不同方法治療維持性血液透析并發(fā)難治性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)臨床觀察

廖琳，胡靜，孫永康，陳杰，施倩，路建饒

1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院腎病科，上海 200137；2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）是尿毒癥維持性血液透析（MHD）患者的常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致該類患者軟組織鈣化、腎性骨病、心血管事件和病死率增加的主要原因［1-2］。對于尿毒癥伴SHPT，治療方法主要包括藥物、手術(shù)以及近年逐漸應(yīng)用于臨床的微創(chuàng)熱消融技術(shù)。藥物治療通常為磷結(jié)合劑、維生素D及其類似物、擬鈣結(jié)合劑等；但是藥物治療起效慢，治療時(shí)間長，長期使用費(fèi)用較大，易繼發(fā)血管鈣化或低鈣血癥等，且無法從根本上減少甲狀旁腺激素分泌，甚至產(chǎn)生耐藥，效果不理想。改善全球腎臟病預(yù)后組織臨床實(shí)踐指南推薦，對于合并難治性高鈣血癥和（或）高磷血癥的SHPT 患者宜行甲狀旁腺全切+前臂移植術(shù)（TPTX+AT），可通過切除甲狀旁腺組織達(dá)到減少甲狀旁腺激素合成和分泌的效果［3］；但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大、需全麻，對患者要求較高，而且術(shù)后可能出現(xiàn)頑固性低鈣，前臂所移植甲狀旁腺再次增生可能性大，且手術(shù)易造成局部粘連，復(fù)發(fā)后再次手術(shù)困難，還可能需要終生替代治療［4-6］。微創(chuàng)熱消融技術(shù)因術(shù)前精準(zhǔn)的影像學(xué)定位、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)逐漸在臨床中得到廣泛應(yīng)用［7-8］。迄今為止，關(guān)于三種治療方法的前瞻性對比研究甚少，本研究對此做了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年3 月—2021 年2 月本院接受MHD 治療的尿毒癥伴難治性SHPT 患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：尿毒癥、MHD 6 個(gè)月以上，病情穩(wěn)定；血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）＞800 ng/L，合并嚴(yán)重的高鈣血癥（透析前血鈣＞2.85 mmol/L）、高磷血癥（透析前血磷＞1.78 mmol/L）且常規(guī)藥物（活性維生素D、磷結(jié)合劑等）治療無效；頸部超聲造影顯示1個(gè)及以上甲狀旁腺腺體增生，至少1枚甲狀旁腺直徑＞0.5 cm；锝［99mTc］甲氧異腈注射液（99mTcMIBI）顯像雙時(shí)相法核素顯像證實(shí)存在甲狀旁腺功能亢進(jìn)；患者及其家屬知情同意并能配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：99mTcMIBI 顯像發(fā)現(xiàn)存在胸骨后等異位甲狀旁腺增生且穿刺針無法探及；有甲狀旁腺手術(shù)史，需自體移植；凝血功能或內(nèi)臟功能異常、繼發(fā)活動(dòng)性出血、合并嚴(yán)重感染；腎移植術(shù)后；合并可能影響鈣、磷及骨代謝的相關(guān)疾??；有其他器官、系統(tǒng)嚴(yán)重疾病及合并惡性腫瘤；妊娠、哺乳期；不能接受隨機(jī)分組、不能配合治療；已知對本研究涉及藥物過敏。按隨機(jī)數(shù)字表法分為藥物組、手術(shù)1組、手術(shù)2組各20 例。藥物組予西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療，手術(shù) 1組予超聲引導(dǎo)下激光消融術(shù)治療，手術(shù) 2 組予甲狀旁腺全切+前臂移植（TPTX+AT） 治療。藥物組男15例、女5例，年齡（48.50 ± 5.68）歲；透析齡（5.45 ± 1.18）年；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎7 例，糖尿病腎病5 例，慢性間質(zhì)性腎炎3 例，多囊腎3 例，其他2例。手術(shù)1 組男16 例、女4 例，年齡（49.01 ± 5.76）歲；透析齡（6.12 ± 1.47）年；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎7例，糖尿病腎病6例，慢性間質(zhì)性腎炎2例，多囊腎3例，其他2例。手術(shù)2組男14例、女6例，年齡（49.02 ± 5.65）歲；透析齡（5.79 ± 1.56）年；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎7 例，糖尿病腎病5 例，慢性間質(zhì)性腎炎3 例，多囊腎3 例，其他2 例。三組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議通過（2019-IRBQYYS-026）。

1.2 治療方法 藥物組予西那卡塞（協(xié)和發(fā)酵麒麟制藥有限公司，J20140122）聯(lián)合小劑量骨化三醇（羅蓋全，Catalent Germany Eberbach GmbH，J20150011）治療，初始劑量每次25 mg口服，1次/天，根據(jù)血鈣及iPTH水平調(diào)整藥物劑量，最高劑量100 mg/d；骨化三醇0.25 μg/d，每晚睡前服用；對磷結(jié)合劑的使用不做限制。持續(xù)治療12個(gè)月。若患者血鈣＜1.8 mmol/L或持續(xù)低鈣血癥且碳酸鈣劑量已達(dá)到每天3 000 mg仍無法糾正時(shí)則停用鹽酸西那卡塞并退出研究。

手術(shù)1 組予超聲引導(dǎo)下激光消融術(shù)治療，儀器為意大利Esaote 公司的MyLab 90 超聲診斷儀，造影劑為意大利Bracco公司生產(chǎn)的聲諾維（SonoVue），激光消融儀為Echo Laser X4 型，發(fā)射釹釔激光（Nd：YAG laser），波長為1 064 nm，光纖直徑為300 μm，每根光纖輸出功率設(shè)定為3 W，輸出能量以完整滅活PHPT 結(jié)節(jié)為準(zhǔn)，采用多點(diǎn)移動(dòng)消融法。術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前10 d，停用活血化瘀相關(guān)藥物，術(shù)前1 d停用肝素，透析液鈣濃度調(diào)整為1.75 mmol/L，完成術(shù)前檢查，確定消融路徑，手術(shù)當(dāng)天禁食，予肘正中靜脈留置針。激光消融術(shù)由同一位醫(yī)師操作［7］，術(shù)前超聲造影；頸叢神經(jīng)阻滯輔以右美托咪定強(qiáng)化麻醉；建立液體隔離帶；超聲引導(dǎo)下將引導(dǎo)針刺入病灶并導(dǎo)入光纖，光纖頭端裸露5 mm，多點(diǎn)移動(dòng)消融，病灶深部、邊緣危險(xiǎn)部位采用低能量，病灶淺部相對安全部位采用高能量，術(shù)中密切觀察“氣化”范圍以靈活調(diào)整消融能量。單點(diǎn)最低能量50 J，單點(diǎn)最高能量1 000 J。消融原則由深至淺，由內(nèi)至外，若存在4 枚需保留較小1 枚1/3～1/2，盡量完全消融甲狀旁腺結(jié)節(jié)，同時(shí)避免損傷周邊重要組織結(jié)構(gòu)。術(shù)中觀察患者發(fā)音情況，如有聲音嘶啞或發(fā)聲困難，立即終止手術(shù)。術(shù)后予以地塞米松（上?，F(xiàn)代哈森藥業(yè)有限公司，H41021924）5 mg 靜脈推注，常規(guī)補(bǔ)鈣。術(shù)后7 d 內(nèi)予以無抗凝劑透析，透析液鈣濃度控制為1.75 mmol/L。

手術(shù)2 組予TPTX+AT 治療，術(shù)前準(zhǔn)備與手術(shù)1組相同，患者取仰臥位，全麻，頸部充分暴露，消毒鋪巾，胸骨切跡上面1橫指行4 cm左右的弧形橫切口，逐層上下分離至甲狀軟骨切跡、胸骨切跡上方，暴露甲狀腺與甲狀旁腺，按照術(shù)前定位對甲狀旁腺全面探查予以切除，術(shù)中識(shí)別及保護(hù)喉返神經(jīng)，避免其損傷。于頸部放置1 根負(fù)壓引流管，觀察是否有活動(dòng)性出血，逐層縫合。取最小的腺體及彌漫增生部分，切成1 mm 小片約20 片種植于非透析瘺管側(cè)的前臂肌肉內(nèi)。

術(shù)后密切觀察手術(shù)1 組、手術(shù)2 組患者生命體征、聲音、吞咽情況等，術(shù)后72 h 內(nèi)隔4～6 h 監(jiān)測血鈣1 次，若血鈣＜1.8 mmoL/L，予靜脈補(bǔ)充葡萄糖酸鈣，按元素鈣1～2 mg/（kg·h）靜推，使血鈣水平維持1.8～2.5 mmoL/L。術(shù)后3 d 逐漸減少靜脈補(bǔ)鈣過渡到以口服為主補(bǔ)鈣，口服鈣爾奇，其后根據(jù)血鈣濃度，調(diào)整補(bǔ)鈣量。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床癥狀及生活質(zhì)量評價(jià) 分別于治療前及治療1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、12 個(gè)月，采用視覺模擬評分法（VAS）對患者皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無力、不安腿綜合征等主要癥狀進(jìn)行評價(jià)，每項(xiàng)0～10分，統(tǒng)計(jì)總分，滿分50分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。采用腎病相關(guān)生活質(zhì)量量表（KDTA）評分評價(jià)生活質(zhì)量，包括性功能、體能角色限制、軀體疼痛、總體健康、精力、情感角色限制、社會(huì)功能、情感，滿分100分，分值越高提示生活質(zhì)量越高［9］。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測 收集各組治療前及治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的空腹外周血5 mL，4 000 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液保存于抗凝管中，-80 ℃ 冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（Alb）、鈣、磷和iPTH 含量，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司（ 批號(hào)： 202205、202203） ，具體操作參考試劑盒說明書； 使用 Multiskan Sky 型全自動(dòng)酶標(biāo)儀（美國Thermo Fisher 公司） 測定450 nm 波長處的吸光度值，繪制曲線，計(jì)算待測指標(biāo)含量。

1.3.3 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、頸動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI）測定 分別于治療前及治療6、12 個(gè)月采用多普勒超聲測定IMT、RI。

1.3.4 手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)手術(shù)1 組、手術(shù)2組的手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間。

1.3.5 并發(fā)癥發(fā)生情況觀察 觀察藥物組、手術(shù)1組、手術(shù)2組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)聲音嘶啞、出血、低鈣血癥等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；多組比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用成組LSD-t檢驗(yàn)；組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用單因素重復(fù)測量方差分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后VAS、KDTA評分比較 見表1。

表1 各組治療前后VAS、KDTA評分比較（分± s）

表1 各組治療前后VAS、KDTA評分比較（分± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，與藥物組同期比較，#P＜0.05。

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2.2 各組治療前后Hb、Alb比較 見表2。

表2 各組治療前后Hb、Alb比較（g/L， ± s）

表2 各組治療前后Hb、Alb比較（g/L， ± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，與藥物組同期比較，#P＜0.05。

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2.3 各組治療前后血鈣、磷、iPTH比較 見表3。

表3 三組治療前后血鈣、磷、iPTH比較（ ± s）

表3 三組治療前后血鈣、磷、iPTH比較（ ± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，與藥物組同期比較，#P＜0.05；與手術(shù)1組同期比較，&P＜0.05。

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2.4 各組治療前后IMT、RI比較 見表4。

表4 各組治療前后IMT、RI比較（± s）

表4 各組治療前后IMT、RI比較（± s）

注：與藥物組同期比較，#P＜0.05。

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2.5 手術(shù)1 組與手術(shù)2 組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間比較 手術(shù)1 組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間分別為（45.27 ± 7.64）min、（3.81 ± 1.22）d，手術(shù)2組分別為（118.74 ± 36.25）min、（5.82 ± 1.56）d。手術(shù)1 組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間短于手術(shù)2組（P均＜0.05）。

2.6 各組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 藥物組有3 例出現(xiàn)胃腸道不適，經(jīng)對癥治療緩解；有2 例因藥物治療效果不佳分別于治療7、9 個(gè)月后改為激光消融治療，效果良好，退出該研究。藥物組、手術(shù)1 組、手術(shù)2 組發(fā)生低鈣血癥分別為2、8、10 例，藥物組低鈣血癥發(fā)生率低于手術(shù)1 組、手術(shù)2 組（P均＜0.05）。藥物組低鈣血癥均發(fā)生于治療半年后，無明顯臨床癥狀；手術(shù)1 組、手術(shù)2 組低鈣血癥多出現(xiàn)于術(shù)后1 周內(nèi)，部分有臨床癥狀，需靜脈補(bǔ)鈣治療，少數(shù)持續(xù)1 個(gè)月。手術(shù)1 組、2 組分別出現(xiàn)聲音沙啞2、3 例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均經(jīng)對癥治療后痊愈。手術(shù)2 組1 例因搬遷而退出研究。治療期間三組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

SHPT 是尿毒癥MHD 患者最常見并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無力、不安腿綜合征、血管鈣化等神經(jīng)及心血管系統(tǒng)癥狀，貧血、低蛋白狀態(tài)日益加劇，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，顯著增加骨折、心血管事件、全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)［1］。既往治療SHPT 的主要藥物為磷結(jié)合劑及活性維生素D，效果不佳，患者預(yù)后差。

本研究結(jié)果表明，鹽酸西那卡塞、激光消融術(shù)和TPTX+AT 三種方法均能有效治療MHD 并發(fā)SHPT，改善患者臨床癥狀和有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。但藥物組起效慢，1個(gè)月后開始起效，3個(gè)月后療效明顯，整個(gè)研究期間臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善程度不如手術(shù)1組、手術(shù)2組。其中有2例療效不佳行甲狀旁腺激光消融術(shù)治療。提示鹽酸西那卡塞對部分重度SHPT療效差，尤其是甲狀旁腺增生嚴(yán)重者還需采用激光消融或手術(shù)治療。手術(shù)1 組、手術(shù)2 組起效快，術(shù)后1 周即能療效明顯，臨床癥狀顯著改善，但短期內(nèi)易并發(fā)低鈣血癥，需補(bǔ)鈣治療，術(shù)后1 周手術(shù)2 組低鈣血癥發(fā)生率明顯高于手術(shù)1 組，可能與甲狀旁腺全切后前臂種植的甲狀旁腺尚未發(fā)揮作用有關(guān)；手術(shù)1 組手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間明顯短于手術(shù)2 組，表明超聲引導(dǎo)下激光消融術(shù)治療SHPT 較手術(shù)切除創(chuàng)傷小、恢復(fù)快。手術(shù)1 組、手術(shù)2 組均有少數(shù)患者出現(xiàn)聲音沙啞，但1個(gè)月內(nèi)均恢復(fù)正常，這主要與操作者技術(shù)水平有關(guān)。

鹽酸西那卡塞作為二代鈣敏感受體激動(dòng)劑，可通過提高鈣敏感受體對細(xì)胞外鈣離子敏感性，降低血鈣、血磷以及鈣磷乘積，達(dá)到“可逆性化學(xué)性切除甲狀旁腺”的目的，但需要長期服用，有劑量依賴，將增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)易出現(xiàn)低鈣血癥［10］。本研究藥物組只有2 例患者出現(xiàn)低鈣血癥，可能與聯(lián)合應(yīng)用小劑量骨化三醇起到互補(bǔ)及協(xié)同作用有關(guān)［11］。有研究［12］顯示，iPTH＞800 pg/mL 的SHPT 患者只有20%能將iPTH 控制在目標(biāo)值內(nèi)，提示應(yīng)在SHPT 早期使用鹽酸西那卡塞，有效控制率更高。還有研究提示，西那卡塞治療效果受甲狀旁腺體積的影響，體積＞500 mm3者更難控制［13］。有文獻(xiàn)報(bào)道，長療程（8年）西那卡塞治療難治性SHPT 呈時(shí)間依賴性降低甲狀旁腺的總體積和血清中iPTH、磷酸鹽水平［14］。

TPTX 是傳統(tǒng)治療難治性SHPT 的有效方式［15-16］。本研究采用目前國內(nèi)外學(xué)者最常用的手術(shù)方式——TPTX+AT。既避免了甲狀旁腺全切所帶來的長期嚴(yán)重低鈣血癥，又減少了甲狀旁腺次全切所引起的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的復(fù)發(fā)問題。TPTX由于手術(shù)創(chuàng)傷大、有手術(shù)疤痕不夠美觀以及可能產(chǎn)生誤傷喉返神經(jīng)等嚴(yán)重并發(fā)癥，特別是一些年老體弱長期透析患者，無法耐受麻醉，需要尋找一種更加安全有效、微創(chuàng)性的治療方法。近年來，隨著超聲介入技術(shù)的發(fā)展，超聲引導(dǎo)下微創(chuàng)熱消融治療在臨床應(yīng)用逐漸增多，給SHPT 的治療提供了新途徑。超聲引導(dǎo)下的熱消融術(shù)具有微創(chuàng)、操作簡便、痛苦小、可反復(fù)施行、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，是治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)的有效方法。但現(xiàn)有報(bào)道中治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)的熱消融術(shù)主要是微波消融和射頻消融，激光消融罕見報(bào)道。激光消融與其他其他熱消融技術(shù)相比具有如下優(yōu)勢：①高溫：激光消融中心溫度隨時(shí)間不斷上升，最高超過200 ℃，使消融中心區(qū)域發(fā)生炭化甚至氣化消失形成空洞，達(dá)到組織滅活要求；而目前射頻、微波均是水冷循環(huán)針，中心溫度均相對較低，90～100 ℃，很少出現(xiàn)炭化和空洞。因此，激光消融中心區(qū)組織滅活更徹底。②精準(zhǔn)：不同功率和能量所造成的組織壞死范圍基本穩(wěn)定，單根點(diǎn)狀照射光纖激光消融最大范圍（16～18）mm×（8～10）mm的橢球體，單根環(huán)狀照射光纖激光消融最大范圍約25 mm的類球體，正常組織損傷范圍小，對于小病灶可以達(dá)到精準(zhǔn)消融的目的，且術(shù)后吸收較快。③安全：使用點(diǎn)狀照射光纖超聲引導(dǎo)經(jīng)皮激光消融側(cè)向只有4～5 mm的消融范圍，溫場分布具有在有效范圍之外呈特定的“斷崖式”下降，因此可以精準(zhǔn)控制側(cè)向熱量擴(kuò)散，即使側(cè)向靠近大血管和喉返神經(jīng)，發(fā)生損傷的概率也較低，對于危險(xiǎn)部位消融安全性高；射頻、微波消融有時(shí)會(huì)出現(xiàn)熱量的后向過度傳導(dǎo)引起皮膚或者肌肉燒傷的并發(fā)癥，而激光不會(huì)出現(xiàn)熱量的后向傳導(dǎo)，因此不會(huì)出現(xiàn)皮膚或肌肉燙傷的并發(fā)癥；射頻、微波消融針主要為17～18 G，而激光的光纖套管針為21 G，光纖直徑僅200～400 μm，因此出血量少，易控制?？傊?，激光治療具有滅活更徹底、消融范圍精準(zhǔn)、出血風(fēng)險(xiǎn)低、側(cè)向安全和并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)勢，更適合SHPT的治療。

綜上所述，鹽酸西那卡塞、超聲引導(dǎo)下激光消融術(shù)和TPTX+AT 三種方法均能有效治療MHD 并發(fā)SHPT，改善患者臨床癥狀和有關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。鹽酸西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇藥物治療起效慢，短期效果不如激光消融術(shù)和TPTX+AT；但藥物組血鈣的變化較平穩(wěn)，更適合輕中度SHPT 的預(yù)防和治療，少數(shù)甲狀旁腺增生嚴(yán)重難治性SHPT 效果差。與TPTX+AT 相比，超聲引導(dǎo)下激光消融術(shù)創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)低、無瘢痕、恢復(fù)快、并發(fā)癥少、可多次操作，更適用于部分心肺功能差、不能耐受全身麻醉的患者。但由于本研究樣本量少、隨訪時(shí)間短，三種治療方法的優(yōu)劣有待進(jìn)一步探討。