中樞性眩暈合并焦慮抑郁障礙研究進展

寧家輝 董寧 王蕾

(山東中醫(yī)藥大學 1中醫(yī)學院，山東 濟南 250014；2第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

中樞性眩暈(CV)是指因腦血管病、腫瘤、神經(jīng)變性病等中樞前庭通路病變而產(chǎn)生的運動性或位置性錯覺，占眩暈患者的10.1%～11.0%〔1〕，常合并共濟失調(diào)、眼球震顫、吞咽障礙等腦干小腦損傷癥狀〔2〕。除上述癥狀外，不同程度的焦慮、抑郁等精神情緒障礙也比較常見。焦慮抑郁障礙是世界范圍內(nèi)最為常見、發(fā)病率最高的情緒障礙，其臨床表現(xiàn)復雜，具有反復性，嚴重影響疾病的治療及預后，危害患者的生活，甚至使患者產(chǎn)生自我傷害或自殺行為〔3〕。有研究顯示，CV患者廣泛性焦慮障礙的發(fā)病率為21%～30%〔4〕，抑郁障礙的發(fā)生率為20%～49%〔5〕，焦慮抑郁障礙共病發(fā)生率在12%～19%，是普通人群的5～10倍。由于神經(jīng)功能缺損癥狀，臨床明確診斷困難，約有75%患者漏診〔6〕。目前國內(nèi)外臨床醫(yī)師對于CV合并焦慮抑郁障礙仍重視不足，相關(guān)研究較少。本文將對近年來國內(nèi)外針對CV合并焦慮抑郁的研究進展進行綜述。

1 CV合并焦慮抑郁障礙的流行病學研究

關(guān)于CV合并焦慮抑郁障礙的患病率及發(fā)生率，世界許多國家都做了詳細研究，然而，由于人種、生活環(huán)境、各國發(fā)展程度的不同，所研究的結(jié)果也大不相同。以往認為，焦慮抑郁障礙在CV，尤其是以椎基底動脈系統(tǒng)供血不足為主要病因的患者中十分罕見，這主要受限于CV患者數(shù)量較少且大多患者伴有其他神經(jīng)缺損癥狀不易配合精神狀態(tài)檢查所致〔7〕。Hackett等〔8〕通過大數(shù)據(jù)認為，腦血管病發(fā)生后，焦慮抑郁障礙為其常見且十分重要的并發(fā)癥，駁斥了先前的結(jié)論。Robinson等〔9〕通過對2013年前發(fā)表的相關(guān)研究進行了匯集分析，通過標準化的精神狀態(tài)檢查和DSM-IV診斷標準對腦卒中后抑郁進行檢查，結(jié)果表示，腦卒中后焦慮抑郁障礙患病率為31%，其中后循環(huán)梗死患者占65%?；谝陨细鞣N研究，目前認為，發(fā)病后5年內(nèi)，焦慮抑郁障礙合病概率為19%左右。這些研究大都基于精神評定量表如貝克抑郁量表(BDI)、狀態(tài)-特質(zhì)焦慮問卷(STAI)、漢密爾頓焦慮、抑郁量表(HAMA、HAMD)的評分而確診焦慮抑郁，由于評分存在臨床醫(yī)師的主觀性，觀察時間點不同，患者治療環(huán)境不同等各種差異，其結(jié)論仍有一定的缺漏，確切的流行病學研究還存在進一步探索的空間。

2 CV患者合并焦慮抑郁障礙的危險因素

目前，關(guān)于CV合并焦慮抑郁障礙危險因素的獨立研究較少，還沒有形成完善的預測模型。較為明確的危險因素包括遺傳因素、年齡、性別、腦血管病史與精神病史、殘疾程度及社會支持。

巨大精神壓力下，不同人表現(xiàn)出的情緒自制能力也大不相同，這其中遺傳因素發(fā)揮了巨大作用。據(jù)研究，5-羥色胺轉(zhuǎn)運體(HTT)基因連鎖多態(tài)性區(qū)域(HTTLPR)、Stin2 VNTR多態(tài)性與CV患者合并焦慮抑郁障礙相關(guān)〔10〕。HTT在神經(jīng)傳導之后負責5-HT的吸收再利用，是神經(jīng)系統(tǒng)最重要的轉(zhuǎn)運蛋白之一，其啟動子區(qū)域多態(tài)性(5-HTTLPR)可調(diào)控5-HTT基因的轉(zhuǎn)錄〔11〕。Kim等〔12〕通過研究300例后循環(huán)梗死后合并抑郁情緒的患者DNA啟動子發(fā)現(xiàn)，5-HTTLPRs/s基因型患者梗死后2周～1年出現(xiàn)抑郁癥狀與啟動子甲基化狀態(tài)增加有顯著關(guān)系。楊楊等〔13〕在一項131例腦卒中后焦慮抑郁障礙患者5-HTTLPR各基因型分布臨床研究中發(fā)現(xiàn)，女性抑郁患者5-HTTLPRL/L純合子基因型頻率(9.4%)明顯低于對照組(19.4%)，這提示女性群體中5-HTTLPRL/L純合子基因型可能對腦卒中后情緒障礙的發(fā)病起到一定的保護作用，尤其降低了女性患者的易感性。

Gananca等〔14〕在一項大數(shù)據(jù)研究中發(fā)現(xiàn)，65歲以上的老年患者更易合并焦慮抑郁，除社會、心理因素外，CV的高誤診率而貽誤治療也有很大關(guān)系，這多由老年患者對癥狀描述不清，臨床醫(yī)師經(jīng)驗不足導致；80歲以上老年人的患病率又有所降低，這可能與隨年齡增長，腎上腺皮質(zhì)醇分泌減少，下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸趨于穩(wěn)定有關(guān)。關(guān)于性別對CV合并焦慮抑郁障礙的影響，目前尚無統(tǒng)一定論，Mazure等〔15〕通過對CV患者進行跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)3個月內(nèi)，女性CV患者焦慮抑郁障礙發(fā)病率高于男性，這可能與孕產(chǎn)、女性生理周期等因素有關(guān)。但也有學者認為，男性眩暈患者合并情緒障礙發(fā)病率較女性患者增高〔16〕。而相關(guān)結(jié)論都存在不同人種、不同受教育程度、不同治療方案等多種異質(zhì)性，CV合并焦慮抑郁障礙與性別的明確相關(guān)性，還有待進一步研究。

目前，較多研究表明，腦血管病史及精神病史與CV合并焦慮抑郁障礙的嚴重程度具有密切聯(lián)系。陳勁松等〔17〕通過回顧性研究以持續(xù)性眩暈為主訴的不同部位腦梗死患者合并抑郁癥的比率發(fā)現(xiàn)，小腦梗死組抑郁癥發(fā)病率最高，占75.5%，而額葉梗死患者抑郁癥癥狀最為嚴重，有80%存在自殺傾向。Taskiran-Sag等〔18〕在一項600例急性小腦卒中合并情感障礙的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，急性小腦卒中患者4個月內(nèi)抑郁癥患病率48%，而焦慮障礙患病率高達64%。Lassalle-Lagadec等〔19〕發(fā)現(xiàn)，腦卒中后抑郁患者小腦體積會有縮小，且縮小程度與病情嚴重程度呈正相關(guān)。既往精神病史對于焦慮抑郁障礙的發(fā)病及嚴重程度也存在影響，Best等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)，既往精神病史陽性的CV病患者焦慮抑郁發(fā)病率及嚴重程度均高于陰性患者。

3 CV患者合并焦慮抑郁障礙的病因及發(fā)病機制

焦慮抑郁障礙的發(fā)病因素主要涉及心理、社會及生物因素三大類，與CV的嚴重程度、持續(xù)時間、病灶部位存在很大聯(lián)系。目前，已有多項研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁障礙發(fā)生時，神經(jīng)細胞內(nèi)分子間相互作用穩(wěn)態(tài)失衡，并因此誘發(fā)一系列病理改變，如單胺能系統(tǒng)病變〔21〕、HPA軸異?！?2〕、前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路紊亂〔23〕、神經(jīng)可塑性和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)水平改變及細胞炎性反應等〔24〕，這些病理改變相互作用、聯(lián)系，由此構(gòu)成焦慮抑郁障礙的病理機制。若長時間不能恢復細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，則可能加劇神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，導致臨床癥狀惡化。

Brandt等〔25〕認為前庭系統(tǒng)損傷是引發(fā)焦慮抑郁等情緒障礙的核心因素，特定條件下前庭功能增強(急性興奮或急性前庭張力失衡)或是降低(慢性前庭喪失)都會導致情緒障礙的發(fā)病。Goddard等〔26〕發(fā)現(xiàn)，前庭神經(jīng)核通過神經(jīng)纖維與臂旁核、藍斑核等情緒相關(guān)核團廣泛聯(lián)系，同時與大腦額葉、海馬、齒狀回存在相互作用關(guān)系。各種原因引起的前庭神經(jīng)核損傷，導致兒茶酚胺(多巴胺、去甲腎上腺素)、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，可用率減低，都可引起這些情緒相關(guān)組織功能紊亂，影響焦慮抑郁的發(fā)生。椎基底動脈系統(tǒng)血流動力學改變引起慢性應激反應，也可導致小腦、腦干生物胺水平降低，引起情緒不斷改變、惡化，這一過程中，腦血管病占主要因素。Kronenberg等〔27〕通過研究輕度大腦中動脈閉塞(MCAO)小鼠發(fā)現(xiàn)，左側(cè)MCAO小鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元延遲變性，紋狀體多巴胺水平降低，并出現(xiàn)快感減退與行為絕望等抑郁行為，對比右側(cè)MCAO小鼠，其癥狀更加顯著。近年來，γ-氨基丁酸(GABA)缺陷被認為是重度焦慮抑郁發(fā)病的主要機制，Gunduz-Bruce等〔28〕認為，CV患者腦內(nèi)低水平的GABA會削弱個體對情緒的自制力，將導致焦慮抑郁情緒的增加。

神經(jīng)可塑性在CV合并焦慮抑郁障礙的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，是當下的研究熱點〔29〕。小腦與海馬是CV合并焦慮抑郁障礙神經(jīng)可塑性機制的重要結(jié)構(gòu)基礎。Romer等〔30〕研究證實，長期劇烈眩暈可加劇后循環(huán)缺血后小腦神經(jīng)可塑性降低，導致灰質(zhì)神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞凋亡、神經(jīng)再生減少、神經(jīng)母細胞及成熟神經(jīng)元存活率下降，引起神經(jīng)元信息傳遞功能紊亂，影響患者情緒自控能力，進而造成焦慮抑郁障礙的發(fā)病。Fournier等〔31〕觀察動物模型發(fā)現(xiàn)，海馬神經(jīng)元軸突和樹突退縮、突起分支改變、樹突棘密度降低等神經(jīng)可塑性降低現(xiàn)象可顯著提高缺血性眩暈大鼠焦慮抑郁障礙的患病率，這可能與海馬區(qū)磷脂酰肌醇3激酶(P13K)、蛋白激酶B(AKT)/糖原合成酶激酶(GSK)-3β、GRMP-2信號通路的表達下調(diào)有關(guān)。Wang等〔32〕通過對恢復期左側(cè)半腦不完全缺血眩暈大鼠進行社會隔離發(fā)現(xiàn)，14 d后所有大鼠出現(xiàn)了以探索行為與蔗糖消耗量減少為主的抑郁表型，同時出現(xiàn)了海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生降低的現(xiàn)象，而這些行為效應與生理現(xiàn)象應用5-HT1A拮抗劑可有效逆轉(zhuǎn)。

長久以來，細胞炎性反應被認為是CV合并焦慮抑郁障礙的重要機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，小腦梗死后眩暈合并抑郁癥患者外周血炎性因子如白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等均較正常人增多〔17，33〕。Torres-Platas等〔34〕通過觀察抑郁自殺患者大腦皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)，其背側(cè)前扣帶回白質(zhì)炎性細胞因子顯著增多，提示外周血炎性因子可能通過特定通路轉(zhuǎn)運入腦，誘導神經(jīng)元產(chǎn)生應激反應，影響神經(jīng)突觸的可塑性及神經(jīng)元凋亡，最終損傷前額葉皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦-杏仁核情感環(huán)路，導致情緒障礙發(fā)生與進展。

此外，HPA軸松弛導致皮質(zhì)醇分泌增加、自發(fā)性分泌抑制失控也是引發(fā)焦慮抑郁惡化的主要因素。Koo等〔35〕研究發(fā)現(xiàn)缺血性眩暈大鼠腎上腺皮質(zhì)增生約30%，且長期處于應激狀態(tài)，受到炎性因子、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)等刺激后即可引起皮質(zhì)醇大量釋放，加劇焦慮抑郁障礙程度與持續(xù)時間，這一過程可能與腦梗死后NF-Kβ信號通路的過度激活有關(guān)?？梢?，HPA軸與炎性因子可能存在雙向調(diào)節(jié)關(guān)系，高皮質(zhì)醇濃度可促進炎性因子的釋放，進一步加劇HPA軸失調(diào)。

綜上，CV患者合并焦慮抑郁障礙其核心機制在于單胺能系統(tǒng)病變、神經(jīng)可塑性降低、HPA軸失調(diào)及炎性反應，社會、心理因素在這一過程中發(fā)揮潛在作用。

4 CV患者合并焦慮抑郁障礙的治療

針對原發(fā)疾病采取對癥治療及針對病因治療是目前CV的主要治療原則。國內(nèi)外相關(guān)指南中并未提及抗抑郁藥物的使用，但已有較多研究顯示，CV患者恢復期應用抗焦慮抑郁藥物可以起到積極效果。Jorge等〔36〕發(fā)現(xiàn)，接受去甲替林或氟西汀治療12 w的CV合并抑郁癥患者其9年存活率高達59.2%，相較安慰劑組36.4%有較大提高。另一項研究顯示，應用5-HT再攝取抑制劑(SSRI)西酞普蘭治療抑郁型CV患者12個月，患者的認知能力及情緒控制力均得到顯著改善〔37〕。針對GABA缺陷而研發(fā)的新藥SAGE-217(GABAA型受體調(diào)節(jié)劑)經(jīng)研究證實具有顯著的腦血管獲益，適合CV合并焦慮抑郁障礙患者的臨床治療〔27〕。但如之前所言，目前臨床多不推薦對于CV患者過早過長應用抗焦慮抑郁藥物，這主要是出于對此類藥物可能出現(xiàn)的依賴性及不良反應考慮?，F(xiàn)多優(yōu)先采用人文關(guān)懷及心理疏導療法，而有研究顯示，腦卒中患者進行心理教育的同時，加強護理管理、少量應用抗焦慮藥物可有效預防焦慮抑郁障礙的發(fā)生，而單純的心理干預治療效果并不明顯。

如今，借助先進的醫(yī)療器材，已有較多治療手段可以采納。張晶〔38〕應用高壓氧聯(lián)合小腦頂核電刺激干預腦梗死后焦慮抑郁障礙患者，相較帕羅西汀組，其神經(jīng)功能缺損、精神情緒障礙癥狀均得到顯著改善。經(jīng)顱磁刺激技術(shù)也被廣泛應用于焦慮抑郁癥的治療，臨床效果初顯。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，部分中藥經(jīng)方如丹梔逍遙散等也在臨床上取得了不錯的成效，相信，隨著醫(yī)學事業(yè)的發(fā)展，終將開創(chuàng)更加有效與系統(tǒng)的治療方案。

5 CV患者合并焦慮抑郁障礙的預后

焦慮抑郁障礙的嚴重程度、病程長短，患者自身的精神狀態(tài)、心理因素都影響著CV的預后。Pollak等〔39〕發(fā)現(xiàn)，CV患者焦慮抑郁情緒出現(xiàn)越早，其臨床癥狀恢復越慢，重度焦慮患者在出院1～3個月內(nèi)有更高的復發(fā)率。

Robinson等〔40〕認為，焦慮抑郁障礙的嚴重程度是CV患者日常生活能力損傷程度的獨立影響因素，與患者的康復、死亡都存在顯著聯(lián)系。House等〔41〕發(fā)現(xiàn)，住院期間存在焦慮抑郁癥狀的CV患者出院10年后相較無焦慮抑郁癥狀患者有著更高的死亡率，同時存在更高的心血管疾病發(fā)生風險，這可能與焦慮抑郁癥狀引起心率變異性降低有關(guān)。

此外，合并焦慮抑郁障礙的CV患者出院后更易發(fā)生持續(xù)性姿勢-知覺性頭暈(PPPD)，PPPD以非旋轉(zhuǎn)型頭暈及搖晃不穩(wěn)感為主要癥狀，其本質(zhì)是精神心理狀態(tài)與前庭系統(tǒng)障礙共同交互聯(lián)系作用〔42〕，約2/3患者既往存在急性眩暈病史，而焦慮抑郁障礙、神經(jīng)質(zhì)人格、內(nèi)向型人格是其第一大誘發(fā)因素〔43〕。

綜上，對于CV合并焦慮抑郁障礙的研究目前已取得了一定進展。但研究資料仍具有一定的局限性。未來，應著重開展CV合并焦慮抑郁障礙其他相關(guān)機制的實驗，以指導靶向藥物的研究。在治療方面，應著力于預防CV后焦慮抑郁障礙的發(fā)病，明確抗焦慮抑郁藥物對于CV癥狀是否具有改善作用，可同時借助中醫(yī)藥的相關(guān)研究進展，發(fā)揮中醫(yī)藥在CV合并焦慮抑郁障礙治療過程中的輔助及預防作用，中西醫(yī)結(jié)合，以達更好的治療效果。

當下，隨著我國社會老齡化問題的不斷加重，CV合并焦慮抑郁障礙患者的比例將不斷上升。大量實驗資料表明，單胺能系統(tǒng)病變、HPA軸失調(diào)及炎性反應是此類患者發(fā)病的核心機制。臨床應重視CV患者的情緒管理，尤其對于以小腦、腦干梗死為主要病因的眩暈患者，應及時預防焦慮抑郁障礙的發(fā)生。但目前CV尚存在一定的誤診率，對于焦慮抑郁障礙的診斷也存在較大的主觀性，未來研究仍需提高對CV合并焦慮抑郁障礙的重視，明確并完善相關(guān)的病理機制，制定合理的診斷與治療方案，反復驗證方案的有效性、安全性，從而保證患者的生命健康，提高患者的生活質(zhì)量。