基于腸-肝軸理論探討通腑瀉下法在急性胰腺炎中的應(yīng)用

韋熔煌，梁雅琳，蒙華瑩，劉禮劍，譚金晶，謝勝

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧530023

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是指多種病因?qū)е碌囊让副划惓＜せ睿砸认俳M織局部炎癥為主要特征，或伴有其他器官功能改變的消化系統(tǒng)危重疾病，常見病因主要有膽道疾患、飲酒、高脂血癥等。臨床依據(jù)病情嚴(yán)重程度及預(yù)后分為輕癥AP（mild acute pancreatitis，MAP）、中度重癥AP（moderately severe acute pancreatitis，MSAP）、重癥AP（severe acute pancreatitis，SAP）。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以抑制胰酶分泌、抗感染、解痙止痛、營養(yǎng)支持等對癥處理[1-2]，但存在一定的局限性。目前，AP 發(fā)病率逐年升高，SAP病死率超過30%，且易合并全身炎癥反應(yīng)綜合征、腹腔內(nèi)高壓或腹腔間隔室綜合征、膿毒癥及器官功能衰竭等[3-5]。目前，AP發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。鑒于腸道菌群失調(diào)與AP密切相關(guān)[6]，而SAP嚴(yán)重程度與肝損傷呈明顯正相關(guān)[7]，由此提出腸-肝軸紊亂是AP重要機(jī)制之一。中醫(yī)辨證論治AP具備特有優(yōu)勢，并取得滿意療效。茲結(jié)合腸-肝軸在AP發(fā)病中的機(jī)制，就通腑瀉下法的應(yīng)用總結(jié)如下。

1 腸-肝軸與急性胰腺炎

1.1 腸-肝軸

腸道因其特有的屏障功能（生物、免疫、機(jī)械和化學(xué)屏障）建立起人體與外源性物質(zhì)接觸的第一道防線。腸道屏障功能是指腸道上皮能夠分隔腸腔內(nèi)物質(zhì)，有效防止致病性抗原入侵[8]。肝臟擁有最大的巨噬細(xì)胞群體[9]。肝屏障能抵御細(xì)菌、病毒、內(nèi)毒素等對肝臟的損傷，對于逃逸腸道屏障的炎癥因子和抗原，肝臟則充當(dāng)“防火墻”，提供第二道防線[10]。肝臟與腸道的生理、病理和解剖結(jié)構(gòu)上均關(guān)系密切。①胚胎同源：肝臟與腸道均源自相同的前腸，而腸道淋巴細(xì)胞則起源于肝臟；②解剖相系：肝臟和腸道兩者通過門靜脈這一樞紐進(jìn)行雙向連接。肝臟中大部分血液來自主要由腸系膜上靜脈和脾靜脈（由腸系膜下靜脈匯入）匯入的門靜脈，而血液攜帶的微生物及腸道代謝產(chǎn)物有賴肝臟解毒以維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。

胃腸道微生物群屬于不同的微生物物種，隨著宏基因組學(xué)發(fā)展，腸道微生物群對人體的影響逐漸被認(rèn)識。其在宿主免疫反應(yīng)中起重大作用，并增強(qiáng)不同抗微生物化合物的產(chǎn)生，這些化合物有助于對抗病原體[11]。

腸-肝軸是指腸道及其微生物群與肝臟之間的雙向關(guān)系，腸道和肝臟通過門靜脈及膽道和體循環(huán)的雙向連接連通，這種關(guān)系包含相互的細(xì)胞和分子共同作用，其中飲食、環(huán)境和遺傳是關(guān)鍵因素[8，12]。腸道上皮的完整性、腸道和肝臟的免疫防御及微生物群共同維持腸-肝軸的平衡[13]。

1.2 腸道菌群失調(diào)促進(jìn)急性胰腺炎發(fā)展

腸道微生物群、腸道屏障和免疫系統(tǒng)之間的相互作用維持腸道的穩(wěn)態(tài)。腸道微生物群的改變與AP密切相關(guān)。研究表明，相較健康小鼠，AP模型小鼠的大腸桿菌、志賀菌、腸球菌和未分類的腸球菌豐度更高，而布勞特菌等有益菌豐度降低[6]；臨床研究方面，AP患者腸桿菌科和腸球菌種群較為豐富，而有益菌雙歧桿菌的豐度則明顯低于健康受試者[14]。腸道微生物群失調(diào)和對抗菌肽產(chǎn)生的抑制作用導(dǎo)致腸道屏障障礙，腸黏膜通透性增加，病原菌通過腸上皮易位。易位的腸道微生物群可通過Toll樣受體（TLR）介導(dǎo)的信號激活宿主先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞浸潤和巨噬細(xì)胞大量聚集胰腺，引起胰腺組織壞死和感染，從而促進(jìn)AP發(fā)展[15]。

1.3 肝臟與急性胰腺炎間的雙向作用

解剖上，胰腺與肝膽相鄰，胰管與膽管匯聚同一開口形成肝胰壺腹。生理情況下，胰管中的壓力比膽總管高[16]。若出現(xiàn)膽管結(jié)石嵌頓于膽總管末端，膽管和胰管之間的壓力梯度可能會出現(xiàn)反轉(zhuǎn)[17]。膽道及胰管內(nèi)壓力的改變，使膽汁或膽汁內(nèi)的細(xì)菌和炎癥介質(zhì)反流胰管，胰蛋白酶原激活不當(dāng)，引起胰腺自消化，誘發(fā)或?qū)е翧P[4，17]。AP可對肝臟造成損害，肝損傷同樣會促進(jìn)AP進(jìn)展[18-19]。肝臟富含巨噬細(xì)胞，在控制全身內(nèi)毒素及菌血癥等方面極為重要。有報道，肝功能損害相關(guān)的SAP病死率明顯提高[20]。而肝臟又是AP最易受累的器官之一，急性肝損傷與AP所致腸源性內(nèi)毒素血癥、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激等多種因素有關(guān)，若得不到及時有效治療，可導(dǎo)致病情惡化，甚者引發(fā)多器官功能衰竭[21-22]。

2 中醫(yī)學(xué)對急性胰腺炎病因病機(jī)的認(rèn)識

依據(jù)胰腺的生理病理及典型癥狀，AP可歸屬中醫(yī)學(xué)“胰癉”“胃脘痛”“腹痛”等范疇。劉冬梅認(rèn)為，AP病因主要與飲食不節(jié)、情志所傷、外邪侵襲、結(jié)石等有關(guān)，病機(jī)則為氣機(jī)阻滯，濕熱蘊(yùn)結(jié)，瘀血內(nèi)阻[23]。王捷虹等[24]認(rèn)為，本病主要與飲食不節(jié)及肝膽、脾胃功能損傷相關(guān)，并提出早期基本病機(jī)為濕、熱、毒、氣、瘀結(jié)于中焦，臟腑氣機(jī)升降失調(diào)，肝脾實(shí)熱，陽明熱結(jié)，臨床以腑實(shí)熱壅證最多見。陳經(jīng)寶等[25]認(rèn)為，AP與肝脾失調(diào)密不可分，治療以調(diào)理肝脾為主。黨琳等[26]認(rèn)為，AP病機(jī)以腑氣不通為主，治療重視“通”法（理氣、活血、除積等），以行氣導(dǎo)滯，通達(dá)腑氣。陳軍賢等[27]認(rèn)為，AP首要病機(jī)為腑氣不通，關(guān)鍵病機(jī)為瘀毒內(nèi)蘊(yùn)，治療強(qiáng)調(diào)通導(dǎo)腑氣，兼以解毒之法。還有學(xué)者主張AP病機(jī)主要?dú)w咎于“瘀”，因瘀成結(jié)，日久為閉，及至為陷，治當(dāng)以“通”為用，以清瀉肝膽、健脾利濕、通達(dá)腸腑為主[28]?？祖旱萚29]認(rèn)為，SAP病機(jī)乃腸道積滯，六腑通降失常，傳導(dǎo)失司，腑氣不通，里熱積聚，故見邪實(shí)熱盛、熱結(jié)陽明之腑實(shí)證。

《脾胃論》有“脾長一尺，掩太倉”，又“脾中有一管，體象玲瓏，易于出水，故名瓏管”（《醫(yī)林改錯》），結(jié)合現(xiàn)代解剖學(xué)可知，胰腺歸屬中醫(yī)學(xué)“脾”的范疇。筆者認(rèn)為，AP病機(jī)主要為邪毒結(jié)聚中焦，樞機(jī)不利，以致腑氣不通。

3 通腑瀉下法的應(yīng)用

3.1 陽明腑實(shí)

《傷寒論·辨陽明病脈證并治》：“發(fā)汗不解，腹?jié)M痛者，急下之，宜大承氣湯”，“腹?jié)M不減，減不足言，當(dāng)下之，宜大承氣湯。”AP患者證見腹脹腹痛，日晡潮熱，口干口渴，大便秘結(jié)，小便短赤，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈洪大或弦滑數(shù)。符合陽明腑實(shí)證痞、滿、燥、實(shí)、堅等征象者，可選用大承氣湯通腑泄熱。又“陽明之為病，胃家實(shí)是也”，腑氣不通，故應(yīng)通其腑而破其滯，瀉其濁而復(fù)升降?，F(xiàn)代研究表明，大承氣湯能抑制促炎因子產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征造成的器官損害，減少或消除AP對血管內(nèi)皮細(xì)胞和微血管的損傷，提高血管通透性，改善腸道功能及微循環(huán)系統(tǒng)等[30]。

魏霞等[31]研究表明，承氣湯類方可促進(jìn)AP患者腸黏膜屏障的修復(fù)、縮短首次排便時間、控制感染率和病死率，改善結(jié)腸功能。李劼等[32]運(yùn)用大承氣湯治療SAP，發(fā)現(xiàn)其對白細(xì)胞介素-18具有明顯抑制作用，能減輕炎癥反應(yīng)，縮短白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白復(fù)常時間。Wan等[33]研究發(fā)現(xiàn)，加味大承氣湯可有效緩解SAP患者腹內(nèi)壓，縮短住院時間。Wang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡/壞死從而改善胰腺炎癥和病理損傷。Pan等[35]研究表明，大承氣湯可有效減輕AP相關(guān)性腸損傷中毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能基質(zhì)金屬蛋白酶9、水通道蛋白1和連接黏附分子-C相關(guān)。唐義爽等[36]研究表明，大承氣湯可有效減輕SAP 模型大鼠胰腺和腸屏障損傷，其機(jī)制可能與減少炎癥因子經(jīng)腸淋巴途徑移位，抑制系統(tǒng)炎癥反應(yīng)有關(guān)。沈銀鋒等[37]運(yùn)用大承氣湯干預(yù)SAP大鼠發(fā)現(xiàn)，其可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路保護(hù)大鼠腸道，減輕病理損害。此外，大承氣湯對AP造成的急性肝、腎、肺損傷等多器官功能損害均有一定療效[38-40]。

3.2 少陽陽明合病

《金匱要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證治》載：“按之心下滿痛者，此為實(shí)也，當(dāng)下之，宜大柴胡湯?！盇P患者證見心下痞硬，腹?jié)M急痛，寒熱往來，胸脅苦滿，不欲飲食，口干口苦，大便秘結(jié)，舌紅，苔黃膩，脈滑數(shù)有力。此為少陽陽明合病，當(dāng)表里同治，二陽并調(diào)，方選大柴胡湯加減。張偉等[41]研究表明，大柴胡湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)方法治療AP，能顯著縮短病程，緩解臨床癥狀。動物實(shí)驗(yàn)表明，加味大柴胡湯干預(yù)SAP模型大鼠可顯著減輕組織病理學(xué)損傷，主要通過上調(diào)閉合蛋白表達(dá)保護(hù)細(xì)胞間緊密連接，下調(diào)核因子（NF）-κB表達(dá)而抑制胰腺、回腸和肺的炎癥反應(yīng)[42]。大柴胡湯方中大黃味苦，性寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、涼血解毒、利濕退黃作用。研究表明，對SAP患者采用大黃灌腸可顯著降低其血清炎癥細(xì)胞因子、超敏C反應(yīng)蛋白和內(nèi)毒素水平[43-44]。另外，大黃素可有效緩解胰腺組織和腺泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷，顯著下調(diào)胰腺組織血漿淀粉酶和脂肪酶水平及髓過氧化物酶活性，并通過抑制P2X7/NLRP3信號通路減少炎癥因子[45]；此外，大黃素還能通過下調(diào)AQP3蛋白及基因表達(dá)，改善重癥AP大鼠癥狀，減少厚膩苔的發(fā)生[46]。通過增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子β1基因表達(dá)，增加胰腺組織蛋白質(zhì)含量和DNA合成，加速胰腺修復(fù)和再生[47]。柴胡皂苷是柴胡主要有效成分，柴胡皂苷A可通過誘導(dǎo)腸道菌群豐度改變，降低SAP血清淀粉酶和脂肪酶水平，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，遏制SAP進(jìn)展[48]；并能有效減輕高脂血癥性胰腺炎模型大鼠胰腺病理損傷，降低髓過氧化物酶活性及脂肪酶、炎癥因子等水平，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及調(diào)控NF-κB 信號通路抑制促炎因子釋放相關(guān)[49-50]。

4 結(jié)語

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝與脾密切相關(guān)，肝脾失調(diào)則會出現(xiàn)肝失疏泄、脾失健運(yùn)等，又肝與大腸相通，故腸-肝軸功能紊亂為AP重要發(fā)病機(jī)制之一。通腑瀉下法對AP出現(xiàn)的痞、滿、燥、實(shí)、堅等甚為契合，臨床運(yùn)用大承氣湯、大柴胡湯、清胰湯等不僅療效顯著，在減輕AP所致急性肝、腎、肺損傷等多器官功能損害方面同樣意義重大，值得臨床重視。