血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 在 多囊卵巢綜合征中的表達(dá)及診斷價(jià)值

秦育濱 劉占平 李妙娜 盧軍

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是婦科不孕不育門(mén)診較為常見(jiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病,也是引起女性不孕的主要病因之一,我國(guó)育齡期女性的患病率約為5.61%［1］。臨床上主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂或稀發(fā)、高雄激素表現(xiàn)、卵巢多囊樣改變等,常伴有肥胖、代謝紊亂、抑郁等癥狀［2］。PCOS 患者常伴隨高胰島素血癥和胰島素抵抗［3］,胰島素(INS)和IGF-1 通過(guò)影響垂體分泌LH 進(jìn)而促進(jìn)雄激素升高［4］。AMH 雙重調(diào)節(jié)卵泡［5］,正常濃度的AMH 促進(jìn)卵泡發(fā)育,PCOS患者AMH 的過(guò)度表達(dá)反而抑制卵泡發(fā)育。IGF-1、AMH、LH 和INS 均與PCOS 的發(fā)生關(guān)系密切,本研究擬通過(guò)對(duì)PCOS 患者血清IGF-1、AMH、LH 和FINS進(jìn)行分析,旨在為PCOS 患者的臨床診斷提供參考 依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年7 月～2021 年12 月本院婦科確診的150 例PCOS 患者作為觀察組,年齡21～ 35 歲,平均年齡(27.96±4.18)歲；另選取同期就診的月經(jīng)規(guī)律、排卵正常的不孕女性50 例作為對(duì)照組,年齡20～34 歲,平均年齡(27.84±4.41)歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：普中醫(yī)倫審202004 號(hào)),所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2003 年ESHRE/ASRM 鹿特丹PCOS 診斷標(biāo) 準(zhǔn)［6］,主要包括稀發(fā)排卵和(或)無(wú)排卵、臨床和(或)生化表現(xiàn)為高雄激素癥、卵巢多囊樣改變。

1.2 方法 采用西門(mén)子IMMULITE 2000 XPi 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定IGF-1 水平,羅氏Cobas e601 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定AMH 和FINS 水平,雅培i2000SR 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定LH 水平。兩組研究對(duì)象均于月經(jīng)周期或黃體酮撤退出血第2～3 天上午空腹抽取靜脈血5 ml,以3000 r/min 離心半徑10 cm 離心10 min,分離血清后移入微量離心管中,于-20℃冰箱冷凍,后移至-80℃冰箱保存待測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 水平；分析血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 對(duì)PCOS 的診斷效能,包括敏感度、特異度、約登指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,組間各項(xiàng)指標(biāo)的比較首先采用方差的齊性檢驗(yàn),如若方差齊則用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),若方差不齊則用q 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。使用ROC 曲線分析診斷效能。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 比較 觀察組血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 比較()

表1 兩組血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 比較()

注：與對(duì)照組比較,aP<0.05

2.2 血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 對(duì)PCOS 的 診斷效能分析 IGF-1、AMH、LH、FINS 診斷PCOS 的ROC 曲線AUC 分別為0.914、0.928、0.855、0.810。IGF-1、AMH、LH、FINS 診斷PCOS 的敏感度分別為75.3%、84.0%、84.7%、70.7%,特異度分別為98.0%、84.0%、76.0%、78.0%,最佳截?cái)嘀捣謩e為 135.22 ng/ml、8.50 ng/ml、8.14 mIU/ml、11.40 μIU/ml,約登指數(shù)分別為0.733、0.680、0.607、0.487。見(jiàn)圖1,表2。

表2 血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 對(duì)PCOS 的診斷效能

圖1 血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 診斷PCOS 的ROC 曲線

3 討論

PCOS 是一種病因病理機(jī)制復(fù)雜、診斷爭(zhēng)議較大的代謝紊亂的生殖內(nèi)分泌疾病。PCOS 患者面臨亟待解決的困難主要有代謝紊亂、排卵障礙和高雄激素癥狀,此外還有隱匿的遠(yuǎn)期危害如糖尿病、心腦血管疾病等。PCOS 的確切病因尚不完全清楚,目前在遺傳因素方面并未有突破性進(jìn)展,在環(huán)境因素方面也無(wú)確鑿的證據(jù),只能認(rèn)定其是一種遺傳和環(huán)境協(xié)同交互影響的疾病。而PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)也是一直在調(diào)整和變化的,上世紀(jì)30 年代首次提出時(shí)采用的是描述性診斷,如卵巢多囊樣改變、肥胖、多毛等,這些目前也是常被引用的。1990 年美國(guó)推出的首次成文的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括排除其他已知疾病的無(wú)排卵和高雄激素癥。2003 年歐洲推出的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)是目前全球公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),而2006 年歐洲推出的標(biāo)準(zhǔn)去除了無(wú)高雄激素型PCOS。1990 年 日本根據(jù)亞洲人高雄激素癥狀沒(méi)有歐美人明顯,推出的標(biāo)準(zhǔn)去除了高雄激素癥的標(biāo)準(zhǔn),換為比較普遍的LH 與促卵泡生成素(FSH)的比值(LH/FSH)上升。2011 年中國(guó)專家制定出了更加符合國(guó)人特點(diǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),必需出現(xiàn)稀發(fā)排卵或無(wú)排卵表現(xiàn),同時(shí)出現(xiàn)高雄激素癥和(或)卵巢多囊樣改變?？梢钥闯?各種PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)就是卵巢多囊樣改變、排卵障礙和高雄激素癥的各種排列和組合。

PCOS 相關(guān)病理機(jī)制目前尚無(wú)定論,與其診斷依據(jù)相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查顯示,稀發(fā)排卵和無(wú)排卵是其重要臨床表現(xiàn),而高雄激素癥是其共同特征,臨床上高雄激素癥主要表現(xiàn)為多毛,痤瘡常作為一個(gè)敏感的臨床表現(xiàn)存在,早禿即雄激素性禿發(fā)也作為一個(gè)不太敏感的表現(xiàn)；生化方面的高雄激素癥則稱之為高雄激素血癥。卵巢多囊樣改變推薦在早卵泡期即月經(jīng)周期的第3～5 天經(jīng)陰道或直腸超聲檢查診斷,而未被包括在綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)中的其他特征有LH 水平升高、胰島素抵抗、糖耐量受損和2 型糖尿病,還有脂代謝異常、心血管疾病、肥胖、呼吸暫停綜合征、不孕等其他臨床表現(xiàn)［7］。

IGF-1 是一類結(jié)構(gòu)和胰島素類似、具有多種生物學(xué)效能、廣泛分布于多種組織器官內(nèi)的蛋白多肽。各組織內(nèi)均存在生長(zhǎng)激素-IGF-1 系統(tǒng),受垂體的生長(zhǎng)激素等調(diào)控,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和代謝的生物學(xué)效能。既往IGF-1 常作為生長(zhǎng)激素治療矮小癥的檢測(cè)指標(biāo)［8］,但隨著研究的深入不僅發(fā)現(xiàn)PCOS 患者血清IGF-1 呈高表達(dá),還發(fā)現(xiàn)IGF-1 可能參與PCOS 的發(fā)病和進(jìn)展,可以用作監(jiān)測(cè)指標(biāo)反映PCOS 的病情［9］。本研究結(jié)果顯示,PCOS 患者血清IGF-1 呈高表達(dá),ROC 曲線下面積為0.914,敏感度為75.3%,特異度為98.0%,最佳截?cái)嘀禐?35.22 ng/ml,提示IGF-1 可作為PCOS 診斷的重要參考指標(biāo)。AMH 是由竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞合成并分泌的一種糖蛋白,具有調(diào)控卵泡的募集和成長(zhǎng)發(fā)育的生物學(xué)效應(yīng)。目前血清AMH 的檢測(cè)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于女性生殖內(nèi)分泌疾病的眾多領(lǐng)域,是反映卵巢儲(chǔ)備功能的重要標(biāo)志物,比FSH 具有更敏感的 特點(diǎn)［10］。研究發(fā)現(xiàn),早發(fā)性卵巢功能不全(卵巢早衰)患者的血清AMH 呈低表達(dá),而PCOS 患者的AMH 則表現(xiàn)為高表達(dá)［11］。因此有學(xué)者傾向用AMH 水平替代竇卵泡計(jì)數(shù)作為診斷PCOS 的潛在指標(biāo)［12］。本研究結(jié)果顯示,PCOS 患者血清AMH 呈高表達(dá),敏感度為84.0%,特異度為84.0%,最佳截?cái)嘀禐?.50 ng/ml,ROC曲線下面積為0.928,提示AMH 對(duì)PCOS 的診斷效能 最大。

PCOS 患者的FSH 水平大多數(shù)是正常的,而LH水平則多數(shù)呈高水平,臨床也常用LH/FSH 作為PCOS的預(yù)測(cè)指標(biāo)［13］,的確出現(xiàn)很大比例的PCOS 患者呈現(xiàn)LH 高表達(dá)而FSH 基本穩(wěn)定、LH/FSH 升高現(xiàn)象［14］。研究［15］發(fā)現(xiàn),肥胖或超重的PCOS 患者LH/FSH 升高并不明顯,這種現(xiàn)象可能與瘦素的濃度對(duì)LH 的反饋有關(guān),低濃度的瘦素會(huì)促進(jìn)LH 的分泌,而高濃度則表現(xiàn)為抑制的效果。隨著研究的深入,也發(fā)現(xiàn)不少PCOS患者呈現(xiàn)FSH 因卵巢分泌雌激素低下而負(fù)反饋升高,LH 因肥胖合成減少,出現(xiàn)LH/FSH 降低［16,17］。本研究結(jié)果顯示,PCOS 患者LH 呈高表達(dá),ROC 曲線下面積為0.855,敏感度為84.7%,特異度為76.0%。研究［18］發(fā)現(xiàn),PCOS 患者常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗,高雄激素可以促進(jìn)胰島素分泌,進(jìn)而出現(xiàn)PCOS 患者中常伴隨高雄激素合并高胰島素血癥和肥胖。有學(xué)者提出了PCOS“病三角”現(xiàn)象,即高雄激素、高胰島素和肥胖相互促進(jìn)增強(qiáng)的惡性循環(huán)［19］。胰島素過(guò)高或胰島素抵抗一方面會(huì)抑制肝糖原的分解和轉(zhuǎn)化,另一方面會(huì)抑制脂肪細(xì)胞的脂溶效應(yīng),因此有人認(rèn)為PCOS 應(yīng)屬于代謝綜合征［20］。一般PCOS 患者大多伴隨胰島素抵抗的存在,但出現(xiàn)胰島素抵抗的患者并不會(huì)出現(xiàn)高雄激素表現(xiàn)［21］。本研究結(jié)果顯示,PCOS 患者FINS 呈高表達(dá),ROC 曲線下面積為0.810,敏感度為70.7%,特異度為78.0%。

綜上所述,血清IGF-1、AMH、LH 和FINS 在PCOS 患者中呈高表達(dá),可作為PCOS 臨床診斷和治療的重要輔助指標(biāo),但I(xiàn)GF-1 和AMH 更有診斷價(jià)值。