武 媞 ,黃 康 ,趙智蓉 ,李海雯 ,李曉非 ,楊永銳
(1)大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,云南 大理 671000;2)昆明市第三人民醫(yī)院肝病科,云南 昆明 650041)
根據(jù)我國(guó)最新發(fā)布的慢性乙型肝炎防治指南(2019 版)[1],將HBV 感染分為4 期:免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活動(dòng)期。然而,在臨床實(shí)踐中慢性 HBV 感染者的病情復(fù)雜,約有30%~40%的患者不符合上述 4 期,處于不確定期[2]。不確定期患者,如不及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療,可能會(huì)因發(fā)生肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)或疾病進(jìn)展而導(dǎo)致死亡[3]。
根據(jù)最新《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療對(duì)專家意見(jiàn)》[4]建議把未經(jīng)抗病毒治療患者啟動(dòng)抗病毒治療的 ALT 閾值確定為男性 30 U/L、女性19 U/L,以減少相關(guān)的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化、HCC 及肝病相關(guān)死亡。本研究以此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了一項(xiàng)真實(shí)世界的回顧性研究,觀察一線核苷酸類[nucleos(t)ide analogues,NAs]抗病毒藥物恩替卡韋(entecavir,ETV)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil,TDF)及富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide,TAF)對(duì)ALT 升高、低病毒載量的不確定期慢乙肝患者的療效及安全性差異。
研究對(duì)象選自2019 年1 月至2022 年4 月在昆明市第三人民醫(yī)院門診就診的診斷為慢乙肝不確定期患者96 例。本研究方案經(jīng)由昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。
(1)未抗病毒治療的不確定期慢乙肝患者,診斷符合我國(guó) 2019 年版的慢性乙型肝炎防治指南抗病毒適應(yīng)癥[1];(2)HBsAg 陽(yáng)性,實(shí)時(shí)定量PCR 方法檢測(cè)出HBV DNA 介于100~2 000 IU/mL的患者;(3)ALT 持續(xù)高于治療閾值(男性 30 U/L、女性 19 U/L),且排除其他原因所致的患者;(4)治療依從性良好,定期門診復(fù)診。
(1)合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染、其他肝臟疾病及其他可能引起慢性肝功異常的疾??;(2)排除曾使用干擾素,核苷(酸)類似物進(jìn)行過(guò)抗病毒治療的患者;(3)排除肝硬化失代償期患者(4)排除同時(shí)合并HIV 患者;(5)排除有各系統(tǒng)腫瘤史的患者;(6)排除懷孕及哺乳期及備孕患者。
入組96 例ALT 升高低病毒載量不確定期慢乙肝患者,根據(jù)使用藥物不同將患者分為3 組,分別為ETV 組、TDF 組和TAF 組,3 組患者均持續(xù)用藥48 周。分別在基線、12 周、24 周、48 周檢測(cè)(病毒學(xué)、生化學(xué)檢查)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估,觀察主要指標(biāo)為:CVR 率、HBV 生物標(biāo)志物、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、甲胎蛋白(AFP)等,次要指標(biāo):肝功能(TBIL、ALT 復(fù)常率、GGT)等。ETV 組患者采用(生產(chǎn)企業(yè):湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20140093)進(jìn)行治療,用藥方法:空腹口服,0.5 mg 每日治療1 次。TDF 組患者采用(生產(chǎn)企業(yè):安徽貝克生物制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20173303)進(jìn)行治療,用藥方法:空腹口服,300 mg 每日治療1 次。TAF 組患者采用 TAF(生產(chǎn)企業(yè):美國(guó)Patheon Inc,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):H20180060)進(jìn)行治療,用藥方法:隨食物服用,25 mg 每日治療1 次。乙肝病毒學(xué)檢測(cè)采用ROCHE 公司全自動(dòng)AmpliPerp/cobas TaqMAn48系統(tǒng)檢測(cè)儀,試劑使用ROCHE 公司的配套試劑,線性檢測(cè)范圍為1×100~1.5×108IU/mL。HBV血清學(xué)標(biāo)志物采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(美國(guó)羅氏)進(jìn)行測(cè)定。臨床生化檢測(cè)使用日本奧林巴斯AU400 全自動(dòng)生化儀,試劑選用日本和光谷丙轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定試劑盒和谷草轉(zhuǎn)氨酶測(cè)定試劑盒。
利用SPSS27.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析;未服從正態(tài)分布采用M(P25,P75)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn)Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n(%)]描述,組間比較采用卡方檢驗(yàn)。水準(zhǔn)α=0.05,P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共選取ALT 升高、低病毒載量不確定期慢乙肝患者96 例,其中ETV 組33 例,TDF 組33 例,TAF 組30 例。3 組患者的性別、HBV DNA 載量、HBV 生物標(biāo)志物、生化學(xué)指標(biāo)(TBIL、ALB、GGT、CR、UA、AFP)等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05),見(jiàn)表1。
表1 入組患者的基線臨床特征[/n(%)/ M(P25,P75)]Tab.1 Baseline clinical characteristics of enrolled patients [/n(%)/ M(P25,P75)]
表1 入組患者的基線臨床特征[/n(%)/ M(P25,P75)]Tab.1 Baseline clinical characteristics of enrolled patients [/n(%)/ M(P25,P75)]
經(jīng)抗病毒治療48 周后,總CVR 率為96.88%(93/96),3 組的CVR 率為:ETV 組96.97%(32/33),TDF 組96.97%(32/33),TAF 組96.67%(29/30)(P=0.997)。根據(jù)HBeAg 是否陽(yáng)性分層后,HBeAg 陽(yáng)性組,48 周CVR 率為94.74%(36/38),HBeAg 陰性組,48 周CVR 率為98.28%(57/58),組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05),見(jiàn)表2。
表2 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的病毒學(xué)載量情況[n(%)]Tab.2 Virological load of patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens[n(%)]
在48 周的治療期間,所有患者的血清HBsAg 均未完全消失。治療48 周時(shí)HBsAg 水平較基線平均下降情況:ETV 組中位數(shù)治療后較治療前下降2.03l gIU/mL(P=0.003),TDF 組中位數(shù)治療后較治療前下降2.73 gIU/mL(P=0.001),TAF 組中位數(shù)治療后較治療前下降2.69l gIU/m(P=0.001),在48 周治療中3 組HBsAg 滴度水平下降差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05),見(jiàn)表3。
表3 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的血清HBsAg 滴度水平改變[M(P25,P75)]Tab.3 Changes of serum HBsAg titers in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M(P25,P75)]
2.4.1 3 組患者治療前后肝功能改變ETV 組在治療第48 周后TBIL 較基線出現(xiàn)明顯改善,中位數(shù)較基線下降了6.90 μmol/L(P=0.023),ALT 水平中位數(shù)較基線下降8.00U/L(P=0.141)復(fù)常率為60.61%(20/33)。TDF 組在第48 周GGT 中位數(shù)較基線下降5.00U/L(P=0.020),ALT 水平中位數(shù)較基線下降9.00 U/L(P=0.009),復(fù)常率為45.45%(15/33)。TAF 組ALT、TBIL、GGT、AFP 等生化學(xué)指標(biāo)治療48 周后較治療前均有明顯改善,ALT中位數(shù)下降:4.00U/L,P=0.001,復(fù)常率為70.00%(21/30),見(jiàn)表4;TBIL:平均下降1.10 μmol/L,P=0.001;GGT:平均下降5.00 U/L,P=0.037,見(jiàn)表5。3 組各項(xiàng)肝功指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
表4 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的ALT 生化學(xué)應(yīng)答比較[M(P25,P75)]Tab.4 Comparison of ALT biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M(P25,P75)]
表5 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的TBIL 生化學(xué)應(yīng)答比較[M(P25,P75)]Tab.5 Comparison of TBIL biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M(P25,P75)]
2.4.2 3 組患者治療前后腎功能改變3 組患者抗病毒治療48 周后,ETV 組eGFR 中位數(shù)較基線下降了3.40 mL/min/1.73m2,雖然出現(xiàn)波動(dòng)但變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,TDF 組eGFR 中位數(shù)較基線下降了6.08 mL/min/1.73 m2(P=0.040),TAF 組在第48周時(shí)eGFR 中位數(shù)較基線升高14.70 mL/min/1.73 m2(P=0.032),見(jiàn)表6,eGFR 治療48 周時(shí)3組表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.037),進(jìn)一步兩兩比較后TAF 組118.9(110.4,122.8)相較于ETV 組105.5(98.6,120.3)(P=0.013)以及TDF 組110.8(103.2,125.5)(P=0.047)均有顯著升高,見(jiàn)圖1、表7、表8。
表6 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的GGT 生化學(xué)比較[M(P25,P75)]Tab.6 Comparison of GGT biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M(P25,P75)]
表7 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的eGFR 生化學(xué)比較[M(P25,P75)]Tab.7 Comparison of eGFR biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M(P25,P75)]
表8 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者第48 周的eGFR 生化學(xué)比較[M(P25,P75)]Tab.8 Comparison of eGFR biochemistry responses in patients with chronic hepatitis B at the 48th week in uncertain stage treated with different treatment regimens [M(P25,P75)]
圖1 3 組藥物對(duì)eGFR 的改變Fig.1 Changes of eGFR in three groups of drugs
經(jīng)抗病毒治療48 周后,TAF 組AFP 中位數(shù)水平較基線下降1.17 ng/mL(P=0.011),在治療第48 周時(shí)AFP 水平TAF 組2.32(1.51,3.09)相較于ETV 組3.10(2.55,3.71)和TDF 組3.47(2.23,4.71)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.009),兩兩比較后TAF 組較ETV 組(P=0.008)和TDF 組(P=0.007)顯著下降見(jiàn)圖2、表9、表10。
表9 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者的AFP 水平比較[M(P25,P75)]Tab.9 Comparison of AFP biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M(P25,P75)]
表10 不同治療方案治療慢乙肝不確定期患者第48 周的AFP 生化學(xué)比較[M(P25,P75)]Tab.10 Comparison of AFP biochemistry responses in patients with chronic hepatitis B at the 48th week in uncertain stage treated with different treatment regimens [M(P25,P75)]
圖2 3 組藥物對(duì)AFP 的改變Fig.2 Changes of AFP in three groups of drugs
目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于慢性乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)癥已逐步放寬,但仍有相當(dāng)數(shù)量的乙型肝炎患者因不符合現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)而未能接受抗病毒治療,因而可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展[5]。臺(tái)灣的一項(xiàng)研究指出[6],處于慢乙肝不確定期患者10 a 肝細(xì)胞癌累積發(fā)生率為2.7%。在一項(xiàng)美國(guó)的研究中[7],共納入886 例不確定期慢乙肝患者在中位隨訪6.3 a 中有9%的患者發(fā)生肝硬化。目前抑制性抗病毒治療已被證明可降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),并可阻止甚至逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展[8]。
本研究針對(duì)ALT 升高、低病毒載量不確定期慢乙肝患者在真實(shí)世界中進(jìn)行抗病毒治療,觀察3 組使用不同抗病毒藥物的患者在基線、12 周、24 周、48 周病毒學(xué)、生化學(xué)變化。3 組患者抗病毒治療48 周后總CVR 率達(dá)到96.88%(93/96),ETV 組96.97%(32/33),TDF 組96.97%(32/33),TAF 組96.67%(29/30),組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.997)??共《局委?8 周后3 組HBsAg 水平較基線均有顯著下降(P< 0.05),但組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.348)。治療48 周后ALT 復(fù)常率TAF 組70.00%(21/30)優(yōu) 于TDF 組45.45%(15/33)(P=0.049),TAF 組與ETV 組ALT 復(fù)常率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
安全性方面,已有大量的研究顯示TDF 與TAF 之間的病毒抑制率相似,但TAF 在CHB 患者的腎臟安全性有更大的優(yōu)勢(shì)[9]。本研究中TAF組在治療48 周時(shí)eGFR 較基線升高14.84 ml/min/1.73 m2(P=0.032),腎功能明顯改善且優(yōu)于ETV 組105.5(98.6,120.3)(P=0.013)以 及TDF組110.8(103.2,125.5)(P=0.047),該研究結(jié)果顯示TAF 能改善患者腎功能。
關(guān)于不確定期與HCC 風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性的探索一直是關(guān)注的熱點(diǎn)。來(lái)自韓國(guó)的Choi 教授[10]團(tuán)隊(duì)對(duì)24 156 例成人CHB 患者人群隊(duì)列的研究結(jié)果表明,與ETV 相比,TDF 與HCC 的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低相關(guān)。另一項(xiàng)[11]納入11 項(xiàng)東亞觀察性研究包含42 939 例CHB 患者的Meta 分析顯示,接受TDF 治療發(fā)生HCC 的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于接受ETV 治療的風(fēng)險(xiǎn)(P=0.03)。目前關(guān)于TAF 與ETV 或TDF 遠(yuǎn)期發(fā)生肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)的研究較少。本研究顯示,相比ETV 組及TDF 組,TAF 組治療后48周AFP 下降更多,或許與肝臟炎癥減輕、新生肝細(xì)胞減少相關(guān),或許也預(yù)示著未來(lái)發(fā)生HCC 風(fēng)險(xiǎn)降低。
既往研究證明慢乙肝不確定期患者遠(yuǎn)期危害顯著[12],本研究結(jié)果顯示予以TAF 治療患者AFP 水平下降更快,eGFR 水平改善更明顯,TAF 組ALT 復(fù)常率也優(yōu)于TDF 組,在 48 周治療中3 組藥物均可持續(xù)抑制病毒復(fù)制,改善生化指標(biāo),并具有良好的耐受性,對(duì)ALT 升高、低病毒載量慢乙肝不確定期患者進(jìn)行抗病毒治療能減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 和其他并發(fā)癥的發(fā)生。
本研究存在一定局限性,做為回顧性研究,該研究入組患者例數(shù)不多,研究結(jié)果可能存在一定的偏差。下一步加大樣本例數(shù),繼續(xù)深入研究。