血液生物標(biāo)志物在阿爾茨海默病早期診斷中的研究進(jìn)展

董麗華 李加梅 鄭加平 雷小晶

AD常伴有一種或多種認(rèn)知域的損傷,是最常見的癡呆類型,約占老年期癡呆的60%～80%?！?022年中國阿爾茨海默病報告》顯示:截至2019年,中國AD及其他癡呆病人人數(shù)約為1314萬,約占全球數(shù)量的25.5%,已經(jīng)成為導(dǎo)致中國居民死亡的第五大疾病,給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)[1]。AD的典型病理學(xué)表現(xiàn)為β淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)沉積形成神經(jīng)炎性斑塊、tau蛋白異常磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)以及神經(jīng)元缺失等[2]。目前對AD的診斷主要基于2018年美國國立衰老研究院和阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)的生物標(biāo)志物框架[3],常用的檢驗(yàn)方法為腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)檢測Aβ及tau蛋白的水平及沉積陽性病灶。但是CSF檢測為有創(chuàng)性操作,病人依從性差;PET檢測價格昂貴,具有一定的輻射性,可及性比較差。近年來,隨著免疫磁減量、單分子免疫列陣和免疫沉淀-質(zhì)譜(immunoprecipitation-mass spectrometry,IP-MS)等生物檢測技術(shù)的進(jìn)步,尋找創(chuàng)傷性小、特異性強(qiáng)、靈敏度高、可重復(fù)操作且易于采集的外周生物標(biāo)志物成為當(dāng)前AD篩查與早期診斷研究的熱點(diǎn)。本文回顧了近3年來AD相關(guān)外周生物標(biāo)志物的研究,以期為AD的早期診斷提供新的見解。

1 AD生物標(biāo)志物的發(fā)展歷程

AD生物標(biāo)志物的臨床應(yīng)用和診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定經(jīng)歷了漫長的歷程。1984年,美國國立神經(jīng)病學(xué)與語言障礙、卒中和阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會(NINCDS-ADRDA)制定了第一個AD診斷標(biāo)準(zhǔn),即NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)。1992年CSF中Aβ被鑒定出,這為開發(fā)AD的診斷測試和旨在減少Aβ腦沉積的治療策略提供了新的希望[4]。1993年,Vandermeeren等[5]首次在CSF中檢測到總tau蛋白(t-tau)。隨后,大量的AD研究中對CSF Aβ42、t-tau和磷酸化tau蛋白(p-tau)進(jìn)行了評估。2007年,國際工作組織(IWG)發(fā)布了NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂版,即IWG-1診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。該標(biāo)準(zhǔn)提出AD是一個連續(xù)的疾病過程,并首次將生物標(biāo)志物納入AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),包括PET、結(jié)構(gòu)磁共振掃描(sMRI)以及CSF Aβ、t-tau、p-tau等,這將AD的診斷由臨床病理診斷轉(zhuǎn)變成了一個臨床生物學(xué)診斷。基于CSF的AD生物標(biāo)志物反映了AD潛在病理的大量臨床證據(jù),2011年,NIA-AA修訂了新的NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn),提出了臨床前AD的概念性框架,并將AD的發(fā)病過程更新為連續(xù)的3個階段:臨床前AD(preclinical AD)、輕微認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)和AD癡呆(AD dementia)。并且每個階段都具有相應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)志物作為診斷標(biāo)準(zhǔn),該診斷標(biāo)準(zhǔn)將AD生物標(biāo)志物分為兩大類:Aβ積聚的生物標(biāo)志物和神經(jīng)元變性或損傷的生物標(biāo)志物[7]。由于AD病理生理過程的生物標(biāo)志物僅用于研究中,2014年IWG進(jìn)一步修訂了AD的診斷標(biāo)準(zhǔn),即IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)。該診斷標(biāo)準(zhǔn)將AD生物標(biāo)記物分為診斷性生物標(biāo)志物(CSF Aβ、t-tau、p-tau,Aβ-PET)、AD致病基因和進(jìn)展性生物標(biāo)志物[sMRI和氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)(FDG-PET)],同時擴(kuò)充了AD的分類,即前驅(qū)期型AD(prodromal AD)、典型AD(typical AD)、非典型AD(atypical AD)、混合型AD(mixed AD)[8]。

2018年,NIA-AA在指南中提出了基于Aβ(A)、病理性tau蛋白(T)及神經(jīng)變性(N)生物標(biāo)志物的ATN研究框架,明確地將AD從一種臨床綜合征轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N生物學(xué)定義的疾病譜系,包括AD病理改變和AD。其中,僅Aβ沉積陽性,但病理性tau陰性的病人,即A(+)T(-)(N),稱為“AD病理改變”。Aβ沉積和病理性tau均陽性時,即A(+)T(+)(N),方可定義為AD[3]。ATN框架的提出,肯定了CSF檢驗(yàn)和PET檢查對AD診斷的意義。隨著對AD病理認(rèn)識的不斷深入及更多新型標(biāo)志物的出現(xiàn),ATN診斷框架并不能涵蓋AD的全部病理類型,因此,在ATN框架的基礎(chǔ)上,NIA-AA又提出新的ATX(N)框架,其中“X”代表新生的候選生物標(biāo)志物,并在AD診斷中重點(diǎn)關(guān)注外周生物標(biāo)志物[9]。《阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙診療的中國專家共識2021》指出,血漿Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217和神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light,NfL)可用于AD源性MCI的早期診斷和疾病進(jìn)展的評估[10],肯定了血液生物標(biāo)志物在AD早期診斷中的價值,為AD新型血液標(biāo)志物的開發(fā)帶來了新的希望。

2 外周血液標(biāo)志物在AD早期診斷中的價值

2.1 Aβ相關(guān)生物標(biāo)志物 Aβ學(xué)說被認(rèn)為是AD的主要發(fā)病機(jī)制。Aβ是由跨膜蛋白β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)經(jīng)β分泌酶與γ分泌酶水解產(chǎn)生的含有36～43個氨基酸的肽段[11]。Aβ40和Aβ42是體內(nèi)Aβ最常見的亞型,Aβ42/Aβ40可以平衡不同個體間Aβ的差異,其較Aβ42具有更好的診斷性能[12]。目前,臨床上診斷AD主要依靠Aβ-PET,CSF Aβ40、Aβ42及其比值的測定。血液Aβ的檢測比CSF更具挑戰(zhàn)性,因?yàn)樗麄冊谘褐械臐舛缺仍贑SF中至少低100倍[13]。但是血液檢測方便實(shí)施,且隨著超敏感的IP-MS的應(yīng)用,血漿Aβ的測定越來越受到關(guān)注。一項(xiàng)應(yīng)用IP-MS技術(shù)測定血漿Aβ42/Aβ40比值的研究結(jié)果顯示,血漿Aβ42/Aβ40與Aβ-PET腦掃描具有良好的一致性,可用于輔助診斷AD,能夠準(zhǔn)確識別受試者是否具有認(rèn)知障礙[14]。Janelidze等[15]用8種方法檢測血漿Aβ,發(fā)現(xiàn)與Aβ-PET陰性個體相比,Aβ-PET陽性人群中血漿Aβ42/Aβ40水平明顯降低。但是,血漿Aβ42/Aβ40檢測不如CSF樣本穩(wěn)健,不同檢測方法中血漿Aβ42/Aβ40的結(jié)果存在差異。

2.2 tau蛋白相關(guān)生物標(biāo)志物 tau蛋白是一種主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元表達(dá)的微管相關(guān)蛋白,p-tau在維持微管的組裝和穩(wěn)定方面具有重要作用,但其過度磷酸化發(fā)生聚集導(dǎo)致的NFTs是AD的標(biāo)志性病理改變。Fossati等[16]研究發(fā)現(xiàn),AD病人血漿t-tau水平顯著升高,并且與認(rèn)知水平的下降相關(guān),可反映病情的進(jìn)展程度,是AD的預(yù)后標(biāo)志,但其與CSF t-tau及CSF p-tau的相關(guān)性比較微弱,目前也缺乏診斷的可靠性,并不能作為AD的特異性生物標(biāo)志物。tau蛋白片段上有許多位點(diǎn)存在異常過度磷酸化,目前研究較多的磷酸化位點(diǎn)有p-tau181、p-tau217及p-tau231。

2.2.1 p-tau181:研究表明,血漿p-tau181水平在AD病程中呈逐漸增加的趨勢,MCI及AD癡呆病人血漿中p-tau181的表達(dá)水平顯著高于認(rèn)知未受損個體,可以有效區(qū)分AD癡呆病人與無AD病理變化的其他類型癡呆[17]。另有研究發(fā)現(xiàn),血漿p-tau181不僅與CSF p-tau181呈正相關(guān),與tau-PET也具有很好的相關(guān)性,還可用于預(yù)測與AD相關(guān)的神經(jīng)變性[18]。Moscoso等[19]研究發(fā)現(xiàn),血漿p-tau181水平在Aβ-PET和CSF生物標(biāo)志物達(dá)到異常水平之前就已經(jīng)開始出現(xiàn)動態(tài)變化,且隨著Aβ病理嚴(yán)重程度的增加而升高,在Aβ病理形成后5年達(dá)到異常水平;在MCI和AD癡呆受試者中,血漿p-tau181的基線水平與Aβ沉積的相關(guān)性更強(qiáng),而在認(rèn)知正常的受試者中,這種相關(guān)性明顯較弱;除此之外,血漿p-tau181縱向增加還與6年后tau蛋白的廣泛聚集相關(guān)。Lussier等[20]發(fā)現(xiàn),血漿p-tau181水平在Aβ陽性和認(rèn)知受損的個體以及載脂蛋白E4攜帶者中均升高,并且與年齡、認(rèn)知能力下降、18F-FDG-PET低代謝和CSF p-tau181水平顯著相關(guān)。綜上,血漿p-tau181被認(rèn)為是AD特異性的生物標(biāo)志物之一,還可作為神經(jīng)退行性病變進(jìn)展的預(yù)測因子。

2.2.2 p-tau217:Palmqvist等[21]報道,血漿p-tau217區(qū)分AD和其他神經(jīng)退行性疾病的準(zhǔn)確性達(dá)96%,明顯優(yōu)于血漿p-tau181和NfL,且與CSF p-tau217無明顯差異。同時,血漿p-tau217在鑒別tau-PET是否異常的準(zhǔn)確性上明顯高于血漿p-tau181、NfL,以及CSF p-tau181和Aβ42/Aβ40比值。在AD病人中,與非攜帶者相比,PSEN1突變攜帶者的血漿p-tau217水平顯著升高,據(jù)估計(jì),這項(xiàng)異常在MCI發(fā)病前約20年就已出現(xiàn)。我國一項(xiàng)薈萃分析顯示:AD病人的血漿p-tau181、p-tau217和p-tau231水平明顯高于MCI組及認(rèn)知正常對照組,且血漿p-tau217在區(qū)分MCI和AD方面比血漿p-tau181、p-tau231更敏感[22]。Ashton等[23]最新的研究評估了多種AD血液生物標(biāo)志物在AD早期階段病人中與Aβ病理、認(rèn)知功能和腦萎縮的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)僅有p-tau217濃度隨著AD病人淀粉樣蛋白沉積的加重而縱向增加,且p-tau217的縱向變化與AD病人認(rèn)知功能的下降和腦萎縮的程度顯著相關(guān)。因此,血漿p-tau217可作為臨床前AD或前驅(qū)期型AD疾病進(jìn)展的替代生物標(biāo)志物。

2.2.3 p-tau231:Ashton等[24]的研究表明,血漿p-tau231濃度在診斷AD方面表現(xiàn)出較高的準(zhǔn)確性(AUC=0.94)。在TRIAD隊(duì)列中,與Aβ陰性組相比,Aβ陽性組的AD病人、MCI病人以及認(rèn)知未受損老年人中血漿p-tau231水平均顯著升高。而且血漿p-tau231的升高先于p-tau181和p-tau217,在Aβ少量沉積時就開始出現(xiàn),是目前最早出現(xiàn)的p-tau類型;血漿p-tau231水平還與CSF p-tau231、tau-PET呈顯著正相關(guān),與CSF Aβ42呈負(fù)相關(guān),被認(rèn)為是新興的AD病理學(xué)分期的生物標(biāo)志物。另有研究發(fā)現(xiàn),血漿p-tau231、p-tau217水平與Aβ早期沉積的PET攝取具有較強(qiáng)的相關(guān)性,在無明顯Aβ病理改變的個體中,也同Aβ-PET攝取的縱向增加相關(guān)。因此,血漿p-tau231水平還可以反映早期Aβ改變,并作為臨床前AD的Aβ病理學(xué)狀態(tài)的生物標(biāo)志物[25]。

2.2.4 腦源性tau蛋白(brain-derived tau,BD-tau):血清BD-tau水平與AD病人腦組織中的淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)的嚴(yán)重程度密切相關(guān),并表現(xiàn)出與CSF t-tau和CSF BD-tau相當(dāng)?shù)脑\斷性能。同時,血漿BD-tau還能準(zhǔn)確地將尸檢證實(shí)的AD病人與其他神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開來,準(zhǔn)確率高達(dá)86.4%[26]。因此,血漿BD-tau或許可以用于評估AD相關(guān)的神經(jīng)退行性病程。

2.3 NfL NfL是神經(jīng)絲蛋白的一個組成部分,特異表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi),多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程均伴隨著NfL水平的改變[27]。Mattsson等[28]的研究顯示,與認(rèn)知正常的對照組相比,血漿NfL水平在MCI及AD癡呆病人中明顯升高,具有較高的診斷準(zhǔn)確性(AUC為0.87),且與認(rèn)知損害、腦萎縮和大腦18F-FDG-PET低代謝之間存在相關(guān)性。另有研究發(fā)現(xiàn),與非攜帶者相比,常染色體顯性遺傳性AD突變攜帶者[APP、早老素1(PSEN1)、早老素2(PSEN2)]血清NfL水平顯著升高,并且在無癥狀攜帶者轉(zhuǎn)化為臨床認(rèn)知障礙期間達(dá)到峰值,在癥狀攜帶者中達(dá)到平臺期[29]。因此,血液NfL的動態(tài)變化可以作為預(yù)測家族性AD癥狀前階段的疾病進(jìn)展和腦神經(jīng)退行性變的生物標(biāo)志物。最新研究發(fā)現(xiàn),與主觀認(rèn)知衰退(subjective cognitive decline,SCD)病人相比,MCI病人和AD病人的血漿NfL水平顯著升高。此外,MCI Aβ陽性病人血漿NfL濃度高于MCI Aβ陰性和SCD Aβ陽性病人,但與AD病人差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時,MCI病人血漿中NfL水平與CSF Aβ42和Aβ42/Aβ40比值呈負(fù)相關(guān),與p-tau、t-tau呈正相關(guān)。這表明NfL可能是AD臨床前階段有用的外周生物標(biāo)志物[30]。除此之外,血漿NfL水平還與CSF NfL水平具有很好的相關(guān)性,并可用于評估神經(jīng)元軸突的損傷,因此,血漿NfL也可以作為神經(jīng)變性的生物標(biāo)志物[28-29]。

2.4 膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP) GFAP在中樞星形膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和成熟中起著重要作用,該蛋白也存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)的非髓鞘化Schwann細(xì)胞中。GFAP在星形膠質(zhì)細(xì)胞的再生和突觸可塑性中起著非常重要的作用,是星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的標(biāo)志物,也是一種反映AD早期神經(jīng)病理損傷的標(biāo)志物。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),與認(rèn)知未受損Aβ陰性組相比,Aβ陽性組血漿GFAP濃度顯著升高,在Aβ-PET陽性組中,血漿GFAP水平與Aβ-PET沉積存在顯著相關(guān)性,而與tau-PET無關(guān)。與CSF GFAP相比,血漿GFAP能更好地追蹤腦內(nèi)Aβ的變化,更準(zhǔn)確地識別Aβ陽性狀態(tài)[31]。因此,血漿GFAP可以預(yù)測Aβ沉積和認(rèn)知能力的下降,是與Aβ沉積相關(guān)的AD早期特異性標(biāo)志物[32]。Chatterjee等[33]報道,血漿GFAP可區(qū)分Aβ陽性和Aβ陰性常染色體顯性阿爾茨海默病(autosomal dominant Alzheimer’s disease,ADAD),與有癥狀A(yù)DAD者相比,無癥狀A(yù)DAD者血漿GFAP與Aβ負(fù)荷的關(guān)系更強(qiáng),血漿GFAP水平還與神經(jīng)退行性變和認(rèn)知障礙的程度和發(fā)生率相關(guān)。此外,血漿GFAP水平僅在伴有Aβ病理的個體中與tau病理呈正相關(guān)[31,34]。血清GFAP對AD的診斷性能(AUC=0.84)與血清p-tau181(AUC=0.89)相當(dāng),且優(yōu)于血清NfL。Oeckl等[35]的研究顯示,與認(rèn)知正常的對照組和行為變異型額顳葉癡呆(bvFTD)病人相比,MCI和AD病人的血清GFAP水平明顯升高,在MCI轉(zhuǎn)化為癡呆的病人中,其血清GFAP水平明顯更高。因此,血液GFAP水平可能是AD和bvFTD鑒別診斷的一個很有前途的候選生物標(biāo)志物,也是MCI向癡呆轉(zhuǎn)化的一個很好的預(yù)測指標(biāo)。GFAP水平在其他神經(jīng)變性疾病中也會升高,將血液中的GFAP作為神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物,特別是與其他標(biāo)志物結(jié)合使用,是提高鑒別診斷精度的一個很有前景的方法。

2.5 神經(jīng)源性外泌體(neural-derived exosomes,NDEs)突觸損傷相關(guān)標(biāo)志物 突觸是學(xué)習(xí)和記憶的基本結(jié)構(gòu),突觸的缺失與認(rèn)知能力下降有一定的相關(guān)性,一些突觸功能障礙的生物標(biāo)志物也與AD有關(guān)[36]。生長相關(guān)蛋白43(growth-associated protein 43,GAP-43)是突觸前膜的鈣調(diào)素結(jié)合磷蛋白,主要定位于成人海馬區(qū)和聯(lián)合皮質(zhì)區(qū),并在神經(jīng)元發(fā)育和突觸形成過程中高度表達(dá),參與調(diào)節(jié)軸突生長、突觸可塑性以及學(xué)習(xí)和記憶功能[37]。突觸結(jié)合蛋白-1(synaptotagmin-1,Syt1)是對胞吞有著雙向調(diào)控的Ca2+感受器,可通過調(diào)節(jié)膜的彎曲程度精確調(diào)控胞吞-胞吐之間的偶聯(lián)平衡[38]。神經(jīng)顆粒素(neurogranin,NRGN)是一種突觸后蛋白,在海馬、尾狀核和杏仁核等的樹突棘中高度表達(dá),參與鈣信號調(diào)節(jié)和突觸可塑性,在長時程增強(qiáng)中起重要作用[39]。研究表明,在有癥狀的AD病人中,CSF突觸生物標(biāo)志物會增加,并能準(zhǔn)確地將有癥狀的AD與其他癡呆癥區(qū)分開來[36]。

血液中反映突觸功能障礙的生物標(biāo)志物往往無法反映大腦的損傷情況,在血漿中直接檢測突觸生物標(biāo)志物的性能并不理想。而血漿NDEs是從中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生出的,能較為特異性地反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)生物標(biāo)志物的水平。NDEs是神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡,在神經(jīng)系統(tǒng)中通過其多種信號功能參與神經(jīng)元的發(fā)育、維持和信息交流[40]。Jia等[41]對5～7年前認(rèn)知功能正常的人群進(jìn)行隨訪研究,發(fā)現(xiàn)AD與MCI受試者血清中NDEs突觸相關(guān)蛋白GAP43、突觸相關(guān)蛋白25、Synaptotagmin1和Neurogranin水平顯著低于健康對照組,且與CSF中相應(yīng)蛋白的表達(dá)高度相關(guān),作為認(rèn)知障礙出現(xiàn)前5～7年預(yù)測AD和MCI的生物標(biāo)志物,其準(zhǔn)確率高達(dá)87%～89%。這些NDEs能穿過血腦屏障[40],在一定程度上反映了大腦的病理變化,被認(rèn)為是AD生物標(biāo)志物的理想候選。

2.6 其他 Flotillin蛋白是位于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外囊泡中的疏水蛋白,主要參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和膜蛋白的相互作用。Flotillins通過影響APP內(nèi)吞作用和加工、鈣穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)元凋亡、線粒體功能障礙、Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性,在AD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[42]。Abdullah等[43]研究發(fā)現(xiàn),AD病人血清Flotillin蛋白水平較非AD病人顯著降低,PET檢查出現(xiàn)Aβ沉積的MCI病人較未出現(xiàn)Aβ沉積病人的Flotillin蛋白水平也顯著下降。除此之外,血清Flotillin水平還與腦內(nèi)PET檢查的Aβ沉積即標(biāo)準(zhǔn)化攝取值比值(standard uptake value ratio,SUVR)呈負(fù)相關(guān),與MMSE評分呈正相關(guān),因此,血清Flotillin蛋白的測定有助于AD-MCI及AD的早期診斷。

3 總結(jié)與展望

早在臨床癥狀出現(xiàn)前的20～30年,AD的病理過程就已經(jīng)開始,因此,AD早期,尤其是臨床前AD可能是未來AD干預(yù)的重要節(jié)點(diǎn),早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)已成為AD防治的重要策略和共識。本文總結(jié)了近3年報道的AD外周血中潛在的生物標(biāo)志物,這些標(biāo)志物在臨床診斷AD中尚未得到一致認(rèn)可,仍然存在一些問題[11]:(1)含量較低。來自中樞的一小部分生物標(biāo)志物通過血腦屏障、蛛網(wǎng)膜顆粒、類淋巴系統(tǒng)和血管系統(tǒng)進(jìn)入外周血中,進(jìn)而在血液系統(tǒng)中被進(jìn)一步稀釋;同時,這些外周血生物標(biāo)志物也可以被蛋白酶降解或與血液蛋白、血細(xì)胞等結(jié)合形成復(fù)合物,從而阻礙了標(biāo)志物的準(zhǔn)確測定。(2)產(chǎn)生和清除受到干擾。部分外周血生物標(biāo)志物在肝、腎等組織器官中被巨噬細(xì)胞清除,并且外周組織也可產(chǎn)生并釋放相同的標(biāo)志物到血液系統(tǒng)中。(3)水平存在波動。由于新陳代謝、飲食和藥物以及其他因素的影響,外周血液生物標(biāo)志物的水平在不同個體之間存在差異,并且在整個AD疾病譜中是動態(tài)變化的。

目前,臨床上基于血液的AD生物標(biāo)志物是對CSF和神經(jīng)影像生物標(biāo)志物的補(bǔ)充,可用于篩查和隨訪病人,實(shí)際臨床應(yīng)用仍需要大規(guī)模的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證以及統(tǒng)一血液生物標(biāo)志物的檢測方法和閾值。AD的發(fā)生發(fā)展是一個極其復(fù)雜的過程,AD進(jìn)程中生物標(biāo)志物發(fā)生動態(tài)變化,單一生物標(biāo)志物難以描述AD全譜,多個生物標(biāo)志物的聯(lián)合檢測不僅能顯著提高AD的早期診斷,也能為疾病的進(jìn)展、治療以及預(yù)后提供重要依據(jù)。因此,尋找創(chuàng)傷性小、特異度強(qiáng)、靈敏度高的AD早期甚至超早期血液生物標(biāo)志物組合以及在不同的臨床中心之間建立AD生物標(biāo)志物的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),可能是未來研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。