)。其中胃食管反流是巴雷特食管的危險因素，長期暴露于胃酸反流的食管環(huán)境可導(dǎo)致食管黏膜鱗狀上皮細(xì)胞炎癥和增殖，可導(dǎo)致BE化生的發(fā)展，并逐步進(jìn)展為輕度異型增生（LGD）、高度異型增生（HGD）和侵襲性食管腺癌（EAC）。

冷凍療法是一種通過快速冷卻和解凍的循環(huán)誘導(dǎo)組織損傷的消融方式，目前多用于巴雷特食管的二線治療，一些文獻(xiàn)已經(jīng)報道了其對巴雷特治療的有效性以及良好的安全性[16]。但目前其治療巴雷特食管的臨床研究及病例數(shù)相對有限，缺乏1 級證據(jù)支持冷凍療法的推廣與應(yīng)用。本研究旨在評估通過Meta 分析評估冷凍療法對巴雷特食管的患者根除異型增生及腸化生的療效。

1 資料與方法

1.1 檢索資料

檢索策略：以Barrett's esophagus,Cryotherapy 作為英文關(guān)鍵詞，在Pubmed、EMBASE、Web of Science、Scopus、Cochrane 數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時間限制為數(shù)據(jù)庫建立截至2022 年8 月1 日，我們只納入了英文期刊。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究報道了至少5 名及5 名以上經(jīng)冷凍治療的BE 患者。（2）文章內(nèi)包含有根除異形增生（CE-D）或根除腸化生（CE-IM）有完整數(shù)據(jù)的文章。（3）接受了至少1 次以上冷凍治療并進(jìn)行了內(nèi)鏡隨訪。（4）結(jié)局指標(biāo)：包括根除異型增生（CE-D）、根除腸化生（CE-IM）、不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺少關(guān)鍵數(shù)據(jù)或是無法有效提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（2）動物實驗文獻(xiàn)；（3）專題報告、綜述類和會議類文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由兩名研究員獨立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，按照排除標(biāo)準(zhǔn)剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，然后通讀文獻(xiàn)，根據(jù)內(nèi)容展開進(jìn)一步篩選，實施交叉核對。若結(jié)果不相同，經(jīng)過共同討論，由第三名研究員決定，提取資料內(nèi)容主要為文獻(xiàn)的一般信息、研究類型、樣本數(shù)據(jù)、樣本基本信息（包括性別、病程）、干預(yù)方式以及結(jié)局等。

1.4 質(zhì)量評價

用修改的NOS 量表評估工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括：（1）該研究對社區(qū)中普通成年人的代表性程度（基于人口的研究得1 分；隨機對照試驗和/或多中心研究0.5 分；單中心的醫(yī)院研究0 分）；（2）隊列研究樣本數(shù)量（大于等于25 得1分，數(shù)量16-25 得0.5 分，5-15 記0 分）；（3）治療前是否有行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，如有則得1 分，無不得分；（4）是否對不良反應(yīng)有報道，是則記1 分，否記0分；（5）在評估結(jié)果前冷凍治療的數(shù)量，隊列有要求最低的冷凍療法療程次數(shù)，記1 分；報告了冷凍治療療程數(shù)量的均數(shù)或中位數(shù)，記0.5 分；沒有記錄則記0 分；（6）是否有充足的隨訪，隊列的80%被隨訪，記1 分；隊列的60%～79%有隨訪記0.5 分；隊列<60%的隨訪或隨訪未報告記0 分；總分大于3 分為高質(zhì)量研究，總分小于等于3 分為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata12.0 軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析，采用率及其標(biāo)準(zhǔn)誤合并CRD 和CRIM。使用I2統(tǒng)計量評估各研究的異質(zhì)性，當(dāng)各研究之間異質(zhì)性較小，P>0.05 且I2<50%時，采用固定效應(yīng)模型分析合并效應(yīng)量；反之，則選用隨機效應(yīng)模型分析合并效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及特征

在初次檢索中，共篩選出1199 篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入15 項隊列試驗，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。15 項試驗中共包括590 例患者，均為國外研究，研究年限為2011～2022 年，15 項研究的主要特點，見表1。

表1 一般資料提取表

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

最終納入15 項研究均為隊列研究，多數(shù)為回顧性隊列研究，其中11 項的文獻(xiàn)經(jīng)修改NOS 評分量表大于3 分，為高質(zhì)量研究；剩余7 項研究為低質(zhì)量研究，見表2。

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.3 Meta 結(jié)果分析

2.3.1 CE-IM。14 篇研究[1-14]報告了冷凍療法治療巴雷特食管完全根除腸化生的成功率，共納入576 例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=79.7%，P<0.05），故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。Meta 分析結(jié)果顯示：冷凍療法治療巴雷特食管完全根除腸化生的成功率為55%、95% CI（46%～64%），P<0.001]，具有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖2）。

圖2 CE-IM 合并效應(yīng)量森林圖

2.3.2 CE-D。15 篇研究[1-15]報告了冷凍療法治療巴雷特食管完全根除異型增生的成功率，共590例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=71.9%，P<0.05），故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。Meta 分析結(jié)果顯示冷凍療法治療巴雷特食管完全根除異型增生的成功率為82%、95% CI（76%～87%），P<0.001]，具有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖3）。

圖3 CE-D 合并效應(yīng)量森林圖

2.3.3 不良反應(yīng)-狹窄。在不良反應(yīng)中，多數(shù)研究報道了狹窄，其他不良例如出血僅有2 篇文獻(xiàn)[3,15]報道，故只對術(shù)后狹窄進(jìn)行效應(yīng)量合并。共7 篇研究報告了冷凍療法治療巴雷特食管狹窄的發(fā)生率，共納入285 例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大（I2=69.7%，P=0.003），故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量分析。Meta 分析結(jié)果顯示冷凍療法治療巴雷特食管狹窄的發(fā)生率為9%、95%CI（4%～15%），P=0.001]，具有統(tǒng)計學(xué)意義（見圖4）。

圖4 狹窄合并效應(yīng)量森林圖

2.4 亞組分析

按照異型增生程度高低分別對CE-IM 以及CE-D 兩項指標(biāo)進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，高度異型增生的完全根除腸化生的成功率為53%、95% CI（36%～69%），P<0.001]，具有統(tǒng)計學(xué)意義，異質(zhì)性I2=74.8%，P<0.05）（見圖5）。

圖5 高度異型增生CE-IM 合并效應(yīng)量森林圖

高度異型增生的完全根除異型增生的成功率為86%，95% CI（78%～93%），P<0.001]，具有統(tǒng)計學(xué)意義，異質(zhì)性I2=59.9%、P<0.05）（見圖6）。

圖6 高度異型增生CE-D 合并效應(yīng)量森林圖

輕度異型增生的完全根除腸化生的成功率為39%，95% CI（17%～61%），P<0.001]，具有統(tǒng)計學(xué)意義，異質(zhì)性I2=91.6%，P<0.05）（見圖7）。

圖7 輕度異型增生CE-IM 合并效應(yīng)量森林圖

輕度異型增生的完全根除異型增生的成功率為92%、95% CI（86%～98%），P<0.001]，具有統(tǒng)計學(xué)意義，異質(zhì)性I2=0%，P=0.798）（見圖8）。

圖8 輕度異型增生CE-D 合并效應(yīng)量森林圖

亞組分析后異質(zhì)性仍較高，無法充分解釋其異質(zhì)性來源，考慮異質(zhì)性與臨床方面有關(guān)。

3 討論

巴雷特食管是食管腺癌最主要的癌前病變，內(nèi)鏡治療的目的是降低發(fā)生食管腺癌的風(fēng)險。目前射頻消融和冷凍治療等內(nèi)鏡治療技術(shù)已被證明可以有效地降低異型增生和逆轉(zhuǎn)腸化生[17]。冷凍治療作為一種新興的治療手段，相比于射頻消融治療更易于操作，通過用快速冷卻和解凍周期循環(huán)誘發(fā)組織破壞。目前冷凍治療多用于未能通過內(nèi)鏡下射頻消融治療（RFA）達(dá)到根除異型增生或腸化生的患者。

本次Meta 分析結(jié)果顯示，15 篇研究中，冷凍療法治療巴雷特食管達(dá)到完全根除腸化生（CE-IM）以及完全根除異型增生（CE-D）的成功率分別為55%和82%。其中7 篇研究報告了冷凍療法治療巴雷特食管術(shù)后相關(guān)狹窄的發(fā)生率，其納入的285 例患者中，狹窄的發(fā)生率為9%。這個結(jié)果與既往的冷凍治療治療巴雷特食管療效的meta 分析相近，該文獻(xiàn)報道了在接受冷凍治療后，其76%的患者達(dá)到了CE-D，46%的患者達(dá)到了CE-IM[18]。該meta 分析共納入11 項研究共134 名患者，其中8 篇研究為摘要類文獻(xiàn)，本文納入的文獻(xiàn)均為全文，數(shù)據(jù)詳細(xì)，且納入了近期發(fā)表的文獻(xiàn)，患者數(shù)量更多，其數(shù)據(jù)更具有說服力。

本研究仍存在一些不足：（1）本次研究納入樣本偏少，且多數(shù)為回顧性隊列研究，檢驗效能偏低；（2）納入文獻(xiàn)中，可能有選擇性偏倚的情況；（3）目前冷凍療法尚未有統(tǒng)一的冷凍劑，操作流程也沒有統(tǒng)一的規(guī)范，無法得知達(dá)到最大療效的方案，內(nèi)鏡活檢、鏡下病理讀片等人為操作誤差，這些可能對研究結(jié)果會產(chǎn)生影響，使本研究的結(jié)果具有一定局限性。未來的研究應(yīng)開展前瞻性隨機對照研究，探討內(nèi)鏡下射頻消融與冷凍療法的療效對比，延長隨訪時間，多方面觀察臨床指標(biāo)，證明其可靠性，為臨床采取該種方式治療巴雷特食管提供充分依據(jù)。

綜上所述，冷凍療法在治療巴雷特食管中有相當(dāng)?shù)寞熜?，并且其發(fā)生不良反應(yīng)的比率較低，冷凍療法可作為RFA 治療失敗的巴雷特食管患者的備選方案。同時應(yīng)該進(jìn)行更多具有更嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)、治療方案和隨訪的高質(zhì)量研究，為臨床治療方案提供導(dǎo)向作用。