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    人免疫缺陷病毒廣譜中和抗體的研究進(jìn)展

    2023-02-20 06:52:24張慧鄧婷婷綜述李少偉顧穎審校
    中國生物制品學(xué)雜志 2023年2期
    關(guān)鍵詞:中和表位前體

    張慧,鄧婷婷 綜述,李少偉,,顧穎, 審校

    1.廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院分子疫苗學(xué)與分子診斷學(xué)國家重點(diǎn)實驗室,福建 廈門 361102;2.廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心,福建 廈門 361102

    艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)是由人免疫缺陷病毒1 型(human immunodeficiency virus type-1,HIV-1)和 2 型(HIV-2)感染引起的傳染性疾病,其中HIV-1 的傳播范圍更廣泛,截止2021 年,全球約有 3 800 萬人感染 HIV-1,65 萬人死于AIDS及其相關(guān)疾?。?]。盡管通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)可有效降低AIDS的感染率和死亡率,但ART 需終身服藥且藥物的副作用較大,因此開發(fā)保護(hù)性疫苗和特異性藥物是預(yù)防HIV-1 感染和治療AIDS 的理想途徑。HIV-1 疫苗的作用是能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體(broadly neutralizing antibodies,bNAbs),這類抗體可同時中和不同型別毒株,在預(yù)防HIV-1 感染及控制AIDS 進(jìn)程中具有巨大應(yīng)用潛力。近年,隨著抗體分離技術(shù)和高通量B 細(xì)胞分析平臺的發(fā)展,從人及免疫動物中相繼篩選出更高效的bNAbs。本研究就HIV-1 bNAbs 的產(chǎn)生及獲得、分類及特點(diǎn)、應(yīng)用情況作一綜述,以期為HIV-1 疫苗設(shè)計及AIDS 治療方式提供參考。

    1 HIV-1 bNAbs的產(chǎn)生及獲得

    目前,已篩選到的HIV-1 bNAbs 主要靶向CD4受體和HIV-1包膜糖蛋白(envelope glycoprotein,Env),其中Env 作為HIV-1 唯一的表面抗原,具有高達(dá)62%~79%的表面糖基化修飾和30%的病毒變異水平,病毒感染人體后持續(xù)變異,使機(jī)體難以產(chǎn)生針對多種變異株的 bNAbs[2-3]。早期的 HIV-1 bNAbs 主要來源于“精英患者”或慢性感染者,隨著HIV-1 疫苗研究的進(jìn)展,可從被動免疫動物體內(nèi)篩選獲得多種中和抗體(neutralizing antibodies,Nabs)和bNAbs。

    1.1 來源于自然感染者的bNAbs 在HIV-1 自然感染的早期階段,易產(chǎn)生中和特定毒株的抗體,這些抗體多靶向Env 上的一些優(yōu)勢表位,如高度可變的V3和V1V2 區(qū)[4]。隨著感染過程中病毒持續(xù)發(fā)生突變,這些特異性中和抗體發(fā)生逃逸,推動了抗體在生發(fā)中心進(jìn)一步成熟,形成 bNAbs[5]。bNAbs 的成熟需較長時間且發(fā)生率低,僅有10%~25%的患者在感染2~3 年后可檢測到交叉中和抗體應(yīng)答,且最終僅有1%~2% 的患者能產(chǎn)生 bNAbs[6-7]。HIV-1 bNAbs 通常具備一些共同特征,如高頻體細(xì)胞超突變(somatic hypermutation,SHM)及較長的重鏈互補(bǔ)決定區(qū)3(third heavy chain complementarity determining regions 3,HCDR3)。大多數(shù)人類抗體重鏈存在15~20 個基因突變,而bNAbs 重鏈具有40~100 個基因突變,20%~30%的 SHM 頻率[8];人類抗體的 HCDR3 長度為 8~16 個氨基酸,而 HIV-1 bNAbs 的 HCDR3 長度達(dá) 20~36 個氨基酸[9]。但高頻 SHM 和長 HCDR3 并不是HIV-1 bNAbs 所必需的特征,一些SHM 頻率相對較低的抗體[如PG9(13%)/PG16(12%)]和HCDR3長度較短的抗體[如3BNC117(12)/VRC01(14)]也具有相對廣譜和強(qiáng)效的中和活性[6]。這些bNAbs 的發(fā)現(xiàn)及其與Env 復(fù)合物的結(jié)構(gòu)解析為抗體治療提供了候選分子,也為HIV-1 疫苗設(shè)計提供了結(jié)構(gòu)上的支撐。

    1.2 來源于免疫動物的交叉中和抗體及bNAbs

    由于HIV-1 bNAbs 的上述特征及Env 高度變異性和糖基化特點(diǎn),前期研究認(rèn)為,被動接種Env 難以在動物及人體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生異源Tier 2中和抗體應(yīng)答,更難以產(chǎn)生 bNAbs 應(yīng)答[10]。隨著 HIV-1 抗原設(shè)計策略、免疫策略及疫苗佐劑的豐富,穩(wěn)定的類天然三聚體(SOSIP、UFO、NFL)、HIV-1 類病毒樣顆粒、核酸疫苗等抗原形式相繼問世,研究者成功在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了交叉中和抗體應(yīng)答,并在兔、非人靈長類動物(non-human primates,NHP)及奶牛體內(nèi)篩選獲得了 bNAbs[11-16]。

    1.2.1 來源于小型哺乳動物的交叉中和抗體及bNAbs一項以編碼類天然Env三聚體(BG505.MD39 gp140)的DNA 作為免疫原的研究,成功在BALB/c 小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了針對自體Tier 2 毒株的中和抗體應(yīng)答[17]。XU等[18]將高度保守的融合肽(fusion peptide,F(xiàn)P)表位展示在鑰孔血藍(lán)蛋白(keyhole limpet hemocyanin,KLH)表面,通過FP-KLH 初免及類天然 Env三聚體加強(qiáng)免疫的方式,在C57BL/6小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了交叉中和抗體應(yīng)答,并篩選到能中和31%毒株(共檢測208 種毒株)的鼠源交叉中和抗體2712-vFP16.02。以往研究較少在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出Tier 2中和抗體,原因可能在于使用類天然三聚體免疫時,其基底部非中和表位的暴露優(yōu)先刺激小鼠產(chǎn)生非中和抗體,且小鼠的HCDR3 較短(平均11 個氨基酸),較難穿過Env表面的聚糖層結(jié)合抗原表位[19-21]。

    與小鼠比較,在兔體內(nèi)更易誘導(dǎo)自體Tier2 中和抗體,兔源抗體主要依靠輕鏈互補(bǔ)決定區(qū)3(L-chain third complementarity determining region 3,LCDR3)與免疫原接觸而發(fā)揮中和作用,且兔源抗體的LCDR3平均長度為14 個氨基酸,比人源抗體多4 個氨基酸[22-23]。DUBROVSKAYA 等[13]用以脂質(zhì)體為載體的聚糖缺失Env 三聚體初免及聚糖恢復(fù)Env 三聚體加強(qiáng)的方式,在兔體內(nèi)誘導(dǎo)出中和寬度分別為87%和25%的1C2 和E70 抗體,兩株抗體均具有8%的低SHM 頻率,HCDR3 分別為 20 和 15 個氨基酸。小型哺乳動物作為免疫原初期評價實驗的動物模型,能夠在其體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生交叉中和抗體具有突破性意義,表明通過抗原設(shè)計及免疫策略的優(yōu)化可進(jìn)一步提升疫苗的有效性。

    1.2.2 來源于NHP 的交叉中和抗體及bNAbs NHP體內(nèi)誘導(dǎo)出的bNAbs 與人源bNAbs 的特征最相似,但大部分感染猿猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus,SIV)的NHP只能存活2~3年,而bNAbs的形成至少需要5 年,因此較難在NHP 體內(nèi)分離獲得 bNAbs[24]。GAO 等[25]從感染 SIV 6 年的 NHP 體內(nèi)分離得到了能中和54%毒株(共檢測208 種毒株)的中和抗體 J038,其 HCDR3 含有 18 個氨基酸,SHM 頻率為20%。另一項研究通過FP-KLH 和Env 三聚體聯(lián)合免疫的方式在NHP體內(nèi)也誘導(dǎo)出了可中和59%毒株(共檢測208種毒株)的中和抗體DFPH-a.01[26]。NHP 作為最適合評估HIV-1 疫苗保護(hù)功效的動物模型,能夠在其體內(nèi)誘導(dǎo)出bNAbs,可為疫苗進(jìn)入臨床研究提供重要依據(jù)。

    1.2.3 來源于奶牛的交叉中和抗體及bNAbs 與小鼠、兔及NHP 比較,奶牛來源的抗體具有平均26 個氨基酸的超長HCDR3,其中10%~15%抗體的HCDR3長達(dá)70個氨基酸,其最短的HCDR3也長于人類和小鼠抗體的 HCDR3[27]。研究發(fā)現(xiàn),奶牛 bNAbs 的成熟周期比人更短,初次免疫42 d 后牛血清的廣譜中和性為20%,至第381天可提高至96%,最終篩選獲得了廣譜性高達(dá)72%(共檢測117 種毒株)的中和抗體NC-Cow1 和中和效力更好的 MEL-1872[27-29]。奶牛bNAbs 具有產(chǎn)生時間短、廣譜性強(qiáng)的特點(diǎn),可為感染HIV-1的治療提供新的選擇。

    2 HIV-1 bNAbs的分類及特點(diǎn)

    Env 可在福林酶的作用下裂解為gp120 和gp41分子,因此根據(jù)bNAbs 與Env 的結(jié)合表位可將目前分離獲得的 HIV-1 bNAbs 分為 3 類:靶向 gp120 的bNAbs、靶向 gp41 的 bNAbs、靶向 gp120-gp41 交界面的bNAbs。

    2.1 靶向gp120 的bNAbs gp120 位于病毒膜外側(cè),由 5 個保守區(qū)(C1~C5)和 5 個可變區(qū)(V1~V5)組成,主要包括 4 個 bNAbs 表位:V1V2 區(qū)、V3 區(qū)、CD4結(jié)合位點(diǎn)(CD4 binding site,CD4bs)、gp120 沉默面(silence face,SF)。

    V1V2表位位于gp120頂端,其表面被聚糖遮蔽,因此bNAbs 在結(jié)合該位點(diǎn)時,需先使用較長HCDR3穿透聚糖屏蔽的Env,隨后與V1V2 和N156/N160聚糖形成的構(gòu)象表位相互作用,其中N160 聚糖是V1V2 表位抗體結(jié)合的重要位點(diǎn)[30],該表位 bNAbs 具有較長的HCDR3(28~36 個氨基酸)和較低的SHM(12%~18%),其中廣譜性較好的bNAbs 包括PG9、PG16 和 PGT145,最高中和寬度可達(dá) 80%[31]。對該表位最有效抗體VRC26.25 的識別位點(diǎn)進(jìn)行表征發(fā)現(xiàn),VRC26.25同時具有PG6和PGT145結(jié)合位點(diǎn),且N160 聚糖缺失不會影響VRC26.25 的中和作用,進(jìn)一步豐富了該表位bNAbs的研究[32]。

    V3 聚糖表位與V1V2 表位相鄰,保守的線性基序GDIR(G324-D325-I326-R327)和N332聚糖是該表位bNAbs 的主要結(jié)合位點(diǎn)。根據(jù)不同胚系基因可將V3 區(qū) bNAbs 分為多個家族,包括 PGT121-124/PGT133-134/10-1074、PGT125-128/PGT130-131和PGT135-137,這些抗體均可與N332 聚糖相互作用[33]。與上述bNAbs不同,2G12僅與V3表位聚糖結(jié)合,且其重鏈結(jié)構(gòu)域相互交換,進(jìn)一步提高了與聚糖的親和力[34]。在感染HIV-1 1 年的嬰兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)靶向V3區(qū)的抗體BF520.1,與成人bNAbs比較,BF520.1以2%的SHM 即可達(dá)到成熟抗體的中和寬度,且BF520.1 抗體的功能活性不依賴HCDR3,與LCDR1中的氨基酸取代更相關(guān)[35]。

    CD4bs表位是gp120 上高度保守的表位,該表位介導(dǎo)病毒與CD4 分子的結(jié)合,引起Env 三聚體的變構(gòu),從而與靶細(xì)胞發(fā)生融合[36]。靶向CD4bs 表位的bnAbs模擬CD4分子與gp120的結(jié)合模式阻斷病毒與CD4 受體的結(jié)合。該表位bNAbs 主要使用VH1-2 和VH1-46 兩種胚系基因,其中VH1-2 胚系基因LCDR3含有5 個氨基酸的bNAbs 稱為VRC01 類抗體,這類抗體的中和寬度達(dá)96%以上,如VRC01、N49 譜系、VRC07-523[37-39]。與使用 VH1-2 胚系基因的 bNAbs比較,使用VH1-46 胚系基因的bNAbs 中和效力和寬度較低。研究發(fā)現(xiàn),1-18 bnAbs 與VRC01 類抗體的廣譜性相當(dāng),可中和97%毒株且可限制病毒逃逸,保持對變異病毒的中和活性[40]。CD4bs 表位的bNAbs中和廣度和效力均較強(qiáng),且重鏈和輕鏈可變區(qū)基因具有高頻SHM(24%~32%)的特點(diǎn),設(shè)計能誘導(dǎo)出VRC01 類抗體的疫苗分子及免疫策略成為HIV-1 疫苗研發(fā)的熱點(diǎn)。

    SF 與V3 聚糖位點(diǎn)相鄰,是gp120 上高度糖基化的表位,目前發(fā)現(xiàn)靶向SF 表位的抗體僅有VRCPG05 和 SF12,這 2 株抗體與 Env 的結(jié)合均與 N262、N295 和N448 3 個聚糖位點(diǎn)形成表位相關(guān),但與Env的結(jié)合角度不同,且SF12 還需與gp120 上的蛋白質(zhì)結(jié)合,這可能是SF12廣譜性(62%)較VRC-PG05(27%)更高的原因[41-42]。見表1。

    2.2 靶向 gp41 的 bNAbs gp41 由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)3部分組成。已報道靶向gp41的bNAbs僅與FP和近膜端區(qū)(membrane-proximal external region,MPER)2個高保守表位相互作用。

    gp41 N-末端15~20 個疏水氨基酸構(gòu)成的FP 表位是病毒進(jìn)入靶細(xì)胞過程中的關(guān)鍵組成部分,也是gp41 上易受bNAbs 識別的保守位點(diǎn)。VRC34.01 和ACS202 為該表位廣譜性和中和效力較好的bNAbs,兩者均可識別FP 上第512~519 位氨基酸和N88 聚糖位點(diǎn)形成的1 個連續(xù)表面,中和寬度分別為49%(共檢測208 種毒株)和45%(共檢測75 種毒株)[43-44]。ACS202的HCDR3包含22個氨基酸且含有能夠協(xié)助抗體與FP結(jié)合的YYYY基序,而VRC34.01的HCDR3僅包含13 個氨基酸且不包含YYYY 基序,表明即使是同表位的抗體,結(jié)合方式和特征也有所不同[44]。

    MPER 是 gp41 上一段由 28 個氨基酸(656~683)組成的高度保守表位,該表位的bNAbs 具有較長的HCDR3(20~23),且中和寬度和中和效力良好,其中10E8 抗體不僅是該表位最有效的抗體,還無自身反應(yīng)性,比其他MPER 表位的bNAbs 具有更高的研究和應(yīng)用價值[45]。最近分離獲得的MPER表位抗體有VRC42.01 和LN01,兩者與4E10、10E8等抗體具有相似的結(jié)合位點(diǎn),中和寬度可達(dá)90%以上[46-47]。LN01 抗體除了與 MPER 表位相互作用外,還需與跨膜區(qū)的部分氨基酸結(jié)合才能發(fā)揮中和作用[47]。見表1。

    2.3 gp120-gp41 交界面的bNAbs 與上述幾個表位不同,gp120-gp41 交界面跨越 gp120 和 gp41 2 個亞基,主要包括gp41 和gp120 上與CD4bs 相鄰的聚糖位點(diǎn)。靶向gp120-gp41 交界面的抗體有35O22、8ANC195和PGT151,3株抗體的中和寬度分別為62%(共檢測181種毒株)、68%(共檢測120種毒株)和66%(共檢測117種毒株),與其他表位的抗體相同,gp120-gp41 交界面的 bNAbs 也具有高頻 SHM 的特點(diǎn)[48-49]。在兔體內(nèi)誘導(dǎo)出gp120-gp41交界面的bNAbs 1C2,可結(jié)合 gp41 和 gp120 上的 N88 聚糖,而與 35O22 抗體不同,1C2 在與Env 結(jié)合后會破壞三聚體穩(wěn)定性,揭示了bNAbs另一類的中和機(jī)制[13]。見表1。

    表1 HIV-1 bNAbs的匯總表Tab.1 Summary of HIV-1 bNAbs

    3 bNAbs的應(yīng)用

    隨著抗體分選技術(shù)的發(fā)展,從人體內(nèi)分離出大量bNAbs。通過對這些bNAbs 的特點(diǎn)、成熟方式、表位及中和機(jī)制的研究,更深入地了解了機(jī)體的免疫應(yīng)答機(jī)制,有助于指導(dǎo)HIV-1 的疫苗設(shè)計和AIDS 的預(yù)防治療。

    3.1 基于bNAbs 的疫苗設(shè)計 有研究設(shè)計了能穩(wěn)定Env三聚體融合前構(gòu)象的免疫分子,并成功在兔體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生Tier 2 自體中和抗體應(yīng)答,但難以誘導(dǎo)bNAbs 的產(chǎn)生[50-51]。bNAbs 通常來源于特定的譜系,經(jīng)多輪親和力成熟發(fā)展成為bNAbs,但bNAbs的前體B細(xì)胞在感染者體內(nèi)非常稀有,以VRC01類bNAbs為例,其前體 B 細(xì)胞在 B 細(xì)胞庫中占比僅為 1/4 000 000[52]。因此,通過已知的bNAbs 序列及結(jié)構(gòu)信息推測其前體B 細(xì)胞基因,設(shè)計前體B 細(xì)胞靶向的免疫原,從而有針對性地刺激這些bNAbs 前體B 細(xì)胞的產(chǎn)生和成熟,將極大提高免疫原誘導(dǎo)中和抗體應(yīng)答的效率。這類靶向bNAbs 種系的疫苗設(shè)計大多是通過酵母展示平臺及哺乳動物細(xì)胞表面展示技術(shù)篩選與bNAbs前體具有結(jié)合親和力的分子作為免疫原。eOD-GT8 60mer是將與VRC01 類bNAbs 前體具有高親和力的gp120分子工程外域展示在納米顆粒上的免疫原,能在基因敲入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)出VRC01 類前體B 細(xì)胞[53-54]。BG505-11MUT 和 BG505 SOSIP GT1.1 均是在SOSIP 設(shè)計的基礎(chǔ)上,引入突變和缺失所構(gòu)建的免疫原,可在基因敲入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)特定抗體的前體 B 細(xì)胞,其中 BG505-11MUT 可刺激 PGT121 類前體B細(xì)胞的產(chǎn)生,而BG505 SOSIP GT1.1可同時誘導(dǎo)多種bNAbs 的前體B 細(xì)胞,包括PGT121 類和VRC01類前體 B 細(xì)胞[55-56]。BG18 與 PGT121 均為 V3 聚糖表位的抗體,因此在BG505-11MUT 免疫原的基礎(chǔ)上,篩選出的與BG18 類前體具有高親和力的免疫原N332-GT2 Env,可在BG18種系基因敲入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)HCDR3依賴的BG18類前體B細(xì)胞[57]。目前eODGT8 60mer 和 BG505 SOSIP GT1.1 正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗[10]。

    bNAbs 譜系需經(jīng)過SHM、基因片段插入或缺失以達(dá)到親和力成熟,同時病毒也會在選擇壓力下發(fā)生突變,進(jìn)一步刺激抗體成熟,因此在成功誘導(dǎo)出bNAbs前體B細(xì)胞后,需根據(jù)bNAbs譜系進(jìn)化的時間軸設(shè)計免疫原以逐步誘導(dǎo)體內(nèi)bNAbs 成熟[58]。CH103 為靶向CD4bs 表位的bNAbs,研究者選擇了4種與CH103 譜系具有高親和力的CH505 gp120 Env進(jìn)行序貫免疫,即用CH505 初始傳播毒株(transmitted-founder virus,TF virus)gp120 初免,再用 3 種具有不同突變位點(diǎn)的CH505 gp120 Envs 免疫,以模擬CH103 譜系的成熟,最終在NPH 體內(nèi)誘導(dǎo)出中和抗體效應(yīng),但尚未誘導(dǎo)出 bNAbs[59]。CH235 和 DH270的抗體活性與SHM 中的不可能突變(在較少發(fā)生SHM的位點(diǎn)發(fā)生的突變)密切相關(guān),因此要引發(fā)這兩種譜系的抗體需要刺激不可能突變的發(fā)生,從而誘導(dǎo)抗體成熟。SAUNDERS 等[60]在 SOSIP gp140 的基礎(chǔ)上,通過引入G458Y突變和聚糖缺失,分別構(gòu)建了CH505 M5.G458Y gp140 和 CH848 10.17DT 兩 種 免疫原,最終在bNAbs 前體基因敲入小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)了具有K19T不可能突變的CH235類抗體和具有G57R、S27Y不可能突變的DH270類抗體。

    3.2 基于bNAbs 的預(yù)防與治療 bNAbs 可特異性識別HIV-1,具有預(yù)防感染和抗病毒的作用,因此bNAbs 可用于HIV-1 治療和被動預(yù)防。VRC01 作為廣譜性較好的抗體,在臨床試驗中具有良好的安全性和穩(wěn)定的藥代動力學(xué),但將其應(yīng)用于HIV-1 的高危人群中,僅能產(chǎn)生對VRC01敏感毒株的預(yù)防,對突變毒株及耐藥毒株無保護(hù)作用,在急性感染者中最高可產(chǎn)生42周的病毒抑制作用[61-62]。單一表位的抗體免疫廣譜性較差且在機(jī)體內(nèi)的半衰期較短,不能實現(xiàn)長效保護(hù)和病毒抑制。為克服這些缺點(diǎn),一方面,通過多表位抗體聯(lián)合免疫提高廣譜性,包括不同表位bNAbs 的聯(lián)合免疫、雙特異性抗體及三特異性抗體的構(gòu)建。CD4bs 表位抗體3BNC117 和V3 表位抗體10-1074聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制病毒復(fù)制,產(chǎn)生長達(dá) 4 個 月 的 保 護(hù)[63]。 BiIA-SG 將 靶 向 V3 聚 糖 的PGT128 抗體與靶向CD4 分子的Hu5A8 抗體可變區(qū)串聯(lián)構(gòu)成雙特異性抗體,可有效預(yù)防和控制NPH 體內(nèi)的 SHIV 感染[64-65]。VRC01/10E8v4-PGDM1400三特異性抗體聯(lián)合 CD4bs、V1V2、MPER 3 個不同表位,能在NPH體內(nèi)產(chǎn)生比單一抗體更強(qiáng)效的保護(hù),目前正在進(jìn)行臨床試驗[66]。另一方面,通過在抗體的Fc 段引入 M428L 和 N434S 突變(LS)可增強(qiáng) IgG 與 Fc受體的結(jié)合,從而延長抗體半衰期,如VRC01-LS 抗體比 VRC01 的半衰期長 4 倍以上[67];同時也可將抗體基因整合至腺相關(guān)病毒載體中,形成重組腺相關(guān)病毒載體疫苗,實現(xiàn)抗體的持續(xù)遞送,已有PG9 和VRC07 兩種抗體得到應(yīng)用并進(jìn)入臨床試驗,初步試驗表明,可在受試者的肌肉或血清中檢測具有中和活性的 VRC07 抗體[68-69]。在 HIV-1 感染的治療中,將 bNAbs 與抗逆轉(zhuǎn)錄藥物、Toll 樣受體 7(Toll like receptor 7,TLR7)激動劑等藥物聯(lián)用可延長病毒的反彈時間,同時可減輕單獨(dú)使用抗逆轉(zhuǎn)錄藥物的副作用[70-72]。但在bNAbs 治療后期易出現(xiàn)病毒逃逸現(xiàn)象,降低治療效果,因此抗體療法還需要探索最適的抗體或藥物的組合,以達(dá)到最佳治療效果。與抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療比較,bNAbs 的生產(chǎn)成本高、需通過注射給藥等缺點(diǎn)也可能會限制其在臨床上的應(yīng)用[73]。

    4 小結(jié)與展望

    隨著bNAbs 分離技術(shù)的進(jìn)步,與早期篩選的bNAbs(2G12 等)比較,目前篩選出的bNAbs 中和寬度和效力均有所提高,并已應(yīng)用至預(yù)防和治療HIV-1感染的臨床試驗中。基于bNAbs 的免疫原設(shè)計,部分免疫原分子可靶向bNAbs 譜系的前體B 細(xì)胞,但暫時還未在人體內(nèi)產(chǎn)生bNAbs,尋找更加有效的免疫原仍是疫苗設(shè)計的難點(diǎn)。在被動免疫的臨床試驗中,機(jī)體可表現(xiàn)出一定的抗感染能力,但這種抗感染能力對不同毒株的作用有限,提高抗體對多種毒株的抗感染能力需進(jìn)一步深入研究。將bNAbs 應(yīng)用至HIV-1 感染的治療中發(fā)現(xiàn),機(jī)體易產(chǎn)生病毒逃逸,將抗體與抗轉(zhuǎn)錄藥物或TLR7 激動劑等藥物聯(lián)用可對病毒產(chǎn)生長期抑制,減少病毒逃逸,因此多種治療方式聯(lián)用可能成為未來治療HIV-1感染的趨勢。

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