風濕性多肌痛患者血清骨轉化標志物水平變化及意義

臧強，王麗芳，劉偉，滿斯亮，宋慧

北京積水潭醫(yī)院風濕免疫科，北京 100035

風濕性多肌痛（PMR）是一種以肩周肌和（或）骨盆肌疼痛為主要臨床表現(xiàn)的炎癥性風濕病，除肌肉癥狀外，同時可出現(xiàn)關節(jié)腫痛等骨關節(jié)表現(xiàn)［1］。血清骨轉化標志物主要包括25-羥維生素D3［25-（OH）VD3］、總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽（tP1NP）、甲狀旁腺激素（PTH）及Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTX）。PMR 患者處于免疫異常狀態(tài)，同時伴有關節(jié)炎癥，且后續(xù)的治療中需要長期應用激素。研究PMR 患者骨轉化標志物水平變化對指導臨床用藥有重要意義。本研究觀察PMR 患者血清骨轉化標志物水平變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011 年7 月—2022 年4 月本院收治的PMR 患者47 例，均符合PMR 診斷標準［2］，男7 例、女40 例，年齡（64.02 ± 9.43）歲，中位病程3個月，合并巨細胞顳動脈炎3例、有乏力癥狀7例、有發(fā)熱癥狀14 例。排除感染性疾??；多發(fā)性肌炎、類風濕關節(jié)炎等其他自身免疫性疾病者；惡性腫瘤；嚴重心腦腎等重要臟器合并癥。同期選擇骨關節(jié)炎患者47 例作為對照組，男7 例、女40 例，年齡（62.13 ± 6.60）歲，骨關節(jié)炎中位病程6個月。排除嚴重心腦腎等重要臟器合并癥、現(xiàn)癥感染、腫瘤病史、傳染病史及自身免疫性疾病的骨關節(jié)炎。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。兩組均簽署知情同意書；本研究已通過北京積水潭醫(yī)院倫理委員會審核（積倫［K2022］第［118］號-00）。

1.2 資料收集 收集兩組病歷資料，包括性別、年齡、病程、身高、體質量及實驗室指標［血紅蛋白（Hb）、紅細胞沉降率（ESR）］。

1.3 血清骨轉化標志物檢測 采集患者空腹靜脈血2 mL，在室溫條件下，4 000 r/min 離心10 min（半徑12.8 cm），分離血清，用電化學發(fā)光法檢測血清25-（OH）VD3、tP1NP、PTH 及β-CTX。骨轉化標志物正常值范圍：25-（OH）VD320～40 ng/mL，tP1NP 13.10～58.50 ng/mL，PTH 15.00～60.00 pg/mL，β-CTX＜0.573 ng/mL（絕經(jīng)前）、＜1.008 ng/mL（絕經(jīng)后）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以± s 表示，比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料與不符合正態(tài)分布的計量資料比較用非參數(shù)檢驗。用Spearman 相關法分析骨轉化標志物與ESR 的相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血清骨轉化標志物水平比較 見表2。

表2 兩組血清骨轉化標志物水平比較

2.3 觀察組血清25-（OH）VD3、tP1NP 水平與ESR水平的相關性 血清25-（OH）VD3水平與ESR 水平呈負相關（r=-0.479，P＜0.05），tP1NP 水平與ESR 水平無相關性（r=-0.140，P＞0.05）。

3 討論

PMR是一種以肢體近端肌肉及關節(jié)腫痛為特點的一種炎癥性疾病，頸部疼痛亦較為常見，可出現(xiàn)晨僵癥狀，多持續(xù)45～60 min，且ESR 大于50 mm/h［1，3］。除肌肉癥狀外，PMR 還可見滑膜炎等骨關節(jié)炎癥狀，并可出現(xiàn)發(fā)熱、乏力等全身癥狀［4］。在美國，PMR是50歲以上人群中第二常見的炎癥性風濕病，其發(fā)病率僅次于類風濕關節(jié)炎［5］。PMR 的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，不同種族人群發(fā)病率也不同，北歐的發(fā)病率最高。女性比男性更易受到影響，超過2/3 的PMR 患者為老年女性［1，6］。同時PMR 和巨細胞動脈炎之間的關系復雜，巨細胞動脈炎主要累及大動脈，可出現(xiàn)顱內(nèi)動脈受累，甚至可出現(xiàn)失明等嚴重不良后果。本研究中有6.38%的PMR患者合并巨細胞動脈炎。國外有報道16%～21%的PMR 患者在顳動脈活檢中出現(xiàn)與巨細胞動脈炎一致的組織學變化［7］。而通過18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描發(fā)現(xiàn)這一比例更高，約30%的PMR 患者出現(xiàn)大血管炎［8］。目前發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原相關基因的多態(tài)性可能與PMR 合并巨細胞動脈炎相關［9］。對于中老年人，認識并了解PMR 的臨床特征對于疾病的早期診治至關重要。同時對于PMR 的患者出現(xiàn)頭痛、視力異常等情況，需要高度警惕其合并巨細胞動脈炎的可能。

根據(jù)PMR 臨床表現(xiàn)的特點，需與多發(fā)性肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎等自身免疫性疾病相鑒別。PMR 雖然可出現(xiàn)ESR、CRP等炎性指標水平升高，但目前PMR 并無指導意義的抗體。同時感染及部分副腫瘤綜合征亦可有與PMR類似癥狀［1］，如流感等病毒感染可出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛等癥狀；一些特殊感染，如結核可有類似于PMR的臨床表現(xiàn)［10］；在77 例懷疑PMR 的患者中發(fā)現(xiàn)5.2%的患者存在惡性腫瘤［11］。目前雖然炎性指標可在一定程度上反映PMR 疾病活動情況，但尚無特異性指標可系統(tǒng)地評估疾病活動情況。

骨轉化標志物是骨代謝的相關激素或相關產(chǎn)物，可反映骨整體代謝水平及狀態(tài)。近年來骨轉化標志物臨床應用廣泛，同時檢測技術發(fā)展迅速。25-（OH）VD3、tP1NP、β-CTX 及PTH 是常見的骨轉化標志物。其中tP1NP 是反映成骨細胞活躍的指標，骨形成時由Ⅰ型前膠原分泌到細胞外裂解所得；PTH是甲狀旁腺功能指標，其水平升高可促使骨礦分解，導致高鈣血癥；β-CTX是骨吸收指標，是Ⅰ型膠原在賴氨酰氧化酶作用下降解所產(chǎn)生；而25-（OH）VD3可通過調節(jié)鈣磷代謝參與成骨過程［12-13］。研究發(fā)現(xiàn)，25-（OH）VD3對于維持免疫平衡也起著重要作用，可抗炎、抗氧化等。研究表明，維生素D可誘導單核細胞和巨噬細胞的分化，同時樹突狀細胞、單核巨噬細胞及淋巴細胞可以表達維生素D的1α-羥化酶，即維生素D 激活酶。這表明維生素D 可能具有多效性，25-（OH）VD3的缺乏可能導致先天免疫受損和過度活躍的炎癥適應性免疫［14-17］。

PMR 多好發(fā)于中老年人，且會出現(xiàn)肌肉及關節(jié)癥狀。本研究選取骨關節(jié)炎患者為對照組，一方面考慮發(fā)病年齡相似，另一方面考慮部分癥狀有重疊，且目前認為骨關節(jié)炎以關節(jié)退行性改變?yōu)橹?，不存在免疫功能紊亂狀態(tài)，兩組具有可比性，并且可以去除部分因年齡等原因造成的影響。本研究中，PMR組血清25-（OH）VD3、tP1NP水平低于對照組。tP1NP是反映成骨細胞活躍的指標，25-（OH）VD3可通過調節(jié)鈣磷代謝參與成骨過程，這表示PMR 患者的骨合成代謝減低；而兩組血清β-CTX、PTH 水平比較差異無統(tǒng)計學意義，這表明PMR 患者在骨吸收代謝方面并未增強，故而當PMR 患者發(fā)生骨質疏松時，更傾向于是由骨合成代謝減低所致。并且25-（OH）VD3除了是骨代謝的指標之一，其還在自身免疫方面發(fā)揮作用。目前ESR 被認為是代表PMR 疾病活躍的指標之一，血清25-（OH）VD3與ESR 呈負性相關，而tP1NP 與ESR 并無明顯相關性。這表明25-（OH）VD3也可以反映PMR 疾病的活動。有研究發(fā)現(xiàn)，包括PMR 在內(nèi)的多種自身免疫性疾病，如類風濕關節(jié)炎、炎性腸病、尋常型牛皮癬，系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中，維生素D 水平與自身免疫疾病相關［15，17］，這與本研究相符。同時，維生素D 和維生素D 受體可能影響T、B 淋巴細胞的功能，其可抑制B 淋巴細胞的分化、增殖，并促進其凋亡，最終抑制包括自身抗體在內(nèi)的免疫球蛋白的產(chǎn)生。同時維生素D還可阻止T輔助細胞增殖和分化，并促進T細胞從促炎免疫狀態(tài)轉變?yōu)楦吣褪苄缘拿庖郀顟B(tài)。而且維生素D可抑制Th1 細胞分泌IL-2、干擾素-γ、腫瘤壞死因子等促炎細胞因子，促進TH2 細胞產(chǎn)生更多抗炎細胞因子（IL-3、IL-4、IL-10 等）［15-16，18］。所以25-（OH）VD3除了是骨代謝標志物，同時其還參與了免疫平衡的調節(jié)。即25-（OH）VD3水平間接反映了PMR 疾病活動度。早期補充25-（OH）VD3一方面對于免疫調節(jié)治療疾病有重要作用，同時對預防激素相關的骨質疏松有重要意義［19］，且25-（OH）VD3未來也有可能作為評估PMR疾病活動度的指標之一。

綜上所述，本研究探討了血清骨轉化標志物水平在PMR 患者中變化的特點及意義，發(fā)現(xiàn)25-（OH）VD3與炎性指標間的關系，對PMR 的診斷治療及疾病活動度評價進行了初步的探討。但由于本研究樣本量較少，有一定偏倚；且并未進一步探討細胞分子機制，這有待于后續(xù)研究加以證實。